1. Сходство и основные различия бесполого и полового размножения
 Скачать 83.74 Kb.
|
|
11. Общая характеристика моногенных признаков. Моногенное наследование. Характеристика вариантов моногенного наследования: А-Д, А-Р Моногенные признаки – это дискретные (чаще качественные), т.е. встречающиеся в человеческих популяциях (семьях) в 2–3 альтернативных формах. Альтернативная форма м.п. – результат мутации 1 гена (1 пары). Среда на формирование м.п. или не влияет, или изменяет экспрессивность (пенетрантность) гена. Примеры нормальных моногенных признаков: цвет глаз, волос, группы крови АВ0 (Н), Rh, MNS, HLA и др. К патологическим м.п. относят генные (моногенные) наследственные болезни (Г.Н.Б.) и моногенно обусловленную предрасположенность к болезням. Моногенные (менделирующие) признаки (м.п.) наследуются по моногенному типу (т.е. по законам Менделя). Моногенное наследование: в зависимости от локализации гена в хромосоме (аутосомный и сцепленный с полом тип); аутосомный и сцепленный с полом тип в зависимости от доминантности или рецессивности признака на: аутосомный – А-Д тип, А-Р тип, кодоминантный тип; сцепленный с полом на: Х-сцеп. (Х-Д тип, Х-Р тип), Y-сцеп., XY-сцеп. тип. Характеристика А-Д моногенного наследования: наследуются доминантные признаки (Д.П.). Для формирования Д.П. достаточно 1 «дозы» гена (генотип Аа или АА). Для А-Д типа наследования характерно: в семье болеют родители (ль) и дети; болеют лица мужского и женского пола; больные встречаются в каждом поколении; риск рождения больного ребенка при типичном браке (Аа х аа) равен 50%, если пенетрантность (проявляемость) гена 100%. Если пенетрантность гена меньше 100%, то меньше и риск. Типы браков при аутосомно-доминантном (А-Д) типе наследования: 1) аа*аа, 2) Аа*аа (наиболее часто встречающийся), 3) Аа*Аа, 4) АА*аа, 5) АА*Аа, 6) АА*АА. Заболевания по А-Д типу: зависимые от пола раннее полысение у ♂♂, мигрень у ♀♀, с варьирующей экспрессивностью с. Марфана, с неполной пенетрантностью врожденная катаркта, с поздней проявляемостью с. Гентингтона (после 40 лет). Характеристика А-Р моногенного наследования: наследуются рецессивные признаки (Р.П.), гены которых локализованы в аутосомах. Для формирования Р.П. требуется 2 «дозы» гена (генотип ааbb). Больные рождаются у здоровых; вероятность рождения больного в браке Аа * Аа равна 25% для каждого ребенка; у больного родителя (др. здоров) рождаются здоровые дети; рецессивность способствует распространению вредных мутаций; все дети и родители больных являются гетерозиготными носителями патологического гена; более высокий, чем в популяции, % кровородственных связей; болеют в основном, сибсы, а не родители и дети, как при А-Д наследовании; теоретическое соотношение больных и здоровых детей у гетерозиготных родителей составляет 1:3; одинаково часто болеют и мужчины, и женщины. Типы браков при А-Р наследовании: 1) аа*аа, 2) Аа*аа, 3) Аа*Аа (типичный брак), 4) АА*аа, 5) АА*Аа, 6) АА*АА. Заболевания по А-Р типу: альбинизм; светлые глаза и волосы; анемия серповидно-клеточная; близорукость; глухота; 90% наследственных болезней обмена веществ (фенилкетонурия); болезнь Тея-Сакса; акаталазия; гидроцефалия; леворукость; гипотериоз. 12. Моногенное наследование признаков, сцепленных с полом: Х-Д, Х-Р, У-сцепленный, частично сцепленный с полом. Признаки, ограниченные полом. Характеристика Х-сцепленного наследования по Х-Д типу: наследуются Д.П., гены которых локализованы в Х-хромосоме; для их формирования у мужчин и женщин достаточно 1 «дозы» гена (генотипы: Х’Х и Х’У); для Х-сцепленного Д-типа характерно: болеют лица мужского и женского пола; больной отец передает мутантный ген дочерям и не передает сыновьям; болезнь прослеживается по вертикали и горизонтали. Признаки, наследуемые по этому признаку: коричневая эмаль зубов, витамин Д-устойчивый рахит. Характеристика Х-сцепленного наследования по Х-Р типу: наследуются Р.