153. Комплекс Гольжди. Строение. Функция. Комплекс Гольджи
 Скачать 0.78 Mb.
|
|
Типы полиморфизмов Однонуклеотидный полиморфизм или SNP. Один и тот же ген у разных людей отличается только на один нуклеотид. Самый распространенный. Встречаемость один на 300 нуклеотидов. Эффективно используется в качестве генетического маркера. Помимо замены отдельных нуклеотидов в основе полиморфизма ДНК лежат вставки, делеции, изменение числа микросателлитных и минисателлитных повторов. Вариации числа копий, CNV. Наблюдаютмя вариации числа копий протяженных участков ДНК, которые могут нести в себе функциональные гены. Происходит это за счет несбалансированный функциональных перестроек: делеция, дупликация. Ген считается полиморфным, если его самый распространенный аллель встречается менее чем у 99% людей или частота наиболее редкого аллеля при полиморфизме должна быть не менее 1 %. Полиморфизм широко используется в криминалистике, инструмент для установления личности. В науке и в медицине изучение полиморфизмов ДНК широко используется для исследования популяционного разнообразия , поиск причин возникновения генетических заболеваний, оценка чувствительности пациента к лекарственному средству, выявление генетических ассоциаций. 205. Приведите примеры заболеваний человека и особенности наследования признаков, сцепленных с Х-хромосомой. 1) Наследственные заболевания Наследственные заболевания, обусловленные дефектами ядерной ДНК Традиционно выделяют три подгруппы заболеваний, связанных с мутациями ядерной ДНК: моногенные наследственные заболевания, полигенные наследственные болезни и хромосомные болезни 1. Генные болезни, связанные с точечными мутациями ядерной ДНК Моногенные наследственные заболевания Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами классической генетики Менделя. Соответственно этому, для них генеалогическое исследование позволяет выявить один из трёх типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленное с полом наследование. Это наиболее широкая группа наследственных заболеваний. В настоящее время описано более 4000 вариантов моногенных наследственных болезней, подавляющее большинство которых встречается довольно редко (например, частота серповидноклеточной анемии — 1/6000). Широкий круг моногенных болезней образуют наследственные нарушения обмена веществ, возникновение которых связано с мутацией генов, контролирующий синтез ферментов и обусловливающих их дефицит или дефект строения — ферментопатии. Полигенные наследственные болезни Полигенные болезни наследуются сложно. Для них вопрос о наследовании не может быть решён на основании законов Менделя. Ранее такие наследственные заболевания характеризовались как болезни с наследственной предрасположенностью. Однако сейчас о них идёт речь как о мультифакториальных заболеваниях с аддитивно-полигенным наследованием с пороговым эффектом. К этим заболеваниям относятся такие болезни как рак, сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия, ишемическая болезнь сердца, гипертензия и многие другие. 2. Хромосомные болезни — наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом. К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или хромосомными мутациями. Все хромосомные болезни принято делить на две группы: аномалии числа хромосом и нарушения структуры хромосом. Нарушения структуры хромосом Транслокация — обмен участками между негомологичными хромосомами. Делеция — утрата участка хромосом, которая растворяется. Инверсии — поворот отдельного фрагмента хромосомы на 180 градусов. Дупликации — удвоения участка хромосомы. Транспозиция— перемещение небольшого участка вперед одного плеча хромосомы. Аномалии числа хромосом Анеуплоидия – увеличение числа хромосом, некратное гаиплоидному набору. (трисомия, моносомия). Пример: синдром Дауна — трисомия по 21 хромосоме. синдром Патау — трисомия по 13 хромосоме, Синдром Шерешевского — Тёрнера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) Синдром Клайнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.) Автополиплоидия - наследственное изменение, заключающееся в кратном увеличении числа наборов хромосом в клетках растений, реже животных одного и того же вида. Аллополиплоидия - наследственное изменение в клетках растений, реже животных, заключающееся в кратном увеличении числа наборов хромосом при межвидовых или межродовых скрещиваниях. Болезни, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК Митохондриальная ДНК (мтДНК) наследуется по материнской линии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена, обусловленные мутациями мтДНК, могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д. Вследствие гетероплазмии проявление и степень тяжести болезней, обусловленных сходными нарушениями мтДНК, могут быть неодинаковыми у разных людей[9], в зависимости от соотношения в цитоплазме клеток мутантных и нормальных митохондрий[4]. Генные болезни, связанные с точечными мутациями мтДНК Имеется ряд моногенных болезней, связанных с точечными дефектами митохондриальных генов: наследственная оптическая нейропатия Лебера[* 6] обусловлена миссенс-мутацией в одном из восемнадцати генов, кодирующих белки окислительного фосфорилирования[4]; болезнь миоклональной эпилепсии и грубо-красных волокон[4][* 7] (MERRF) — вызвана точечной заменой в гене тРНК[4][9]; синдром митохондриальной энцефаломиопатии и инсультоподобных эпизодов (MELAS) — также развивается вследствие точечной замены в гене тРНК[9]. Болезни, обусловленные грубыми структурными нарушениями мтДНК К числу болезней, связанных с грубыми перестройками мтДНК, относятся: синдром Кернса—Сэйра[en][* 8], обусловленный делециями больших участков мтДНК[4]; синдром Пирсона[en][10]. 