биология. 1. Свойства жизни и уровни организации живых систем. Клетка как элементарная структурная и функциональная единица живого. Основные положения клеточной теории
 Скачать 157.87 Kb.
|
|
18. Типы наследования признаков Моногенное наследование. Характеристика А-Д, А-Р и кодоминантного типов наследования. Наследование групп крови системы АВО и RH У человека различают два главных типа наследования признаков, обусловленные расположением соответствующих генов в аутосомах или половых хромосомах: аутосомное и сцепленное с полом наследование. Альтернативные варианты признаков наследуются по доминантному или рецессивному типу; описаны случаи промежуточного наследования и кодоминирования. В связи с неприемлемостью гибридологического метода критерии, на основании которых делается заключение о типе наследования у человека, иные. Моногенные признаки – это дискретные (чаще качественные), т.е. встречающиеся в человеческих популяциях (семьях) в 2–3 альтернативных формах. Альтернативная форма м.п. – результат мутации 1 гена (1 пары). Среда на формирование м.п. или не влияет, или изменяет экспрессивность (пенетрантность) гена. Примеры нормальных моногенных признаков: цвет глаз, волос, группы крови АВ0 (Н), Rh, MNS, HLA и др. К патологическим м.п. относят генные (моногенные) наследственные болезни (Г.Н.Б.) и моногенно обусловленную предрасположенность к болезням. Моногенные (менделирующие) признаки (м.п.) наследуются по моногенному типу (т.е. по законам Менделя). Моногенное наследование: в зависимости от локализации гена в хромосоме (аутосомный и сцепленный с полом тип); аутосомный и сцепленный с полом тип в зависимости от доминантности или рецессивности признака на: аутосомный – А-Д тип, А-Р тип, кодоминантный тип; сцепленный с полом на: Х-сцеп. (Х-Д тип, Х-Р тип), Y-сцеп., XY-сцеп. тип. Характеристика А-Д моногенного наследования: наследуются доминантные признаки (Д.П.). Для формирования Д.П. достаточно 1 «дозы» гена (генотип Аа или АА). Для А-Д типа наследования характерно: в семье болеют родители (ль) и дети; болеют лица мужского и женского пола; больные встречаются в каждом поколении; риск рождения больного ребенка при типичном браке (Аа х аа) равен 50%, если пенетрантность (проявляемость) гена 100%. Если пенетрантность гена меньше 100%, то меньше и риск. Типичный брак Аа х аа Заболевания по А-Д типу: зависимые от пола раннее полысение у ♂♂, мигрень у ♀♀, с варьирующей экспрессивностью с. Марфана, с неполной пенетрантностью врожденная катаркта, с поздней проявляемостью с. Гентингтона (после 40 лет). Ахондроплазия, ретинобластома Характеристика А-Р моногенного наследования: наследуются рецессивные признаки (Р.П.), гены которых локализованы в аутосомах. Для формирования Р.П. требуется 2 «дозы» гена (генотип ааbb). Больные рождаются у здоровых; вероятность рождения больного в браке Аа * Аа равна 25% для каждого ребенка; у больного родителя (др. здоров) рождаются здоровые дети; рецессивность способствует распространению вредных мутаций; все дети и родители больных являются гетерозиготными носителями патологического гена; более высокий, чем в популяции, % кровородственных связей; болеют в основном, сибсы, а не родители и дети, как при А-Д наследовании; теоретическое соотношение больных и здоровых детей у гетерозиготных родителей составляет 1:3; одинаково часто болеют и мужчины, и женщины. Типичный брак :Аа*Аа . Заболевания по А-Р типу: альбинизм;ФКУ, анемия серповидно-клеточная; близорукость; глухота); болезнь Тея-Сакса; акаталазия; гидроцефалия; леворукость; гипотериоз. Наследование групп крови: • По законам Менделя, у родителей с I группой крови, будут рождаться дети, у которых отсутствуют антигены А- и В-типа. • У супругов с I и II группами дети получают соответствующие группы крови. Та же ситуация характерна для I и III групп. • Люди с IV группой могут иметь детей с любой группой крови, за исключением I, вне зависимости от того, антигены какого типа присутствуют у их партнера. • Наиболее непредсказуемо наследование ребенком группы крови при союзе обладателей со II и III группами. Их дети могут иметь любую из четырех групп крови с одинаковой вероятностью. Исключением из правил является так называемый «бомбейский феномен». У некоторых людей в генотипе присутствуют А и В антигены, но не проявляются фенотипически. Правда, такое встречается крайне редко и в основном у индусов, за что это явление и получило свое название. Бомбейский феномен: Образование эритроцитарных антигенов А и В контролируется двумя парами неаллельных