бх лекция 6. лекция 6. 1 продолжение

• Название: 1 продолжение
• Анкор: бх лекция 6
• Дата: 25.04.2023
• Размер: 28.78 Kb.
• Имя файла: лекция 6.docx
• Тип: Лекция; #1089551

Лекция 6. Гормоны щитовидной железы. Регуляция обмена кальция.

Цель

Уметь интерпретировать действие гормонов щитовидной железы на обмен веществ, а также возможные нарушения. Знать особенности гормональной регуляции обмена кальция в организме последствия нарушений для последующего использования полученных знаний на клинических кафедрах.

План

2. 
   Гормоны щитовидной железы
   

1.1 Структура и этапы синтеза три- и тетрайодтиронинов (Т₃ и Т₄) - йодсодержащих гормонов щитовидной железы. Биологические эффекты данных гормонов

1.2 Биохимические характеристики гипо- и гиперфункции щитовидной железы

2. Регуляция метаболизма кальция и фосфатов:

   2.1. Кальцитонин: структура, механизм действия и роль в метаболизме кальция и фосфатов

    2.2. Паратгормон: структура, механизм действия и роль в метаболизме кальция и фосфатов

    2.3. Кальцитриол: структура, этапы синтеза, механизм действия и роль в метаболизме кальция и фосфатов. Рахит

Гормоны щитовидной железы 1.1 Структура и этапы синтеза три- и тетрайодтиронинов (Т3 и Т4) - йодсодержащих гормонов щитовидной железы. Биологические эффекты данных гормонов

1.1. продолжение

Йодтиронины и их эффекты

Йодсодержащие тиреоидные гормоны оказывают влияние на все виды обмена веществ и такие  фундаментальные физиологические процессы как клеточная дифференцировка, рост и метаболизм  тканей. Особенностью йодсодержащих гормонов щитовидной железы является  присутствие в их молекуле йода.

Синтез гормонов щитовидной железы  осуществляется в четыре этапа. На первом этапепроисходит включение йода в щитовидную железус помощью йодидного насоса, в работе которого принимает участие Na⁺,K⁺-зависимая АТФ-аза. На втором этапе происходит синтез тиреоидных гормонов, который начинается с включения йода в молекулы тирозинов, входящих в состав тиреоглобулина. Тиреоглобулин — это главный белок коллоида, заполняющего фолликулы щитовидной железы. Процесс йодирования тирозинов проходит последовательно. Он стимулируется тиреотропным гормоном гипофиза (ТТГ) и осуществляется с помощью тиреопероксидазы и перекиси водорода. На данном этапе образуются моно- и дийодтиронины. Третий этап синтеза йодтиронинов включает конденсацию моно- и дийодтиронинов с образованием три- и тетрайодтиронинов. Реакция катализируется йодопероксидазой.  По мере йодирования остатков тирозина молекулы тиреоглобулина перемещаются в просвет фолликула, где они накапливаются «про запас». На четвертом этапе происходит секреция гормонов, которые высвобождаются из тиреоглобулина при участии лизосомальных гидролаз эпителиальных клеток фолликулов щитовидной железы.В крови концентрация Т₄ выше, чем концентрация Т₃. Однако активность трийодтиронина превышает активность тироксина. Йодтиронины транспортируются по крови в ткани-мишени с помощью белков-переносчиков. Мишенями для данных гормонов являются все ткани и органы, кроме селезенки и семенников. В клетках большая часть тироксина дейодируется и превращается либо в активный трийодтиронин, либо в неактивный реверсивный трийодтиронин. Соотношение этих форм гормонов зависит от энергетического статуса клеток.

Эффекты тиреоидных гормонов сохраняются на протяжении недели, что связано с длительным временем полувыведения гормонов из системы циркуляции, а также с продолжительным действием на геном клеток-мишеней и низкой скоростью деградации. Реализация эффекта на ткани-мишени осуществляется по внутриклеточному механизму действия. Взаимодействуя с участками ДНК, комплексы гормона и рецептора контролируют экспрессию ряда генов. Регуляция синтеза и секреции йодсодержащих гормонов щитовидной железы осуществляется гипоталамо-гипофизарной системой по принципу обратной связи.  Повышение уровня Т₃  ингибирует высвобождение и синтез  тиреотропина в гипофизе и тиреолиберина в гипоталамусе.

