КОЛЛОКВИУМ 2. 1. Предмет, задачи, методы генетики. История развития генетики. Роль отечественных ученых (Н. К. Кольцов, А. С. Серебровский, С. С. Четвериков) в развитии генетики
 Скачать 408 Kb.
|
|
19. Комбинативная изменчивость, её механизмы. Значение комбинативной изменчивости в обеспечении генотипического разнообразия людей. Система браков. Комбинативная изменчивость — также относится к наследственным формам изменчивости. Она обусловлена перегруппировкой генов в процессе слияния гамет и образования зиготы, то есть при половом процессе. Сходство между комбинативной и мутационной изменчивостью заключается в том, что в обоих случаях потомство получает набор генов каждого из родителей. Однако между этими видами изменчивости есть принципиальные отличия. Комбинативная изменчивость – результат независимого расхождения хромосом в процессе мейоза, оплодотворения, кроссинговера с рекомбинацией генов. При комбинативной изменчивости происходит перекомбинация генов, возникает новый индивидуальный набор хромосом, а значит, новый генотип и фенотип. Для комбинативной изменчивости в системе людей большое значение имеет система браков. Самая простая – случайный подбор пар (панмиксия). Строго панмиксных популяций не существует, т. к. существуют ограничения: социальные, религиозные, индивидуальные, экономические и другие. При комбинативной изменчивости в результате слияния родительских гамет возникают новые комбинации генов, однако сами гены и хромосомы остаются неизменными. Комбинативная изменчивость основывается на возникновении новых комбинаций генов родителей. При комбинативной изменчивости в результате слияния родительских гамет возникают новые комбинации генов, однако сами гены и хромосомы остаются неизменными (пример: каждый новый организм является новый комбинацией генов родителей). Механизмы комбинативной изменчивости: 1) независимое расхождение хромосом в анафазу I мейоза. 2) Кроссенговер 3) Случайное слияние гамет 4) Случайный подбор родительских пар Система браков: Случайный подбор пар - панмиксия ограничен социальными и религиозными причинами, но могут быть отклонения в направлении имбридинга и аутбридинга. Имбридинг - кровное родство, люди состоящие в родстве могут вступать чаще чем в случайном подборе пар.Аутбридинг - люди состоящие в родстве вступают в брак реже чем при случайном подборе пар. Браки между родственниками имеют большое значение с точки зрения медицины, так как вероятность обладания супругами многими генами будет выше если люди состоят в близком родстве. Близкородственные браки чаще встречались на ранних стадиях человечества. 3 группы инбридинга: -Запретные - первая степень родства, сейчас в подобные браки в вступают псих больные люди -Браки в изолированных популяциях имеют близкородственный характер. -Кровно родственные браки (троюродные). Поэтому в популяциях людей имеют место отклонения от панмиксии в двух направлениях: -Люди, состоящие между собой в родстве, вступают в брак чаще, чем при случайном подборе – инбридинг – инбирентные (кровнородственные браки). -Люди вступают в брак чаще при случайном подборе пар, чем при родственном бракосочетании – аутобридинг. Близкородственные браки часто встречались на ранних этапах развития человечества. Выделяют 3 группы инбридинга: -между родственниками первого родства -близкородственные браки изолированных популяций -поощряемые близкородственные браки по социальным, религиозным и другим соображениям. Инцестные (запретные) браки между родственниками первого родства: мать-сын, отец-дочь, брат-сестра. Имели место в Египте, династии Птолемеев. В ряде восточных стран, род Ивана Грозного (начиная с Ивана Калиты – несколько подобных браков). Правовые ограничения: браки между двоюродными родственниками, племянниками и тетями, племянницами и дядями - разрешены. Хотя в некоторых странах есть ограничения. США и Великобритании – дядя-племянница, полудядя-племянница – запрещены. В США двоюродные – запрещены, в Великобритании – разрешены. Близкородственные браки в изолированных территориях (изолятах), в т. ч. и религиозных изолятах, неизбежны, потому что в противном случае популяция вымирает. Генетический эффект близкородственных браков: редкие аутосомно-рецесивные заболевания становятся обычными. Частота встречаемости рецессивных генов по сравнению с браками, заключенными между людьми, не являющимися родственниками, резко возрастает в браках между родственниками. 20.