генов: А, В, О (9q34.1-2) и Н, h (19pl3-ql3). Продуктом гена Н является антиген Н - предшественник эритроцитарных антигенов. Продукты генов А и В трансформируют вещество Н в соответствующий антиген - агглютиноген А или В мембраны эритроцитов. Продукт гена О не переводит предшественник Н в антиген, и у лиц с генотипом 00 антигены А и В отсутствуют, но в мембране эритроцитов обнаруживается Н-антиген. Редкий ген h приводит к формированию у гомозигот (hh) фенотипа Бомбей (популяционная частота 1:13000 среди индусов, живущих в окрестностях Бомбея). У таких людей Н-антиген не образуется, поэтому при любом генотипе по системе АВО группакрови будет I (О). Бомбейский фенотип рассматривают как рецессивный эпистаз (hh > А, В, О). I + I = I ( 100 % ) I + II = I ( 50 % ); II ( 50 % ) I + III = I ( 50 % ) ; III ( 50 % ) I + IV = II ( 50 % ) ; III ( 50 % ) II + II = I (25 % ) ; II ( 75 % ) II + III = I ( 25 % ) ; II ( 25 % ) ;III ( 25 % ); IV ( 25 % ) II + IV = II ( 50 % ) ; III ( 25 % ) ; IV ( 25 % ) III + III = I ( 25 % ) ; III ( 75 % ) III + IV =I ( 25 % ); III ( 50 % ) ; IV ( 25 % ) IV + IV =II ( 25 % ) ; III ( 25 % ) ; IV ( 50 % ) Резус-фактор - это липопротеин (белок), расположенный на мембранах эритроцитов у 85% людей (они считаются резус-положительными). В случае его отсутствия говорят о резус-отрицательной крови. Эти показатели обозначаются латинскими буквами Rh со знаком «плюс» или «минус» соответственно. Группа крови матери Группа крови отца Rh(+) rh(-) Rh(+) Любой Любой rh(-) Любой Резус-отрицательный 19. Моногенное наследование. Характеристика разных вариантов сцепленного с полом наследования (Х-Д, Х-Р, У-сц.) Характеристика Х-сцепленного наследования по Х-Д типу: наследуются Д.П., гены которых локализованы в Х-хромосоме; для их формирования у мужчин и женщин достаточно 1 «дозы» гена (генотипы: Х’Х и Х’У);типичный брак-ХАХа х ХаY; для Х-сцепленного Д-типа характерно: болеют лица мужского и женского пола; больной отец передает мутантный ген дочерям и не передает сыновьям; болезнь прослеживается по вертикали и горизонтали. Признаки, наследуемые по этому признаку: коричневая эмаль зубов, витамин Д-устойчивый рахит. Характеристика Х-сцепленного наследования по Х-Р типу: наследуются Р.П., гены которых локализованы в Х-хромосоме. Для их формирования у женщин требуется 2 «дозы» гена (генотип Х’Х’), у мужчин достаточно 1 «дозы» гена (генотип Х’У). Для Х-сцепленного Р-типа характерно: болеют преимущественно лица мужского пола; при типичном браке (ХАХаи ХАУ) риск заболеть для мальчиков – 50%, девочки здоровы, но 50% из них – носительницы мутантного гена; больны родственники мужского пола, со стороны матери. Заболевания, наследуемые по этому типу: Моноаминооксидаза (МАО), синдром Леш-Нигена («эффект саморазрушения»); недостаточность фермента G-6-FD («фавизм», «острая лекарственная анемия»); цветовая слепота; протанопия; дейтеранопия; ихтиоз (заболевание кожи). Гемофилия А, В, Невосприятие зеленого , красного цветов Характеристика Y-сцепленного типа: наследуется мало признаков (в У-хромосоме мало генов). Для У-сцепленного наследования характерно: болеют только мужчины; больные отцы передают мутантный ген сыновьям; в родословной пробанда родственники мужского пола со стороны отца больны. Заболевания, наследуемые по этому типу: гипертрихоз ушной раковины, перепончатость пальцев ног. Х-Y-сцепленный(ХY-тип) Болеют и мужчины, и женщины, Больные мужчины и женщины передают ген дочерям и сыновьям, Больные встречаются в каждом поколении(наследование по вертикали) Болезни-Общая цветовая слепота, с. Альпорта 20. Закономерности независимого наследования двух и более признаков. Виды взаимодействия неаллельных генов. Виды взаимодействия неаллельных генов: модифицирующее влияние, комплементарность, эпистаз, эффект положения гена. Модифицирующее влияние – это вид взаимодействия неаллельных генов, когда продукт одной пары генов модифицирует (изменяет) фенотипический эффект другой пары генов. Гены-модификаторы влияют на пенетрантность или экспрессивность другого гена. Ген-модификатор в системе групп крови АВО(Н): наличие А, В или Н-антигенов в слюне (и других секретах) зависит от секреторного гена Se (расположен в 19 хро-ме). Секреторы: SeSe, Sese. Несекреторы: sese. Например: АВSeSe, ABSese – в слюне обнаруживаются антигены А и В. АВsese – в слюне не обнаруживаются антигены А и В. ООSese – в слюне обнаруживается антиген Н. Комплементарность - вид взаимодействия неаллельных доминантных генов, в результате которого формируется новый конечный признак. А и В –комплементарные гены, обусловливают развитие нормального слуха. Р АаВв х АаВв норм.