Фарма все билеты. 1. вопрос Определение фармакологии как науки. Место фармакологии среди медицинских и биологических дисциплин, современные задачи Фармакология это наука о взаимодействии химх оединений (ЛС) с живыми организмами
 Скачать 3.37 Mb.
|
|
Показания к применению: несахарный диабет, острая полиурия (закапывание в нос), гемофилия А и болезнь Виллебранда (внутривенно). Побочные эффекты: гипертензия, головная боль, тошнота, боли в животе, связанные со спазмом кишечника. Противопоказания: задержка жидкости в организме, анурия, недостаточность кровообращения, нуждающаяся в терапии диуретиками. Билет 15 Распределение лекарственных веществ в организме. Понятие о гисто-гематических и тканевых барьерах, особенности гематоэнцефалического, плацентарного и гематоофтальмического барьеров. Значение для фармакотерапии. Примеры. После попадания в системный кровоток лекарственное вещество распределяется по различным тканям организма. Характер распределения лекарственного средства определяется растворимостью его в липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Большая часть лекарственного вещества в первые минуты после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются — сердце, печень, почки. Медленнее происходит насыщение лекарственным препаратом мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется от нескольких минут до нескольких часов. Важным фактором, определяющим распределение лекарственного вещества, является скорость его диффузии в различные ткани. Легко и быстро происходит диффузия в интерстициальную ткань. Капилляры хорошо проницаемы и для водорастворимых, и для жирорастворимых веществ, поэтому водорастворимые препараты (например,стрептомицин), которые плохо всасываются из кишечника, вводят парентерально. Они хорошо проникают во внеклеточные области, но не оказывают действия на ЦНС и другие органы, попасть в которые вещество может только преодолев мембранные барьеры. Растворимые в жирах препараты (например, газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, одинаково хорошо проникая во внеклеточные и внутриклеточные области. Проникновение лекарственных средств через гематоэнцефалический барьер Основными интерфейсами между ЦНС и периферическим кровообращением являются гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и гематоликворный барьеры. Площадь поверхности ГЭБ составляет примерно 20 м2, и в тысячи раз превышает площадь гематоликворного барьера, поэтому ГЭБ является основным барьером между ЦНС и системным кровообращением. Наличие в мозговых структурах ГЭБ, отделяющего циркуляцию от интерстициального пространства и препятствующего поступлению ряда полярных соединений непосредственно в паренхиму мозга, обусловливает особенности лекарственной тера- пиинейрологических заболеваний. Проницаемость ГЭБ определяют эндотелиальные клетки капилляров мозга, которые имеют эпителиальноподобные, высокорезистентные плотные контакты, что исключает парацеллюлярные пути флуктуации веществ через ГЭБ, и проникновение ЛС в мозг зависит от трансцеллюлярного транспорта. Определенное значение имеют и глиальные элементы, выстилающие наружную поверхность эндотелия и, очевидно, играющие роль дополнительной липидной мембраны. Липофильные ЛС в основном легко диффундируют через ГЭБ, в противоположность гидрофильным ЛС, пассивный транспорт которых ограничен высокорезистентными плотными контактами эндотелиацитов. Определяющее значение в проникновении через гематоэнцефалический барьер имеет коэффициент растворимости в жирах. Типичным примером являются общие анестетики - быстрота их наркотического эффекта прямо пропорциональна коэффициенту растворимости в жирах. Углекислый газ, кислород и липофильные вещества (к которым относят большинство анестетиков) легко проходят через ГЭБ, в то время как для большинства ионов, белков и крупных молекул (например, маннитола) он практически непроницаем. В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. Существуют и другие пути проникновения соединений через ГЭБ, опосредованно через рецептор, с участием специфических переносчиков. Было