П., гены которых локализованы в Х-хромосоме. Для их формирования у женщин требуется 2 «дозы» гена (генотип Х’Х’), у мужчин достаточно 1 «дозы» гена (генотип Х’У). Для Х-сцепленного Р-типа характерно: болеют преимущественно лица мужского пола; при типичном браке (Х’Х и ХУ) риск заболеть для мальчиков – 50%, девочки здоровы, но 50% из них – носительницы мутантного гена; больны родственники мужского пола, со стороны матери. Заболевания, наследуемые по этому типу: Моноаминооксидаза (МАО), синдром Леш-Нигена («эффект саморазрушения»); недостаточность фермента G-6-FD («фавизм», «острая лекарственная анемия»); цветовая слепота; протанопия; дейтеранопия; ихтиоз (заболевание кожи). Характеристика Y-сцепленного типа: наследуется мало признаков (в У-хромосоме мало генов). Для У-сцепленного наследования характерно: болеют только мужчины; больные отцы передают мутантный ген сыновьям; в родословной пробанда родственники мужского пола со стороны отца больны. Заболевания, наследуемые по этому типу: гипертрихоз ушной раковины, перепончатость пальцев ног. 13. Ди- и полигибридный анализ при независимом наследовании. Цитологические основы независимого комбинирования признаков в потомстве. При независимом наследовании (анализирующем скрещивании) у дигетерозиготного организма (АаВb) образуется 4 типа гамет в равных количественных соотношениях (АВ – 25%, Аb – 25%, аВ – 25%, аb – 25%), у гомозиготной особи (ааbb) – один тип гамет аb, а поэтому в потомстве образуется 4 типа фенотипических классов в равных количественных соотношениях (по 25% каждого класса). При независимом наследовании неаллельные гены расположены в разных парах гомологичных хромосом: А В == == а в Независимое наследование признаков подчиняется 3-му закону Менделя. Формулировка 3 закона Менделя: при ди- и полигибридном скрещивании каждая пара признаков наследуется независимо от других, комбинируясь с ними во всех возможных сочетаниях (Решетка Пеннета). Цитологические основы независимого наследования моногенных признаков – случайное и независимое расхождение гомологичных хромосом к полюсам клетки в анафазе1 мейоза. 14. Взаимодействие генов в детерминации признаков. Виды взаимодействия генов. Взаимодействие аллельных генов в генотипе (в зависимости от фенотипического эффекта): доминирование, неполное доминирование, кодоминирование, межаллельная комплементация, аллельное исключение. Доминирование — это такое взаимодействие аллельных генов, при котором проявление одного из аллелей (А) не зависит от присутствия в генотипе другого аллеля (А') и гетерозиготы АА' фенотипически не отличаются от гомозигот по этому аллелю (АА). При неполном доминировании гибриды первого поколения имеют фенотип промежуточный между фенотипами родителей; у гибридов второго поколения расщепление 1:2:1 и по фенотипу, и по генотипу, поскольку каждому генотипу соответствует свой фенотип; расщепление по признаку окрашенный: неокрашенный равно 3:1. Демонстрацией неполного доминирования могут быть наследственные заболевания у человека, проявляющиеся клинически у гетерозигот по мутантным аллелям, а у гомозигот заканчивающиеся смертью (серповидно-клеточная анемия). Иногда гетерозиготы имеют почти нормальный фенотип, а гомозиготы характеризуются пониженной жизнеспособностью. Кодоминирование - вид взаимодействия аллельных генов, когда на уровне конечного признака в фенотипе проявляются продукты обоих генов (например, формирование признака IV (АВ) группы крови у человека). Межаллельная комплементация – вид взаимодействия аллельных генов, когда за счет образования гибридного белка у гетерозиготы восстанавливается нормальный фенотип. Такое явление может возникнуть в том случае, если оба аллельных гена мутантны, но мутация в разных участках генов. Аллельное исключение – вид взаимодействия аллельных генов, когда один из аллельных генов (субгенов или целая хромосома) из пары не работает – продукт гена не образуется (например, выключение субгена при синтезе антител или гетерохроматинизация одной из Х-хромосом у женщин). Виды взаимодействия неаллельных генов: модифицирующее влияние, комплементарность, эпистаз, эффект положения гена. Модифицирующее влияние – это вид взаимодействия неаллельных генов, когда продукт одной пары генов модифицирует (изменяет) фенотипический эффект другой пары генов. Гены-модификаторы влияют на пенетрантность или экспрессивность другого гена. Ген-модификатор в системе групп крови АВО(Н): наличие А, В или Н-антигенов в слюне (и других секретах) зависит от секреторного гена Se (расположен в 19 хро-ме). Секреторы: SeSe, Sese. Несекреторы: sese. Например: АВSeSe, ABSese – в слюне обнаруживаются антигены А и В. АВsese – в слюне не обнаруживаются антигены А и В. ООSese – в слюне обнаруживается антиген Н. Комплементарность - вид взаимодействия неаллельных доминантных генов, в результате которого формируется новый конечный признак. А и В –комплементарные гены, обусловливают развитие нормального слуха. Р АаВв х АаВв норм.сл норм.сл F АВ Ав аВ ав 9 : 3 : 3 : 1 норм.