Эффекты йодтиронинов в норме. Биохимические характеристики гипо- и гиперфункции щитовидной железы

Йодсодержащие гормоны щитовидной железы необходимы для нормального роста и развития организма. Влияние тиреоидных гормонов на рост и созревание обусловлено стимуляцией

синтеза СТГ (гормона роста). Особую роль йодсодержащие гормоны играют в процессе созревания мозга, дифференцировке коры больших полушарий и мозжечка.
Они контролируют образование тепла, скорость поглощения кислорода, участвуют в поддержании нормальной функции дыхательного центра, оказывают инотропный (повышают силу сокращений) и хронотропный (повышают частоту сокращений) эффекты на сердце, увеличивают количество β-адренергических рецепторов в сердечной и скелетной мыщцах, жировой ткани и лимфоцитах, увеличивают образование эритропоэтина и повышают эритропоэз, стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта и синтез многих структурных белков в организме.
Влияние йодтиронинов на   метаболизм заколючается в том, что данные гормоны:
1) усиливают основной обмен, расход кислорода и теплообразование в тканях, что, прежде все­го, касается сердца, печени и почек;
2) стимулируют как липогенез, так и липолиз, активируя синтез следующих ферментов: малатдегидрогеназы, глюкозо-6-фосфатазы, синтетазы жирных кислот; однако их липолитические эффекты преобладают за счет повышения чувствительности клеток к катехоламинам. При этом повышается доступность жирных кислот и кетонов для окисления тканями;
3) уменьшают уровень холестерола в сыворотке, увеличивая активность печеночной липопротеинлипазы, которая переводит липопротеины промежуточной плотности в липопротеины низкой плотности (ЛПНП);
4) активируют глюконеогенез, в результате которого  повышается уровень глюкозы крови. Однако из-за ее активного потребления периферическими тканями гипергликемия невысокая.
Суммарный эффект T₄ и T₃ оценивается по изменению скорости потребления кислорода тканями, отражающей интенсивность протекания в них метаболических процессов. Йодтиронины влияют на все виды обмена веществ и обладают калоригенным действием. Благодаря метаболическим  эффектам йодтиронинов в клетках повышается использование АТФ, что приводит к возрастанию уровня АДФ и активации процесса тканевого дыхания с последующим синтезом АТФ. Кроме того, под влиянием йодтиронинов увеличивается количество крист на внутренней митохондриальной мембране, а также повышается синтез белков-переносчиков электронов в митохондриальной дыхательной цепи. Стимулируют синтез ферментов окислительного катаболизма (β-окисления ВЖК, окислительного декарбоксилирования пируата, ЦТК). При этом гормон не оказывает воздействия на синтез АТФ-синтетазы. Известен разобщающий эффект высоких концентраций T₃ на процесс тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях. Повышение потребления кислорода под действием тиреоидных гормонов связано, главным образом, с усилением окисления жирных кислот. Йодтиронины увеличивают активность мембраносвязанной Na⁺,K⁺-ATФазы клеток, влияя тем самым на механизмы активного транспорта веществ.



Проявления гипо- и гиперфункции щитовидной железы

Нарушения синтеза и секреции йодтиронинов приводят к тяжелым для организма последствиям. Увеличение размера щитовидной железы называется зобом. Образование зоба рассматривается как «попыт­ка» организма компенсировать сниженное образова­ние тиреоидных гормонов.

 Гипофункция щитовидной железы, или гипотиреоз, — это состояние, развивающееся при нарушении синтеза или транспорта  гормонов щитовидной железы. Главным последствием  гипотиреоза является снижение основного обмена. Гипотиреоз  у плода и новорожденного приводит к нарушению роста, тяжелой не­обратимой задержке умственного развития (кретинизму). Концентрация глюкозы и температура тела при гипотиреозе снижены. Концентрация ТТГ в крови повышена из-за атрофических изменений в щитовидной железе.

У взрослых гипофункция щитовидной железы проявляется следующим образом: одутловатое лицо, сухие, ломкие и редкие волосы, повышенная масса тела, слизистый отек (микседема), брадикардия, плохая переносимость холода, апатия, повышенная сонливость. В крови повышены концентрации холестерола и ЛПНП, что свидетельствует о развитии атеросклеротических изменений в организме.

Эндемический зоб –  состояние, обусловленное эндемическим дефицитом йода в пищевом рационе. Если у человека зрелого возраста количество йода, поступающего с пищей, меньше 100 мг/сут, то наблюдается снижение синтеза йодтиронинов на фоне повышения секреции ТТГ (тиреотропного гормона). ТТГ стимулирует клетки фолликулов щитовидной железы, усиливается секреторная активность тиреоцитов, увеличивается расщепление тиреоглобулина, вследствие чего уменьшается количество коллоида в просвете фолликула, коллоид становится разжиженным.