показано, что в эндотелии капилляров мозга экспрессируются специфические рецепторы для некоторых из циркулирующих пептидов и белков плазмы. Пептидная рецепторная система ГЭБ включает рецепторы для инсулина, трансферрина, липопротеинов и др. Транспорт крупных белковых молекул обеспечивается путем их активного захвата. Установлено, что проникновение ЛС и соединений в мозг может осуществляться путем активного транспорта с участием активных «вкачивающих» и «выкачивающих» транспортных систем (рис. 4.6). Это дает возможность контролировать селективный транспорт ЛС через ГЭБ и ограничивать их неселективное распределение. Открытие «выкачивающих» транспортеров - гликопротеина-Р (MDR1), транспортеров семейства протеинов, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), протеина резистентности рака груди (BCRP) внесло значительный вклад в понимание транспорта ЛС через ГЭБ. Транспорт ЛС через гематоофтальмический барьер Гематоофтальмический барьер (ГОБ) выполняет барьерную функцию в отношении прозрачных сред глаза, регулирует состав внутриглазной жидкости, обеспечивая избирательное поступление в хрусталик и роговицу необходимых питательных веществ. Клинические исследования позволили уточнить и расширить понятие о гематоофтальмическом барьере, включив в него гистагематическую систему, а также говорить о существовании в норме и патологии трёх его составляющих: иридоцилиарной, хориоретинальной и папиллярной (табл. 4.1.). Таблица 4.1.Гематоофтальмический барьер  Кровеносные капилляры в глазу непосредственно не соприкасаются с клетками и тканями. Весь сложнейший обмен между капиллярами и клетками происходит через интерстициальную жидкость на ультраструктурном уровне и характеризуется как механизмы капиллярной, клеточной и мембранной проницаемости.Транспорт ЛС через гематоплацентарный барьер Транспортная функция плаценты определяется главным образом плацентарной мембраной (гематоплацентарным барьером), имеющей толщину около 0,025 мм, которая разделяет систему кровообращения матери и систему кровообращения плода.
В физиологических и патологических условиях плацентарный обмен веществ следует рассматривать в качестве активной функции плацентарной мембраны, которая осуществляет избирательный контроль над прохождением через нее ксенобиотиков. Перенос ЛС через плаценту можно рассматривать на основании изучения тех же механизмов, которые функционируют при прохождении веществ через другие биологические мембраны. Известно пять механизмов трансплацентарного обмена: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, фагоцитоз и пиноцитоз. Последние два механизма имеют относительное значение в транспорте ЛС в плаценте, а для большинства ЛС характерен активный транспорт. Пассивная диффузия - доминирующая форма обмена веществ в плаценте, которая позволяет молекуле перемещаться вниз по градиенту концентрации. Количество ЛС, перемещающееся через плаценту путем пассивной диффузии в любой промежуток времени, зависит от концентрации его в плазме крови матери, его физико-химических свойств и свойств плаценты, которые определяют, насколько быстро это происходит. Пассивная диффузия характерна для низкомолекулярных, жирорастворимых, преимущественно неионизированных форм ЛС. Облегченная диффузия Этот механизм транспорта характерен для небольшого количества ЛС. Нередко этот механизм дополняет пассивную диффузию, например, в случае ганцикловира. Для облегченной диффузии не требуется энергии, необходима субстанция-переносчик. Обычно, результатом этого вида транспорта ЛС через плаценту является одинаковая концентрация в плазме крови матери и плода. Этот механизм транспорта специфичен в основном для эндогенных субстратов (например, гормоны, нуклеиновые кислоты). Активный транспорт ЛС через плацентарную мембрану протеиновым насосом требует энергетических затрат, обычно за счет гидролиза АТФ или энергии трансмембранного электрохимического градиента катионов Na+, Cl+ или Н+. Все активные транспортеры могут работать против градиента концентрации, но могут становиться и нейтральными. Активные транспортеры