сл. г л у х о н е м о т а Эпистаз – это вид взаимодействия неаллельных генов, когда аллель из одной пары генов подавляет (усиливает) фенотипический эффект другой пары генов. При доминантном эпистазе, когда доминантный аллель одного гена (А) препятствует проявлению другого гена (В или b), расщепление в потомстве зависит от их фенотипического значения и может выражаться соотношением 12:3:1 или 13:3. При рецессивном эпистазе ген, определяющий какой-то признак (В), не проявляется у гомозигот по рецессивному аллелю другого гена (аа). Расщепление в потомстве двух дигетерозигот по таким генам будет соответствовать соотношение 9:3:4. Эффект положения гена - фенотипический эффект гена зависит от соседних генов. Если ген в результате перекомбинации генов окажется в зоне гетерохроматина, его активность будет снижена. Общая характеристика взаимодействия: а) аллельных генов, б) неаллельных генов. 15. Закономерности сцепленного наследования признаков. Группы сцепления. (Цис- и транс-фазы сцепления генов. Полное и неполное сцепление. Кроссинговер, его генетический эффект. Синтенные гены. Выявление сцепления по результатам анализирующего скрещивания. Применение результатов по тесному сцеплению генов для целей медико-генетического консультирования. Генетические карты хромосом человека.) При сцепленном наследовании неаллельные гены расположены в одной паре гомологичных хромосом. Каждая хромосома представляет собой группу сцепления генов. Число групп сцепления у диплоидного организма равно гаплоидному набору хромосом (у женщин – 23 Г.С., у мужчин – 24). Фазы сцепления генов: Цис-фаза А В Гаметы: АВ и ав а в 50% 50% Если гены находятся в цис-фазе (оба доминантных гена локализованы в одной хромосоме, а их рецессивные аллели – в другой): гаметы АВ и аb (по 50%), генотип потомства АаВb и ааbb (по 50%). Транс-фаза А в Гаметы: Ав и аВ а В 50% 50% Если гены находятся в транс-фазе (один доминантный ген локализован в одной хромосоме, а другой в гомологичной ей): типы гамет – Аb и аВ (по 50%), генотип потомства Ааbb, aaBb (по 50%). Полное сцепление – кроссинговер не происходит. Сцепленные гены всегда наследуются вместе. Примеры: гены рРНК от 40 до 50 копий в каждой ядрышкообразующей хромосоме. Неполное сцепление – кроссинговер происходит, частота кроссинговера зависит от расстояния между сцепленными генами: тесное сцепление – кроссинговер происходит редко, гены чаще наследуются вместе, примеры: гены Rh-комплекса (СДЕ) в 1 хромосоме, гены HLA-комплекса (АВСД) в 6 хромосоме; синтенное сцепление – кроссинговер происходит часто между генами, далеко расположенными друг от друга в большой хромосоме (синтенные гены), синтенные гены наследуются практически независимо. Причина нарушения сцепления – кроссинговер – обмен гомологичных хромосом гомологичными районами, происходит в профазе I мейоза. Частота нарушения сцепления постоянна для каждой пары сцепленных генов. Кроссинговер у женщин происходит чаще, чем у мужчин. Биологическое значение кроссинговера – увеличивает комбинативную изменчивость. При неполном сцеплении у дигетерозиготы образуется 4 типа гамет и 4 фенотипических класса в потомстве в неравных количественных отношениях (причем кроссоверных особей-рекомбинант всегда меньше). Гаметы: АВ и ав – некроссоверные, их образуется больше, Ав и аВ – кроссоверные, их образуется меньше. При слиянии кроссоверных гамет образуются рекомбинанты (особи, у которых генетическая информация перекомбинирована). Процентное соотношение особей, образующихся при слиянии кроссоверных гамет, зависит от расстояния между генами. Сила сцепления между генами обратно пропорциональна расстоянию между ними. За единицу расстояния между генами принята условная единица – морганида. 1 морганида соответствует расстоянию в хромосоме, на котором кроссинговер происходит в 1% гамет. При расстоянии между генами в 50 и более морганид признаки наследуются независимо. Кроссинговер может быть одиночным, двойным (множественным). Частота кроссинговера используется для картирования хромосом (определения порядка расположения генов в хромосоме и относительного расстояния между ними). Сцепленное наследование отличается от независимого количественным соотношением гамет у потомков, что выявляется при анализирующем дигибридном скрещивании. Эффект положения генов – изменение фенотипического эффекта генов при их тесном сцеплении. Rh-комплекс (СDЕ, сdе) – выявляются антигены: С, D, Е, с, d, е. Антиген-D самый сильный, он определяет положительный резус. Все остальные – отрицательный. Генотипы: CDe - гены С и D сцеплены в цис-фазе, при этом активность гена D снижена геном С cde и кровь дает слабо положительную реакцию, т.