2) Гены, локализованные в Х-хромосоме, могут проявлять доминантный или рецессивный эффект. х-сцепленном рецессивном типе наследования Особенности: заболевают только мужчины заболевание передается клинически здоровыми женщинами-носительницами половине сыновей. отсутствует прямая передача болезни от мужчин их сыновьям все дочери больных мужчин являются клинически здоровыми гетерозиготными носительницами мутаций х-сцепленный доминантный тип наследования Особенности: все дочери больного отца наследуют заболевание вероятность рождения больного ребенка 50% число больных женщин в 2 раза больше 206. . Приведите примеры заболеваний человека и особенности наследования признаков, сцепленных с У-хромосомой. Генные болезни — это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний. Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка. мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты: выработка избыточного количества генного продукта; отсутствие выработки первичного продукта; выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта. К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока ещё нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ. Болезни аминокислотного обмена Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится: фенилкетонурия — нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы; алкаптонурия — нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты; глазно-кожный альбинизм — обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы. Нарушения обмена углеводов галактоземия — отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы; гликогеновая болезнь — нарушение синтеза и распада гликогена. Болезни, связанные с нарушением липидного обмена болезнь Ниманна-Пика — снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы; болезнь Гоше — накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы. Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена подагра; Синдром Леша-Найхана. Болезни нарушения обмена соединительной ткани синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) — поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина; мукополисахаридозы — группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена кислых гликозаминогликанов. Фибродисплазия — заболевание соединительной ткани, связанное с её прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1 Наследственные нарушения циркулирующих белков гемоглобинопатии — наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия). Наследственные болезни обмена металлов болезнь Коновалова-Вильсона и др. Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте муковисцидоз; непереносимость лактозы и др. У-сцепленный тип наследования(голандрический) Особенности: заболевают только мужчины заболевание передается от отца к сыновьям 207. Назовите особенности наследование и формирования признаков, контролируемых У-хромосомой. Приведите примеры заболеваний человека, сцепленных с У-хромосомой. Голандрическое (сцепленное с у хромосомой наследование). Особенности: Так как активно функционирующие гены у-хромосомы, не имеющие аллелей в х-хромосоме, имеются только у гетерогаметного (мужского) пола, то фенотипическое их проявление будет наблюдаться только у мужчин. Такие признаки будут наследоваться в случае, если х хромосому ребенок получит от матери (гомогаметный пол с генотипом хх), а у от отца (гетерогамного родителя с генотипом ху). Иными словами, признаки, сцепленные с у хромосомой, наблюдается только у мужчин, а наследование происходит исключительно от отца к сыну. Примеры: гипертрихоз ушной раковины («волосатые уши»), азооспермия, ихтиоз (рыбья кожа) 208. приведите примеры генных заболеваний человека и особенности наследования признаков, при цитоплазматической наследственности. Цитоплазматическая наследственность. При цитоплазматической наследственности в формировании фенотипа в процессе индивидуального развития участвуют наследственный материал в цитоплазме, представленный в виде кольцевых молекул ДНК митохондрий и пластид, другие внеядерные генетические элементы. Особенности: цитоплазматические гены не подчиняются менделеевским закономерностям наследования, которые определяются поведением хромосом при митозе, мейозе и оплодотворении; цитоплазматическое наследование признаков осуществляется только по материнской линии, так как организм получает цитоплазматические структуры вместе с яйцеклеткой. Примеры: а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий: пигментный ретинит, нейроофтальмопатия Лебера (возникает двусторонняя потеря зрения) б)болезни, вызванные делециями и дупликациями участков митохондриальных генов: отсроченная кардиопатия (делеция мт ДНК кардиоцитов) в)болезни, вызванные снижением числа копий мтднк: летальная инфантильная дыхательная недостаточность, синдром молочного ацидоза г)болезни, вызванные мутациями в генах т-рнк 209.