Мутационная изменчивость. Мутации, их классификации и механизмы возникновения. Медицинское и эволюционное значение. Наследственные изменения генетического материала называют мутациями. По характеру проявления они могут быть доминантными и рецессивными. Это обстоятельство очень важно для существования вида и его популяций. Мутации оказываются, как правило, вредными, поскольку вносят нарушения в тонко сбалансированную систему биохимических превращений, перестраивают генетический аппарат. Обладатели вредных доминантных мутаций, сразу же проявляющихся в гомо- и гетерозиготном организме, часто оказываются нежизнеспособными и погибают на самых ранних этапах онтогенеза. В результате мутаций появляются и наследуются аномалии в строении тела, наследственные болезни человека. Мутации, резко снижающие жизнеспособность, частично или полностью останавливающие развитие, называют соответственно полулетальными и летальными. У человека к таким мутациям относят рецессивный ген гемофилии. По характеру изменений генетического аппарата различают мутации: геномные, обусловленные сменой числа полного набора хромосом. Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосом или их числа. Полиплоидия — увеличение числа хромосом, кратные гаплоидному набору. Различают среди растений триплоиды (Зп), тетраплоиды (4п) и т. д. В растениеводстве известно более 500 полиплоидов (сахарная свекла, гречиха, мята и т. д.). Все они выделяются большой вегетативной массой н имеют большую ценность. Гетероплоидия — изменение числа хромосом ие кратное гаплоидному набору. Это мутации, связанные с избытком или недостатком одной хромосомы из пары гомологичных хромосом. Такие мутации возникают при нарушении мейоза, когда после конъюгации пара хромосом не расходится и в одну гамету попадают обе гомологичные хромосомы, а в другую ни одной. Гетероплоидия вредна для организма. Например, у человека появление лишней хромосомы в 21 паре вызывает синдром Дауна (слабоумие). Генные мутации — затрагивают структуру самого гена и влекут за собой изменения свойств организма (гемофилия, дальтонизм, альбинизм и др.). Точковые, или генные мутации, обусловлены заменой одного или нескольких нуклеотидов в пределах одного гена. Они влекут за собой изменение строения белков, заключающееся в появлении новой последовательности аминокислот в полипептидной цепи. Мутации возникают как в соматических, так и в генеративных клетках. Биологическое значение их для человека неоднозначно. Соматические мутации по наследству не передаются и в процессе эволюции особого значения не имеют. Однако в индивидуальном развитии они могут воздействовать на формирование признаков. Если мутация происходит в генеративных клетках, из которых развиваются гаметы, то новые признаки появляются в ближайшем или последующем поколениях. Характер мутаций не зависит от внешней среды, однако такие факторы, как ионизирующее излучение и некоторые химические вещества, увеличивают частоту мутаций. Воздействие на человека высоких доз коротковолновых излучений вызывает развитие лучевой болезни. Генетический эффект облучения редко проявляется сразу, однако не следует недооценивать грозящей будущим поколениям опасности накопления вредных генов в популяции. 21.Ген как единица изменчивости. Генные мутации и их классификация. Причины и механизмы возникновения генных мутаций. Генные болезни человека. Примеры. Ген-участок ДНК, который несет в себе информацию о строении какого либо белка Свойства: 1 дискретность действия- развитие различных признаков контролируется разными генами. 2 стабильность - передается в ряду поколений в неизменном виде. 3 специфичность - каждый из генов обуславливает развитие определенного признака. 4 плейотропия - способность генов обеспечивать развитие одновременно нескольких признаков Генные мутации связаны с изменением внутренней структуры генов, что превращает одни аллели в другие. Можно выделить несколько типов генных мутаций на молекулярном уровне: - замена пар нуклеотидов - делеция - вставка нуклеотида - перестановка (инверсия) участка гена. Замена пар нуклеотидов. Точковые мутации с заменой оснований разделяют на два класса: транзиции (и трансверсии Замена пуринового основания на другое пуриновое, или одного пиримидинового на другое пиримидиновое – транзиция. Замена пуринового основания на пиримидиновое и наоборот – трансверсия. При замене нуклеотидов в структурных генах происходит изменение смысла гена – возникают миссенс-мутации. При этом одна аминокислота в полипептиде замещается другой. Фенотипическое проявление мутации зависит от положения аминокислоты в полипептиде. При замене последовательности ЦТЦ на ЦАЦ возникает серповидно-клеточная анемия. Образуется новый полипептид и гемоглобин имеет совсем другие свойства. Некоторые миссенс-мутации приводят к возникновению фермента, обладающего высокой активностью в одних условиях и средней в других условиях. Т. к. генетический код вырожден, то при замене триплетов, кодирующий одну и ту же аминокислоту, мутации не проявляются. Другой вид