к. мало D-антигена. Cde - гены С и D сцеплены в транс- фазе. Ген С не оказывает влияния на активность cDe гена D и кровь дает нормальную положительную реакцию Генетическая карта хромосомы – схема взаимного расположения генов, находящихся в одной группе сцепления. Расстояние между генами на генетической карте хромосомы определяют по частоте кроссинговера между ними. 16. Полигенное наследование. Особенности прогнозирования МФБ. Понятие о маркерных признаках, HLA – зависимые болезни. Полигенный тип наследования – наследование не по законам Менделя. По полигенному типу наследования наследуются полигенные (неменделирующие) признаки. Полигенные признаки – это в основном количественные непрерывные признаки (границы между фенотипическими классами нечеткие), в популяциях (семьях) – множество фенотипических классов, в формирование п.п. принимает участие много генов (полигены), эффекты генов суммируются, среда всегда модифицирует эффект генов, каждая пара генов наследуется по законам Менделя, конечный признак – не по законам Менделя. Примеры нормальных полигенных признаков: рост, масса тела, степень пигментации, степень интеллекта, продолжительность жизни, фертильность, близнецовость, дерматоглифический рисунок и др. Примеры патологических полигенных признаков: предрасположенность (подверженность) к МФБ, мультифакториальные формы врожденных пороков развития (ВПР). Модели полигенного наследования: 1) аддитивная полигения без порога действия, каждый ген из серии полигенов вносит свою долю в формирование признака (болезни), так наследуются: рост, масса тела, интенсивность пигментации кожи, интеллект, продолжительность жизни; 2) Аддитивная полигения с порогом действия, признак (болезнь) проявляется в том случае, если в генотипе окажется пороговая величина генов, так наследуются: гипертоническая болезнь, нормальное развитие верхней губы. МФБ – болезни, в основе этиопатогенеза которых лежит взаимодействие полигеннообусловленной предрасположенности и многих факторов среды. Распространенность в популяциях МФБ высокая (шизофрения – 1%, сахарный диабет – 3–5%, ИБС (ишемическая болезнь сердца) – 10%). Большинство МФБ не врожденные (исключение ВПР). Особенность клиники МФБ: хроническое течение с ремиссиями, нередко обострение в определенный сезон, многие МФБ зависят от пола, характерен клинический полиморфизм. Особенности родословных: не похожи ни на одну из схем при моногенных болезнях, в нисходящих поколениях наблюдается «омоложение» болезни. Многие МФБ ассоциируют с рядом моногенных признаков (маркерами). Например, генетическими маркерами ИНЗСД является АГ НLА, ДR3/ДR4, группа крови М, гаптоглобин – I. МФБ не наследуются, наследуется лишь предрасположенность к ним по ПТН. Маркерные признаки при МФБ (факторы риска) – это моногенные признаки, формирование которых не зависит от факторов среды и нередко нередко ассоциирующих с определенными МФБ. Особенности диагностики МФБ: многие МФБ имеют моногенные формы, а также фенокопии, основные симптомы ряда МФБ входят в симптомокомплекс некоторых генных или хромосомных болезней; например, 25% ВПР – это генные болезни, 20% – хромосомные, 50% – МФБ, 10% – фенокопии. Диагностика МФБ включает кроме обычных клинических (параклинических) методов и генетические методы: клинико-генеалогический, выявление маркеров, исследование кариотипа (для дифференциальной диагностики с хромосомной болезнью). Особенности пригнозирования МФБ – риск при МФБ зависит: от степени родства – доли общих генов пробанда с больным родственником (чем ближе степень родства, тем выше риск); от количества больных родственников (чем больше, тем выше риск); от тяжести болезни родственников (чем тяжелее, тем выше риск); чем больше маркерных признаков у пробанда, тем выше риск; риск выше, если больной родитель – редко поражаемый пол. Расчет риска эмпирический или по готовым цифрам (таблицам), или корень квадратный из популяционной частоты. HLA-зависимые болезни – МФЗ, которыенередко ассоциируют с определенными генами генного комплекса HLA. Выявлена четкая зависимость частоты заболевания некоторыми МФЗ от наличия в генотипе людей определенных генов лейкоцитарных антигенов (продуктов генов HLA), к ним относятся псориаз, инсулинозависимый сахарный диабет. Изменчивость |