Приведите примеры генных заболеваний человека и особенности наследования признаков, контролируемых аутосомами. Аутосомное (независимое от пола) наследование. Особенности: гены, расположенные в аутосомах, представлены у всех особей вида в двойном наборе, то есть организм получает одному гену из аллельной пары (согласно закону частоты гамет). В зависимости от взаимодействия аллельных генов выделяют: 1)аутосомно-доминантный тип наследования Особенности: встречается одинаково часто среди мужчин и женщин, если родители здоровы, больной ребенок никогда не родится, доминантные мутации не приводят к полной инактивации функции кодируемого белка, вертикальный тип наследования. Примеры: Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome, болезнь Марфана) Аутосомно-доминантное генетическое заболевание которое поражает соединительную ткань, характеризующееся диспропорционально длинными конечностями, тонкими худыми пальцами, соответственно худым телосложением и наличием сердечно-сосудистых пороков, которые специфически проявляются в виде пороков сердечных клапанов и аорты. Это генетическое заболевание связано с нарушением функционирования соединительной ткани и значительным полиморфизмом клинических проявлений. Боковой амиотрофический склероз (БАС, также известный как болезнь Шарко) Это одно из моторно-нейронных заболеваний. БАС - это прогрессивное, смертельное нейродегенеративное расстройство, вызванное дегенерацией моторных нейронов - нервных клеток центральной нервной системы, которые обеспечивают моторную координацию и поддерживают тонус мышц. Это заболевание в Северной Америке часто называют болезнью Лу Герига, после того, как у известного бейсболиста команды Нью-Йорк Янкиз (New York Yankees) было выявлено это заболевание в1939 году. На сегодня не известно ни одного теста, с помощью которого можно было бы точно поставить диагноз БАС, хотя наличие проявлений, которые указывают на отмирание верхних и нижних двигательных нейронов - это достаточно существенный признак, который может служить важным шагом для диагностики этого заболевания. Если же врач подозревает у больного БАС, то сначала он наблюдает за пациентом и проводит серию тестов, чтобы исключить наличие других заболеваний. Врач должен составить полную историю болезни пациента и, как правило, необходимо через регулярные промежутки времени проводить неврологическое обследование, чтобы оценить прогрессируют такие симптомы как мышечная слабость, атрофия мышц, гиперрефлексия и явления спастичности. Болезнь Хантингтона Болезнь Хантингтона (хорея или расстройство) - это прогрессивное нейродегенеративное генетическое заболевание, влияющее на мышечную координацию и другие когнитивные функции Обычно симптомы болезни проявляются в среднем возрасте. Это наиболее распространенная генетическая болезнь, связанная с возникновением непроизвольных, неконтролируемых движений и судорг, причем, среди населения Европы данное заболевание встречается чаще чем в Азии или Африке. Причиной заболевания является аутосомно-доминантная мутация, которая может происходить на любой из двух копий гена, имеющего название Хантингтин. Это означает, что ребенок, тех родителей, у которых присутствует подобное отклонение имеет 50% риска унаследовать болезнь. В ситуации, если оба родителя являются носителями дефектного гена или у одного из родителей две копии гена повреждены, то риск заболеть значительно возрастает. Нейрофиброматоз Сокращенно NF; нейрофиброматоз 1 типа также известен как болезнь фон Реклингхаузена - это генетическое наследственное заболевание, при котором из нервной ткани образуются опухоли (нейрофибромы), которые могут быть как доброкачественными, так и могут нанести серьезный вред организму из-за сжатия нервов и других тканей. Болезнь влияет на все клетки нервного гребня (клетки Шванна (шванновские клетки, леммоциты), меланоциты и эндоневральные фибробласты). Клеточные элементы этих типов клеток размножаются по всему организму, образуя опухоли. При этом заболевании, меланоциты также функционируют неправильно, в результате чего появляются беспричинные пигментные пятна и другие проявления нарушенной пигментации. Опухоли могут вызвать появление подкожных шишек, появляются цветные пятна, скелетные проблемы, возникает давление на основания спинномозговых нервов и другие неврологические проблемы. Семейная гиперхолестеринемия сокращенно СГ - это генетическая болезнь, характеризующаяся высоким уровнем холестерина в крови, в частности, очень высоким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, т.