сл норм.сл F АВ Ав аВ ав 9 : 3 : 3 : 1 норм.сл. г л у х о н е м о т а Эпистаз – это вид взаимодействия неаллельных генов, когда аллель из одной пары генов подавляет (усиливает) фенотипический эффект другой пары генов. При доминантном эпистазе, когда доминантный аллель одного гена (А) препятствует проявлению другого гена (В или b), расщепление в потомстве зависит от их фенотипического значения и может выражаться соотношением 12:3:1 или 13:3. При рецессивном эпистазе ген, определяющий какой-то признак (В), не проявляется у гомозигот по рецессивному аллелю другого гена (аа). Расщепление в потомстве двух дигетерозигот по таким генам будет соответствовать соотношение 9:3:4. Эффект положения гена - фенотипический эффект гена зависит от соседних генов. Если ген в результате перекомбинации генов окажется в зоне гетерохроматина, его активность будет снижена Закон независимого наследования (третий закон Менделя) — при скрещивании двух гомозиготных особей, отличающихся друг от друга по двум (и более) парам альтернативных признаков, гены и соответствующие им признаки наследуются независимо друг от друга и комбинируются во всех возможных сочетаниях (как и при моногибридном скрещивании) 21. Закономерности сцепленного наследования. Полное и неполное сцепление генов. Понятие о генетических картах хромосом. При сцепленном наследовании неаллельные гены расположены в одной паре гомологичных хромосом. Каждая хромосома представляет собой группу сцепления генов. Число групп сцепления у диплоидного организма равно гаплоидному набору хромосом (у женщин – 23 Г.С., у мужчин – 24). Фазы сцепления генов: Цис-фаза А В Гаметы: АВ и ав а в 50% 50% Если гены находятся в цис-фазе (оба доминантных гена локализованы в одной хромосоме, а их рецессивные аллели – в другой): гаметы АВ и аb (по 50%), генотип потомства АаВb и ааbb (по 50%). Транс-фаза А в Гаметы: Ав и аВ a в 50% 50% Если гены находятся в транс-фазе (один доминантный ген локализован в одной хромосоме, а другой в гомологичной ей): типы гамет – Аb и аВ (по 50%), генотип потомства Ааbb, aaBb (по 50%). Полное сцепление – кроссинговер не происходит. Сцепленные гены всегда наследуются вместе. Примеры: гены рРНК от 40 до 50 копий в каждой ядрышкообразующей хромосоме. Неполное сцепление – кроссинговер происходит, частота кроссинговера зависит от расстояния между сцепленными генами: тесное сцепление – кроссинговер происходит редко, гены чаще наследуются вместе, примеры: гены Rh-комплекса (СДЕ) в 1 хромосоме, гены HLA-комплекса (АВСД) в 6 хромосоме; синтенное сцепление – кроссинговер происходит часто между генами, далеко расположенными друг от друга в большой хромосоме (синтенные гены), синтенные гены наследуются практически независимо. Причина нарушения сцепления – кроссинговер – обмен гомологичных хромосом гомологичными районами, происходит в профазе I мейоза. Частота нарушения сцепления постоянна для каждой пары сцепленных генов. Кроссинговер у женщин происходит чаще, чем у мужчин. Биологическое значение кроссинговера – увеличивает комбинативную изменчивость. При неполном сцеплении у дигетерозиготы образуется 4 типа гамет и 4 фенотипических класса в потомстве в неравных количественных отношениях (причем кроссоверных особей-рекомбинант всегда меньше). Гаметы: АВ и ав – некроссоверные, их образуется больше, Ав и аВ – кроссоверные, их образуется меньше. При слиянии кроссоверных гамет образуются рекомбинанты (особи, у которых генетическая информация перекомбинирована). Процентное соотношение особей, образующихся при слиянии кроссоверных гамет, зависит от расстояния между генами. Сила сцепления между генами обратно пропорциональна расстоянию между ними. За единицу расстояния между генами принята условная единица – морганида. 1 морганида соответствует расстоянию в хромосоме, на котором кроссинговер происходит в 1% гамет. При расстоянии между генами в 50 и более морганид признаки наследуются независимо. Кроссинговер может быть одиночным, двойным (множественным). Частота кроссинговера используется для картирования хромосом (определения порядка расположения генов в хромосоме и относительного расстояния между ними). Сцепленное наследование отличается от независимого количественным соотношением гамет у потомков, что выявляется при анализирующем дигибридном скрещивании. Эффект положения генов – изменение фенотипического эффекта генов при их тесном сцеплении. Rh-комплекс (СDЕ, сdе) – выявляются антигены: С, D, Е, с, d, е. Антиген-D самый сильный, он определяет положительный резус. Все остальные – отрицательный. Генотипы: CDe - гены С и D сцеплены в цис-фазе, при этом активность гена D снижена геном С cde и кровь дает слабо положительную реакцию, т.