Гиперфункция щитовидной железы, или гипертиреоз, возникает при повышенной продукции гормоновщитовидной железы. Встречается у взрослых, преимущественно у женщин. Наиболее известная патология — базедова болезнь. Проявления гипертиреоза: потеря массы тела, повышенная раздражительность и возбудимость, тахикардия, субфебрильная температура тела, повышенная потливость и горячая кожа, экзофтальм. При гипотиреозе больные плохо переносят высокие температуры и жару. Большая часть физиологических и биохимических эффектов высоких концентраций йодтиронинов связана с пермиссивным действием этих гормонов в отношении адреналина. В крови больных гипертиреозом отмечаются повышенная концентрация глюкозы, свободных аминокислот и мочевины, высших жирных кислот. Концентрация ТТГ снижена в том случае, если гипертиреоз вызван опухолью щитовидной железы.

2. . Регуляция метаболизма кальция и фосфатов: кальцитонин, паратгормон, кальцитриол

Гормональная регуляция фосфорно-кальциевого обмена

Кальций и фосфаты являются наиболее распространенными в организме человека и животных макроэлементами, так как они играют чрезвычайно важную роль в жизнедеятельности. Содержание кальция в организме составляет от 1 до 1,5 кг, а фосфатов – около 1 кг. Большая часть кальция и фосфатов находится в организме в составе минерализованных тканей, меньшая – в биологических жидкостях. Соотношение кальция и фосфатов у взрослых составляет 1 : 1, а у детей – 2 : 1.

Фосфорно-кальциевый обмен контролируется главным образом тремя гормонами: кальцитонином, паратгормоном и кальцитриолом. Кальцитонин синтезируется в С-клетках (парафолликулярных клетках) щитовидной железы, паратгормон образуется в паращитовидных железах, а кальцитриол является активной формой витамина D₃, или холекальциферола. Мишенями для этих гормонов являются костная ткань, почки и тонкий кишечник.

Кальцитонин (тиреокальцитонин)

Кальцитонин секретируется С-клетками щитовидной железы. Он состоит из 32-х аминокислот и относится к группе гормонов белково-пептидной природы. Для кальцитонина характерен 7-ТМС тип рецепторов в клетках мишенях. Свое действие гормон реализует через аденилатциклазную мессенджерную систему.

Кальцитонин является гормоном гипокальциемического и гипофосфатемического типов действия. Секреция гормона стимулируется при повышении концентрации кальция в крови более 2,25 ммоль/л. Кальцитонин  ускоряет минерализацию костной ткани и стимулирует включение в неё фосфатов, ингибирует активность и уменьшает количество остеокластов. Кальцитонин ингибирует метаболическую активность остеокластов, что приводит к снижению протеолиза белков костной ткани и, как результат, к уменьшению разрушения гидроксиапатитов и вымывания кальция и фосфатов. В почках гормон снижает реабсорбцию, но усиливает выведение фосфатов и кальция.

Паратирин   (паратгормон)

Гормон синтезируется паращитовидными железами. Он является полипептидом, состоящим из  84-х  аминокислот. Краткосрочная регуляция секреции паратгормона осуществляется только концентрацией кальция в крови, а в течение длительного времени — кальцитриолом cовместно с кальцием.

Паратгормон взаимодействует с 7-ТМС-типом рецепторов в клетках-мишенях, что приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня цАМФ. Помимо этого, действие паратгормона реализуется и через другие вторичные мессенджеры: кальций, инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерол (ДАГ).

Стимулирующее влияние паратгормона на остеокласты  осуществляется в основном через ИТФ и ДАГ. В остеобластах под действием паратгормона повышается синтез и секреция белков, которые связваются с остеокластами. Это приводит к секреции ферментов, катализирующих гидролитическое разрушение структурные белки матрикса костной ткани, и разрушению гидроксиапатитов с последующей  резорбцией костей. 

В проксимальных канальцах почек паратгормон  угнетает реабсорбцию фосфатов,  что ведет к фосфатурии и гипофосфатемии. Однако гормон  увеличивает  реабсорбцию кальция, то есть уменьшает его экскрецию. Кроме того, в почках паратгормон повышает активность 
1-альфа-гидроксилазы. Этот фермент участвует в образовании  активной формы витамина D₃.