н. "плохой холестерин"), а также ранним (в молодом возрасте) возникновением сердечно-сосудистых заболеваний. У многих пациентов происходят мутации в гене рецептора ЛПНП, кодирующего соответствующий белок ЛПНП-рецептора (обычно отвечающего за поглощение ЛПНП с кровотока) или аполипопротеина В (апо-В), который является частью ЛПНП, который связывается с рецептором (процесс, необходимый для связывания ЛПНП с рецептором). Мутации в других генах проявляются в относительно редких случаях. У пациентов, имеющих одну аномальную копию (гетерозиготная форма СГ) ЛПНПР гена сердечно-сосудистые заболевания могут возникать преждевременно (часто в возрасте от 30 до 40 лет). Наличие двух аномальных копий (гомозиготная форма СГ) может вызвать тяжелые сердечно-сосудистые заболевания даже у детей. Синдром Лойса-Дитца Синдром Лойса-Дитца это недавно обнаруженное аутосомно-доминантное генетическое заболевание, которое имеет много подобных симптомов с синдромом Марфана, но его возникновение связано с мутациями в других генах, кодирующих рецепторы трансформирующего фактора роста-бета 1 (TGFBR1) или 2 (TGFBR2). Синдром Лойса-Дитца был обнаружен и исследован американским врачом Гарри С. Дитцем и бельгийским врачом Бартом Л. Лойсом, в честь которых заболевание и названо. На сегодня известно две формы синдрома Лойса-Дитца, которые в свою очередь также делятся на две другие суб-формы. Основные клинические характеристики включают: • слишком широко размещены глаза (орбитальный гипертелоризм). • волчья пасть или раздвоенный небный язычок (расщепление ткани, которая висит в задней части горла). • аортальные и артериальные аневризмы / извилистое (спиральное) рассечение артерий. 2)аутосомно-рецессивный Особенности: встречается одинаково часто среди мужчин и женщин, у здоровых родителей может родиться больной ребенок, рецессивный признак проявляется редко (у четверти потомков) только при гомозиготном носительстве мутантных аллелей, повторный риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием составляет 25%, отмечается «горизонтальное» распределение больных в родословной, т. е. пациенты чаще встречаются в рамках одного сибства, наблюдается увеличение частоты больных детей в группах родителей, связанных родством, причем чем реже аутосомно-рецессивное заболевание встречается в популяции, тем чаще больные происходят из кровнородственных браков. Важно отметить, что наличие в генотипе рецессивного аллеля не сказывается на формировании доминантного варианта признака. На фенотипическое проявление оказывают влияние вся система генотипа организма, среда, в которой реализуется наследственная информация, поэтому возможна неполная пенетратность доминантного аллеля у особей, имеющих его в генотипе. Примеры: муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, алкаптонурия, гомоцистинурия, адреногенетальный синдром. 210. Модификационная изменчивость. Назовите основные характеристика модифткационной изменчивости. Модификационная изменчивость - это эволюционно закрепленные реакции организма на изменения условий внешней среды при неизменном генотипе. Такой тип изменчивости имеет две главные особенности. Во- первых, изменения затрагивают большинство или все особи в популяции и у всех них проявляются одинаково. Во-вторых, эти изменения обычно имеют приспособительный характер. Как правило, модификационные изменения не передаются следующему поколению. Обычно, говоря о модификационных изменениях, имеют в виду морфологические изменения (например, изменение формы листьев) или изменения окраски. Однако нередко в эту группу включают и физиологические реакции. Благодаря возникновению модификаций особи непосредственно (адекватно) реагируют на изменение условий среды и лучше приспосабливаются к ней, что дает возможность выжить и оставить потомство. Таким образом, модификационная изменчивость не затрагивает генетической конституции организма, т.е. не является наследственной. В то же время она вносит определенный вклад в процесс эволюции. Адаптивные модификации расширяют возможности организма к выживанию и размножению в более широком диапазоне условий внешней среды. Возникающие в этих условиях наследственные изменения подхватываются естественным отбором и таким путем происходит более активное освоение новых экологических ниш и достигается более эффективная приспособляемость к ним. 211. Принцип и применение метода блоттинга по Саузерну. Саузерн блоттинг (от англ. Southern blot) — метод, применяемый в молекулярной биологии для выявления определенной последовательности ДНК в образце. Метод Саузерн блоттинга сочетает электрофорез в агарозном геле для фракционирования ДНК с методами переноса разделённой по длине ДНК на мембранный фильтр для гибридизации. Метод называется по имени изобретателя, английского биолога Эдвина Саузерна. |