ЛС расположены либо на материнской части апикальной мембраны, либо на плодной части базальной мембраны, где они осуществляют транспорт ЛС в синцитиотрофобласт или из него. Плацента содержит транспортеры, которые способствуют перемещению субстратов из плаценты в кровообращение матери или плода («выкачивающие»), а также транспортеры, которые перемещают субстраты и в плаценту и из нее, таким образом способствуя транспорту ксенобиотиков в плодный и материнский компартменты и из них («вкачивающие»/«выкачивающие»). Существуют транспортеры, которые регулируют перемещение субстратов только в плаценту («вкачивающие»). Гистогематический барьер Трансцеллюлярный транспорт веществ определяется свойствами клеточной мембраны эндотелиоцитов и может быть пассивным (т.е. по концентрационному или электрохимическому градиенту без затрат энергии) иактивным (против градиента с затратой энергии). Трансцеллюлярный перенос веществ может осуществляться и с помощью пиноцитоза, т.е. процесса активного поглощения клетками пузырьков жидкости или коллоидных растворов. Мембрана эндотелиальных клеток имеет поры и фенестры, также участвующие в трансцеллюлярном транспорте веществ. Эндотелиальные клетки по всему периметру покрыты тонким слоем вещества, содержащего в своем составе гликозаминогликаны и, соответственно, существенно влияющего на проницаемость. Перенос веществ через эндотелиальные клетки зависит от состояния метаболизма в эндотелиоцитах. Существенную роль при этом играют тромбоциты крови, поглощаемые клетками эндотелия для трофических целей. Парацеллюлярный транспорт или перенос веществ через межклеточные щели, заполненные основным веществом, окутывающим волокнистые структуры фибриллярного белка, возможен для молекул разных размеров (от 2 до 30 мк), поскольку в капиллярах размеры межклеточных щелей неодинаковы. Состояние проницаемости межклеточных пространств, также как и трансцеллюлярный транспорт, зависит от метаболизма эндотелиоцитов. Вязальная мембрана капилляров разных органов имеет неодинаковую толщину, а в некоторых тканях прерывиста. Эта структура барьера играет роль фильтра, пропускающего молекулы определенного размера. В состав базальной мембраны входят гликозаминогликаны, способные уменьшать степень полимеризации и адсорбировать ферменты, повышающие проницаемость барьера. Снаружи в базальной мембране располагаются отростчатые клетки — перициты. Точных сведений о функции этих клеток нет, предполагается, что они выполняют опорную роль и продуцируют основное вещество базальной мембраны. 2.Средства для неингаляционного наркоза (тиопентал – натрий, кетамин (калипсол), пропофол (диприван), пропанидид (сомбревин), натрия оксибутират, гексобарбитал (гексенал).Фармакодинамика, сравнительная характеристика препаратов, побочное действие. Преимущества и недостатки неингаляционного наркоза. ГЕКСЕНАЛ (Hexenalum) Фармакологическое действие. Оказывает снотворное, а в больших дозах наркотическое действие. Показания к применению. Для вводного и кратковременного наркоза; при небольших хирургических вмешательствах, болезненных перевязках, диагностических исследованиях. Побочное действие. Иногда угнетение дыхания и нарушение сердечной деятельности. Противопоказания. Нарушения функции печени и почек, гипотония (пониженное артериальное давление), гиповолемия (уменьшение объема циркулирующей крови), лихорадочные состояния (резкий подъем температуры тела), воспалительные процессы в носоглотке, непроходимость кишечника. КЕТАМИН (Ketaminum) Фармакологическое действие. Средство для неингаляционного наркоза. Дает быстрый и непродолжительный наркотический эффект в сочетании с анальгезируюшей (обезболивающей) активностью и сохранением адекватного самостоятельного дыхания (доза кетамина, вызывающая апноэ /остановку дыхания/ в 8 раз выше наркотической). Относительная кратковременность действия препарата обеспечивает возможность управления глубиной наркоза. Показания к применению. Применяют у взрослых для мононаркоза и для комбинированного наркоза, особенно у больных с низким артериачьным давлением или при необходимости