Действие кальцитонина в тонком кишечнике опосредовано кальцитриолом, который необходим для стимуляции всасывания из кишечника пищевых кальция и фосфатов.

  Витамин D₃ (кальциферол, кальциол, антирахитический)

В животных жирах содержится холекальциферол (витамин D₃), а в растительных — эргокальциферол (витамин D₂).  В организме человека витамин D₃ образуется из 7-дегидрохолестерола в клетках кожи под влиянием УФ-лучей.  В печени образуется  25-гидроксихолекальциферол, или кальцидиол(25(ОН)-D₃). Реакция катализируется ферментом 25-альфа-гидроксилазой. Затем кальцидиол поступает  в кровь и, связываясь  специфическим транспортным белком, переносится в почки. В почках образуется 1,25-дигидроксихолекальциферол, или кальцитриол (1,25(ОН)₂-D₃). Эта реакция катализируется 1-альфа-гидроксилазой и активируется паратиреоидным гормоном. 

Кальцитриол  можно рассматривать как гормон, так как механизм его действия такой же, как и у стероидных гормонов. Так, проникая в клетки-мишени, он связывается с белковыми рецепторами, и образуется комплекс «гормон – рецептор», который  мигрирует  в ядро клетки. В энтероцитахэтот  гормон-рецепторный комплекс стимулирует транскрипцию мРНК, передающую информацию для синтеза белка-переносчика ионов кальция. При этом всасывание кальция осуществляется как путём облегченной диффузии с участием этого переносчика, так и путём активного транспорта с помощью кальциевой АТФ-азы).  Одновременно ускоряется и всасывание фосфора.

Кроме кишечника, органом-мишенью активной формы витамина D₃ является костная ткань. В остеобластах  кальцитриол стимулирует синтез белков, которые разрушают остеокласты, что приводит к деминерализации костей.

Активация кальцитриоломкальциевой АТФ-азы мембран почечных канальцев приводит к  увеличению реабсорбции кальция. Кроме того, возрастает и реабсорбция фосфатов.

Кальцитриол принимает также участие в регуляции роста и дифференцировки клеток костного мозга. Он обладает антиоксидантным и антиканцерогенным действием.

 Нарушения обмена кальция и фосфатов

Гипопаратиреоз – это снижение функций паращитовидных желез вследствие их аутоиммунного повреждения, недоразвития или удаления.  Кроме того, причиной гипопаратиреоза может быть нарушение структуры рецепторов к паратгомону. При гипопаратиреозе снижается мобилизация кальция и фосфатов из костной ткани, уменьшается реабсорбция кальция в почках, а также происходит задержка фосфатов в дистальных канальцах почек. Постепенно развиваются гипокальциемия и гиперфосфатемия. Изменение  соотношения кальция и фосфатов к соотношению натрия и калия приводит к повышенной нервно-мышечной возбудимости, которая проявляется в судорогах и гиперрефлексах.  По мере прогрессирования гипопаратиреоза развиваются спазм гортани и удушье.

Гиперпаратиреоз характеризуется повышенной продукцией паратгормона. Причинами гиперпаратиреоза являются опухоль паращитовидных желез или нарушение синтеза кальцитриола (почечная форма). При гиперпаратиреозе происходит вымывание кальция и фосфатов из костной ткани, повышается реабсорбция кальция в почках, постепенно развивается кальцификация мягких тканей, а в почках и мочевыводящих путях образуются камни.

Рахит – это заболевание, вызванное недостатком  витамина D. Основные проявления этого  заболевания сводятся к симптоматике недостаточности кальция. У детейнарушается минерализация костной ткани, деформируется скелет, а также замедляется прорезывание зубов. В ответ на недостаточность кальцитриола повышается секреция паратгормона, что вызывает активацию остеокластов, нарушение минерализации костной ткани с последующей  деформацией скелета.

У взрослых недостаточность кальция в организме приводит к кариесу и остеомаляции (размягчению костей), у  лиц пожилого возраста  — к развитию остеопороза (снижению плотности костной ткани вследствие нарушения остеосинтеза).

Избыточный приём витамина D приводит к интоксикации и сопровождается выраженной  деминерализацией костей — вплоть до их переломов. Содержание кальция в крови повышается. Это приводит к кальцификации мягких тканей, особенно почек (вторичный гиперпаратиреоидизм).