Цитотоксические средства
Цитотоксические средства нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением: клетки опухолей, клетки костного мозга, половых желез, эпителий желудочно-кишечного тракта. В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, желудочно-кишечный тракт. В качестве противобластомных средств цитотоксические вещества вводят чаще всего внутривенно.
Алкилирующие средства нарушают структуру ДНК, образуя ковалентные алкильные связи между нитями ДНК, и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.
К алкилирующим средствам относятся: хлорэтиламины — циклофосфамид; этиленимины — тиотепа; производные нитрозомочевины — кармустин, ломустин; соединения платины
цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.
Циклофосфамид эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе.
Кроме того, циклофосфамид используют в качестве иммуносупрессорного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефротическом синдроме.
Тиотепа применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.
Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.
Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототоксическое действие, нейропатии, судорожные реакции.
Антиметаболиты. Вмешиваясь в обмен метаболитов, эти противобластомные средства нарушают синтез нуклеиновых кислот и рост опухолей.
К антиметаболитам относятся:
1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;
2) аналоги пурина - меркаптопурин;
3) анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.
Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соответственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.
Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.
В относительно низких дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при ревматоидном артрите.
Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.
Флуороурацил в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидин-синтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ингибируется РНК-полимераза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.
Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы.
Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин — при раке молочной железы.
Противоопухолевые антибиотики нарушают структуру ДНК.
К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.
Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин — при остром миелоидном лейкозе; блеомицин — при раке легкого, почки; митомицин — при раке толстого кишечника.
К веществам растительного происхождения относятся:
1) алкалоиды барвинка розового (Vincarosea) — винкристин, винбластин, винорелбин;
2) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) — паклитаксел, доцетаксел;
3) производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) — этопозид;
4) алкалоиды безвременника — колхамин.
Алкалоиды барвинка — винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование микротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.
Паклитаксел и доцетаксел, наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.
Этопозид нарушает структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Показания к применению: рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз.
Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.
Гормональные препараты
При гормонзависимых опухолях применяют препараты, нарушающие синтез или действие гормонов, которые стимулируют развитие опухолей.
При раке молочной железы применяют:
антиэстрогенные препараты — тамоксифен, торемифен; ингибиторы ароматазы — летрозол, анастрозол, эксеместан (нарушают образование эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона).
При раке предстательной железы применяют:
1) антиандрогенные препараты - ципротерон, флутамид;
2) эстрогенные препараты - фосфэстрол (в ткани опухоли превращается в диэтилстильбэстрол);
3) ингибиторы 5а-редуктазы — финастерид (препятствует образованию из тестостерона более активного дигидротестостерона);
4) синтетические аналоги гонадорелина — гозерелин и трипторелин (при непрерывном действии аналоги гонадорелина, не стимулируют, а угнетают продукцию гонадотропных гормонов;).
Аминоглютетимид (ориметен) ингибирует биосинтез стероидных гормонов. Снижает синтез эстрогенов, тестостерона, гидрокортизона. Препарат назначают внутрь при раке молочной железы, при раке предстательной железы.
При острых лейкемиях применяют глюкокортикоиды, например, преднизолон.
Ферментные препараты
Аспарагиназа - препарат L-аспарагиназы, которая способствует гидролизу аспарагина и таким образом уменьшает его поступление в клетки опухоли. Так как некоторые опухолевые клетки не синтезируют L-аспарагин, при применении препарата недостаток аспарагина нарушает синтез белков опухолевых клеток и замедляет деление этих клеток.
Аспарагиназу применяют при острой лимфобластной лейкемии у детей.
Препараты цитокинов
В качестве противобластомных средств, в частности при хроническом миелоидном лейкозе, применяют препараты интерферона-α — интерферон-альфа-2а (роферон-А), интерферон-альфа-2b (интрон-А), снижающие пролиферацию опухолевых клеток.
Большинство противобластомных средств высокотоксичны. При их применении развиваются выраженные побочные эффекты. Многие противобластомные средства подавляют функции костного мозга (вызывают лейкопению, анемию), нарушают функции желудочно-кишечного тракта (вызывают тошноту, рвоту, диарею), угнетают активность половых желез, снижают иммунитет.
№ 144 Общие принципы терапии острых отравлений лекарственными веществами
Основные принципы терапии острых отравлений:
1) прекращение всасывания яда на путях его введения;
2) инактивация всосавшегося яда;
3) нейтрализация фармакологического действия яда;
4) ускоренное выведение яда;
5) симптоматическая терапия.
Прекращение всасывания яда на путях его введения
Для удаления яда при приеме внутрь используют:
1) промывание желудка, 2) вызывание рвоты, 3) лаваж кишечника.
Для нейтрализации ядов внутрь вводят антидоты, которые инактивируют токсичные вещества за счет физико-химического взаимодействия.
Уголь активированный адсорбирует многие токсичные вещества: алкалоиды (морфин, атропин), барбитураты, фенотиазины, трицик-лические антидепрессанты, НПВС, соединения ртути и др. Малоэффективен и не применяется активированный уголь при отравлении спиртами (этиловым, метиловым), кислотами, щелочами, цианидами.
Калия перманганат (КМп04) обладает выраженными окислительными свойствами.