сохранения самостоятельной вентиляции легких или проведения искусственной вентиляции легких дыхательными смесями, не содержащими закись азота. Кетамин особенно показан в экстренной хирургии и на этапах эвакуации, в частности, у больных с травматическим шоком и кровопотерей, при различных хирургических операциях, а также при эндоскопических процедурах, катетеризации сердца, небольших хирургических манипуляциях, перевязках, в том числе в стоматологической, офтальмологической и оториноларингологической практике. Побочное действие. Возможно психомоторное возбуждение, для профилактики которого следует предварительно вводить (внутримышечно или внутривенно) седуксен. Чтобы уменьшить секрецию слизистых оболочек и слюнных желез, к средствам премедикации добавляют атропин. Необходимо следить за функцией дыхания, особенно за проходимостью верхних дыхательных путей, которые могут блокироваться в результате спазма жевательной мускулатуры и западения языка; в отдельных случаях возможно угнетение дыхания. Противопоказания. Тяжелая артериальная гипертония (стойкий подъем артериального давления), нарушение мозгового кровообращения, алкоголизм, эпилепсия и другие судорожные состояния, а также случаи, когда повышение артериального давления нежелательно или опасно. СОМБРЕВИН (Sombrevinum) Синонимы: Пропанидид, Эпонтол, Фабанатол, Фабонтал, Пропантан. Фармакологическое действие. Анестетик с ультракоротким наркотическим эффектом. Показания к применению. Для кратковременного и вводного наркоза. Побочное действие. Гиперемия (покраснение) и болезненность по ходу вены в месте инъекции; иногда тошнота и рвота. Противопоказания. Шок, гемолитическая желтуха, выраженные нарушения функции почек. Необходима осторожность при нарушении коронарного (сердечного) кровообращения, гипертонии (стойком подъеме артериального давления) и сердечной декомпенсации. НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (Natriioxybutyras) Синонимы: Оксибат натрий. Фармакологическое действие. Оказывает выраженное седативное (успокаивающее действие на центральную нервную систему) и миорелаксирующее (расслабляющее мышцы) действие, а в больших дозах - снотворное и наркотическое. Показания к применению. Как наркотическое средство для вводного и базисного наркоза; при бессоннице и психическом возбуждении в послеоперационном периоде. Побочное действие. Натрия оксибутират обычно хорошо переносится; не влияет существенно на сердечнососудистую систему, дыхание, печень и почки. При быстром внутривенном введении возможны двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей и языка. Эти осложнения купируются (снимаются) барбитутарами. нейролептиками, промедолом. Иногда бывает рвота (при внутривенном введении и приеме внутрь). При быстром внутривенном введении и передозировке возможна остановка дыхания, которую удается ликвидировать искусственной вентилляиией легких. При выходе из наркоза возможно двигательное и речевое возбуждение. Для ускорения выведения из наркоза может быть использованбемегрид. Противопоказания. Миастения (мышечная слабость), гипокалиемия (понижение уровня калия в крови); необходима осторожность при токсикозах беременных протекающих с повышением артериального давления. ТИОПЕНТАЛНАТРИЙ (Thiopentalumnatrium) Фармакологическое действие. Оказывает снотворное, а в больших дозах наркотическое действие. Показания к применению. Для вводного наркоза, реже для длительного наркоза при эндоскопических исследованиях, болезненных перевязках, небольших по объему хирургических процедурах. Побочное действие. Ларингоспазм (спазм гортани), повышенная саливация (слюноотделение), при быстром введении препарата коллапс (резкое падение артериального давления). Противопоказания. Органические заболевания печени и почек, бронхиальная астма, гипотония (пониженное артериальное давление), гиповолемия (уменьшение объема циркулирующей крови), лихорадочные состояния, воспалительные заболевания носоглотки, сахарный диабет. Диприван, Пропофол, Diprivan, Propofol. Фармакологическое действие Пропофол — средство для общей анестезии, обладающее