мутаций – нонсенс - мутации. При этих мутациях при замене одного нуклеотида другим образуются бессмысленные триплеты. Синтез полипептида прекращается и белок имеет совсем иные свойства. УАГ. УАА. УГА. бессмысленные триплеты. Делеция или вставка одного или нескольких нуклеотидов ведут за собой утрату или вставку одной или нескольких аминокислот в полипептиде. эффекта может не быть. Если происходят делеция или вставка 1 нуклеотида (или другого числа нуклеотидов не кратного 3), наблюдается сдвиг рамки считывания, при этом нарушается структура полипептида. Большинство изменений молекулярной структуры генов приводит к новым формам считывания генетической информации, которая реализуется в метаболических путях и биохимических реакциях, появляются новые свойства клеток и всего организма. В организме происходит большое количество мутаций. Они затрагивают интеллект, поведение, метаболические признаки и т. д. мутации, изменяющие видимые морфологические признаки – видимые (мутация альбинизма). Нормальный доминантный ген превращается в рецессивный, выработка меланина прекращается, фенотипически проявляется белой окраской волос и глаз. Есть группа биохимических мутаций, которые выявляются с помощью сложных биохимических способов. Например, у человека синтезируется ряд ферментов, осуществляющих превращение лактозы в галактозу. При отсутствии фермента-лактазы происходит брожение в толстом кишечнике, газообразование и др. могут быть детская и взрослая формы. При накоплении галактозы – галактоземия, которая может привести к умственной отсталости. Мутации, нарушающие жизнь – летальные, полулетальные и сублетальные. Летальные – гибель зиготы или развившегося организма на определенной стадии эмбриогенеза – выкидыши. Полулетальные и сублетальные ослабляют жизнеспособность организма или отдельных клеток (например, брахидактилия – гомозиготы погибают). Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Болезни аминокислотного обмена. Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится: фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активностифенилаланингидроксилазы; алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты; глазо-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы. Нарушения обмена углеводов галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы; гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и распада гликогена. Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте муковисцидоз; непереносимость лактозы Генные наследственные болезни: многообразие клинических проявлений: введение Симптоматика каждой генной болезни очень многообразна. Как правило, патологическим процессом затрагивается не одна система или орган, а несколько органов уже на первичных этапах формирования болезни. Это касается болезней, проявляющихся в нарушении процессов эмбрионального развития (врожденные пороки развития), наследственных болезней обмена веществ и комбинированных болезней. Например, при наследственных болезнях соединительной ткани нарушен синтез специфического для каждой болезни белка той или иной волокнистой структуры. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, то и многообразие клинической симптоматики при этих болезнях является следствием аномалии соединительной ткани. Так, при синдроме Марфана в патологический процесс вовлечены мышечно-скелетная система, глаза, сердечно-сосудистая система, наружные покровы, легкие, ЦНС, при синдроме Элерса-Данло - кожа, суставы, глаза, сердце, сосуды, грудная клетка, мозг, зубы. Наряду с понятными механизмами возникновения многообразия проявлений генных болезней имеются примеры необычайно широкого клинического проявления болезни с пока неизвестными механизмами. Нейрофиброматоз-1 проявляется пигментными пятнами, кожными, подкожными и плексиформными нейрофибромами, костными изменениями, опухолями нервных стволов и головного мозга, снижением способности к обучению. Эти многообразные проявления пока не удается связать в единый патогенетический комплекс, несмотря на то что уже известны структура гена и его первичный продукт. Не исключается, что в этом и других подобных случаях речь идет о первичной плейотропии, т. е. - множественных эффектах действия гена в разных органах. Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. Энзимопатии. В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями. В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы. 1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия — нарушение метаболизма молочного сахара — лактозы; мукополисаха-ридозы — нарушение расщепления полисахаридов). 2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы — нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина). 