к. мало D-антигена. Cde - гены С и D сцеплены в транс- фазе. Ген С не оказывает влияния на активность cDe гена D и кровь дает нормальную положительную реакцию Генетическая карта хромосомы – схема взаимного расположения генов, находящихся в одной группе сцепления. Расстояние между генами на генетической карте хромосомы определяют по частоте кроссинговера между ними. 22.Полигенное наследование. Понятие о МФБ. Особенности прогнозирования мультифакториальных болезней человека. Полигенный тип наследования – наследование не по законам Менделя. По полигенному типу наследования наследуются полигенные (неменделирующие) признаки. Полигенные признаки – это в основном количественные непрерывные признаки (границы между фенотипическими классами нечеткие), в популяциях (семьях) – множество фенотипических классов, в формирование п.п. принимает участие много генов (полигены), эффекты генов суммируются, среда всегда модифицирует эффект генов, каждая пара генов наследуется по законам Менделя, конечный признак – не по законам Менделя. Примеры нормальных полигенных признаков: рост, масса тела, степень пигментации, степень интеллекта, продолжительность жизни, фертильность, близнецовость, дерматоглифический рисунок и др. Примеры патологических полигенных признаков: предрасположенность (подверженность) к МФБ, мультифакториальные формы врожденных пороков развития (ВПР). Модели полигенного наследования: 1) аддитивная полигения без порога действия, каждый ген из серии полигенов вносит свою долю в формирование признака (болезни), так наследуются: рост, масса тела, интенсивность пигментации кожи, интеллект, продолжительность жизни; 2) Аддитивная полигения с порогом действия, признак (болезнь) проявляется в том случае, если в генотипе окажется пороговая величина генов, так наследуются: гипертоническая болезнь, нормальное развитие верхней губы. МФБ – болезни, причиной которых является множество факторов среды (в том числе - социальные), возникают они преимущественно у людей с полигенно обусловленной предрасположенностью. Распространенность в популяциях МФБ высокая (шизофрения – 1%, сахарный диабет – 3–5%, ИБС (ишемическая болезнь сердца) – 10%). Большинство МФБ не врожденные (исключение ВПР). Особенность клиники МФБ: хроническое течение с ремиссиями, нередко обострение в определенный сезон, многие МФБ зависят от пола, характерен клинический полиморфизм. Особенности родословных: не похожи ни на одну из схем при моногенных болезнях, в нисходящих поколениях наблюдается «омоложение» болезни. Многие МФБ ассоциируют с рядом моногенных признаков (маркерами). Например, генетическими маркерами ИНЗСД является АГ НLА, ДR3/ДR4, группа крови М, гаптоглобин – I. МФБ не наследуются, наследуется лишь предрасположенность к ним по ПТН. Маркерные признаки при МФБ (факторы риска) – это моногенные признаки, формирование которых не зависит от факторов среды и нередко ассоциирующих с определенными МФБ. Особенности диагностики МФБ: многие МФБ имеют моногенные формы, а также фенокопии, основные симптомы ряда МФБ входят в симптомокомплекс некоторых генных или хромосомных болезней; например, 25% ВПР – это генные болезни, 20% – хромосомные, 50% – МФБ, 10% – фенокопии. Диагностика МФБ включает кроме обычных клинических (параклинических) методов и генетические методы: клинико-генеалогический, выявление маркеров, исследование кариотипа (для дифференциальной диагностики с хромосомной болезнью). Особенности пригнозирования МФБ – риск при МФБ зависит: от степени родства – доли общих генов пробанда с больным родственником (чем ближе степень родства, тем выше риск); от количества больных родственников (чем больше, тем выше риск); от тяжести болезни родственников (чем тяжелее, тем выше риск); чем больше маркерных признаков у пробанда, тем выше риск; риск выше, если больной родитель – редко поражаемый пол. Расчет риска эмпирический или по готовым цифрам (таблицам), или корень квадратный из популяционной частоты. HLA-зависимые болезни – МФЗ, которые нередко ассоциируют с определенными генами генного комплекса HLA. Выявлена четкая зависимость частоты заболевания некоторыми МФЗ от наличия в генотипе людей определенных генов лейкоцитарных антигенов (продуктов генов HLA), к ним относятся псориаз, инсулинозависимый сахарный диабет. |