коротким действием, вызывающее быстрое наступление медикаментозного сна в течение примерно 30 секунд. Показания к применению Пропофол применяется для вводной анестезии, поддержания анестезии, обеспечения седативного эффекта у больных, которым проводят искусственную вентиляцию легких. Побочное действие Гипотензия, в период выхода из наркоза возможны тошнота, рвота, головная боль, бронхоспазм, мышечные подергивания. Противопоказания Аллергическая реакция на пропофол в анамнезе, с осторожностью назначают при эпилепсии, заболеваниях органов дыхания и сердечно-сосудистой системы. Преимущества неингаляционного наркоза: быстрое, незаметное для больного, введение в наркоз с максимальным устранением психической травмы; возможность проведения наркоза с помощью простейших технических средств (шприц, система), причем наркотизация может начинаться прямо в палате, что очень важно при вводном наркозе у детей; отсутствие раздражения дыхательных путей, отсутствие неблагоприятного воздействия на паренхиматозные органы, редко тошнота и рвота после наркоза. Недостатки неингаляционного наркоза: низкая управляемость его глубиной и невозможность быстро прекратить анестезию в нужный момент при использовании длительно действующих препаратов, склонность анестетиков к кумуляции в организме, что ограничивает возможность их повторного применения через небольшие интервалы времени и затрудняет использование при продолжительных операциях. 3.Антигипертензивные средства. Классификация. Каким требованиям должны отвечать антигипертензивные препараты «первого ряда». Нейротропные средства центрального и периферического действия, механизм действия, сравнительная характеристика препаратов: моксонидин (физиотенз), клонидин (клофелин), бисопролол (конкор), карведилол (акридилол), небиволол (небилет), нифедипин (коринфар). Показания к назначению, побочное действие. Антигипертензивными называются средства, понижающие повышенное артериальное давление. Антигипертензивные средства нейротропного действия АГС центрального действия: снижающие возбудимость вазомоторных центров и центров симпатической иннервации: клонидин (клофелин, гемитон), метилдофа (допегид), гуанфацин (эстулик), урапидил (эбрантил); неспецифического действия: транквилизаторы, снотворные в малых дозах (см. соответствующие разделы); агонисты имидозолиновых рецепторов - моксопидин (цинт). АГС периферического действия: ганглиоблокаторы: пирилен, гигроний, бензогексоний, пентамин, имехин, темехин, камфоний; симпатолитики: резерпин, октадин (гуанетидин), раунатин (орнид); адреноблокаторы: альфа-адреноблокаторы: фентоламин, тропафен (троподифен), празозин, аминазин (хлорпромазин); бета-адреноблокаторы: анаприлин (пропранолол), атеналол, метопролол, оксипренолол (тразикор), пиндолол (вискен), талинолол (корданум), надолол (коргард), тимолол; альфа- и бета-адреноблокаторы: лобеталол, карведиол, проксодол. Антигипертензивные средства миотропного действия: миотропные вазодилататоры: апрессин (гидралазин), нитропруссид натрия, дибазол (бендазол), магния сульфат, ношпа, молсидомин; блокаторы кальциевых каналов: фенипидин (нифедипин, коринфар, кордафен, кордафлекс), никардипин, риодипин (форидон), нитрендипин (байпресс), фелодипин, исрадипин (ломир), амлодипин (калгек), дилтиазем, верапамил; активаторы калиевых каналов: миноксидин, диазоксид, пинацидил, никорандил. Антигипертензивные средства, влияющие на водно-солевой обмен: салуретики: дихлотиазид, хлорталидон, фуросемид (лазикс), этакриновая кислота, гидрохлортиазид, индапамид (арифон), буметанид (буфенокс), клонамид (бринальдикс), триамперен, амилорид; антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон). Антигипертензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС): ингибиторы РААС: каптоприл (капотен), эналаприл (энам, энап, ренитек), рамиприл, лизиноприл, квинаприл, периндропил (престариум), моноприл; антагонисты ангиотензиновых рецепторов: саралазин, коазар (лозартан). Гипотензивные препараты первого ряда — это диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и альфа-адреноблокаторы. |