3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия —нарушение обмена фенилаланина (см. разд. 4.1); тирозиноз— нарушение обмена тирозина; альбинизм — нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.). 4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия — развивается как результат генетического, дефекта кофермента витаминов В6 и B12, наследуется по аутосомно-рецессивному типу). 5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований (синдром Леша — Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу). 6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов). 7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщеплении глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному рецессивному типу). Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточную анемию, талассемии (см. § 4.1). Коллагеновые болезни. В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена — важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса — Данлоса, характеризующуюся большим генетическим полиморфизмом и наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминантному типу, и ряд других заболеваний. Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. К этой группе принадлежит подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространенными являются следующие. 1. Муковисцидозы — встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза заболевания —наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия. 2. Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23). 3. Мышечные дистрофии (миопатии) —заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследующаяся по аутосомно-рецессивному типу, которая начинает развиваться во второй половине первого десятилетия жизни и встречается с одинаковой частотой у обоих полов. Мышечная дистрофия плечевого и тазового пояса: наследуется по аутосомно-доминантному типу и т. д. Генетическое многообразие генных болезней. Изучение наследственных заболеваний у человека свидетельствует о том, что нередко сходное фенотипическое проявление болезни бывает обусловлено несколькими различными мутациями. Это явление впервые было описано в 30-х гг. С. Н. Давиденковым и названо генетической гетерогенностью наследственных заболеваний. Генетическая гетерогенность наследственных болезней может быть обусловлена мутациями разных генов, кодирующих ферменты одного метаболического пути, а также мутациями одного и того же гена, приводящими к появлению разных его аллелей. Среди рассмотренных выше наследственных болезней особенно высокой степенью генетического полиморфизма отличаются мукопо-лисахаридозы, генетическая разнородность которых объясняется множественными мутациями в 11—12 генах, связанных общей функцией расщепления полисахаридов. Большой генетической гетерогенностью характеризуется врожденная аутосомно-рецессивная форма глухоты, при которой различают не менее 35 генетически различных вариантов с фенотипически сходным проявлением. Большие перспективы в расшифровке наследственной гетерогенности генных болезней открываются в связи с применением молекулярно-генетических методов их прямого анализа с помощью ДНК-зондов. Есть моногенные и полигенные болезни. Моногенные болезни наследственного предрасположения – наследственные заболевания, проявляющиеся из-за мутации одного гена или проявляющиеся при действии определенного фактора среды (аутосомно-рецессивные или сцепленные с Х-хромосомой). Проявляются при воздействии факторов: - физических; - химических; - пищевых; - загрязнения среды. Парамиотомия – в сырую погоду происходят тонические спазмы мышц при холоде, под влиянием тепла – проходят. Болезнь связана с термочувствительным белком. Реакция проявляется в младенчестве и не изменяется на протяжении жизни человека. Пигментная ксеродерма - веснушчатая кожа особого типа. Проявляется в 4-6 лет. Дети не переносят УФ-свет возникают злокачественные опухоли, такие дети умирают от метастаз еще до 15 лет. Не переносят также и гамма-лучей. Синдром Блюма. Пигментная «бабочка» на лице, маленький рост, удлиненная голова. Евреи, поляки, беларусы, австрийцы. Погибают до 18 лет. Не переносят УФ-облучения, гамма-лучей. Альфа-1 антитрипсин при загрязнении воздуха, табачном дыме проявляется острой закупоркой бронхов или циррозом печени. У европеоидов люди, не переносящие молоко, составляют 10-20%, в Африке – 70-80%. Влияние лекарственных средств: сульфаниламидные препараты провоцируют заболевания крови. Есть полигенные болезни наследственного происхождения – такие болезни, которые возникают при действии многих факторов (мультифакториальные) и в результате взаимодействия многих генов. Установить диагноз в таком случае очень сложно, т. к. действует много факторов, и появляется новое качество при взаимодействии факторов. |