Раствор танина 0,5% (или крепкий чай) образует нестойкие комплексы с алкалоидами и солями металлов.
При отравлении солями Hg , As, Bi внутрь назначают 50 мл 5% раствора унитиола.
Инактивация всосавшегося яда
Для инактивации всосавшегося яда применяют антидоты.
Унитиол вводят при отравлении солями Hg, As, Bi, Au.
Натрия кальция эдетат образует хелатные соединения с ионами, которые способны вытеснять кальций из этого соединения.
Дефероксамин вводят при острых отравлениях солями Fe.
Натрия тиосульфат вводят при отравлениях соединениями As, Hg, Pb (образуются нетоксичные сульфиты), а также при отравлениях цианидами (образуются малотоксичные роданистые соединения).
Метилтиониния хлорид (метиленовый синий) вводят отравлении цианидами.
Пеницилламин (купренил) назначают при хронических отравлениях соединениями Си, Pb, Hg, As, Fe, Zn, Co.
Нейтрализация фармакологического действия яда
Применение антагонистов. Для нейтрализации фармакологического действия ядов применяют их прямые антагонисты (например, налоксон при отравлении морфином, флумазенил при отравлении бензодиазепинами) и непрямые антагонисты (атропин при отравлении антихолинэстеразными средствами).
Восстановление активности ферментов. При угнетении активности ферментов применяют вещества, которые восстанавливают их активность. Например, при отравлении фосфорорганическими соединениями (ФОС; ингибируют холинэстеразы) применяют реактиваторы холинэстераз - тримедоксим (дипироксим), изонитрозин, аллоксим.
Ускоренное выведение яда
Для удаления яда из крови применяют гемодиализ, перитонеальный диализ, детоксикационную гемосорбцию, операцию замещения крови, форсированный диурез.
Симптоматическая терапия
Симптоматическая терапия отравлений включает следующие мероприятия:
1) контроль жизненно важных функций (ЦНС, дыхание, сердечно-сосудистая система);
2) профилактику застойных поражений легких (применение антибиотиков и др.);
3) профилактику нарушений печени (введение глюкозы, витаминов В1 В6, В12, В15, Е);
4) коррекцию кислотно-основного равновесия;
5) коррекцию водно-электролитного баланса;
купирование болевого синдрома.
№ 145 Взаимодействие лекарственных средств
Одновременное назначение больному нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может быть связано с одновременным лечением нескольких заболеваний. Однако и при лечении одного заболевания часто назначают несколько лекарственных средств для увеличения терапевтического эффекта
Различают фармацевтическое и фармакологическое взаимодействие лекарственных веществ.
Фармацевтическое взаимодействие возможно при совместном введении лекарственных средств в одном шприце, одной системе для капельного введения. Фармакологическое взаимодействие разделяют на фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие.
Фармакокинетическое взаимодействие
1. Взаимодействие лекарственных веществ при абсорбции При одновременном назначении внутрь двух или нескольких веществ возможны:
1) взаимодействие веществ в желудочно-кишечном тракте
а) образование неактивных, невсасывающихся соединений, б) адсорбция;
2) изменение среды желудочно-кишечного тракта:
а) изменение рН, б) изменение осмотического давления, в) изменение микробной флоры;
3) изменение моторики желудочно-кишечного тракта:
а) изменение моторики желудка, б) изменение моторики кишечника.
Например, антациды уменьшают всасывание тетрациклинов (образуются хелатные соединения тетрациклинов с Al3+, Mg2+, Ca2+).
Колестирамин связывает не только желчные кислоты, но и многие лекарственные вещества (дигоксин, фенобарбитал, гидрохло-ротиазид, аценокумарол и др.).
Алюминия гидроокись оказывает не только антацидное действие, но и обладает адсорбирующими свойствами (может адсорбировать лекарственные вещества).
На фоне действия антацидов сукралфат не образует клейкую массу и не оказывает гастромротекторного действия.
Солевые слабительные средства (натрия сульфат, магния сульфат) повышают осмотическое давление в кишечнике и препятствуют всасыванию водорастворимых веществ.
Антибиотики широкого спектра действия (например, тетрациклины) угнетают микрофлору толстого кишечника, продуцирующую витамин К2. На фоне этих антибиотиков повышается активность антикоагулянтов непрямого действия (варфарин, аценокумарол, фениндион и др.), влияние которых на свертывание крови связано с антагонизмом к витамину К.
Неостигмин ускоряет моторику кишечника и в связи с этим ослабляет действие веществ с замедленным всасыванием (например, сердечных гликозидов).
2.Взаимодействие лекарственных веществ при их распределении и депонировании
Многие лекарственные вещества связываются с белками плазмы крови. Вещества с более высоким аффинитетом к белкам плазмы могут вытеснять из этой связи вещества с низким аффинитетом. При этом концентрация в плазме крови вытесненного (свободного) вещества повышается и его действие усиливается. Так, многие НПВС вытесняют из связи с белками плазмы антикоагулянты из группы кумаринов и гипогликемические средства из группы производных сульфонилмочевины. Усиление действия кумаринов может вести к кровотечениям, а усиление действия производных сульфонилмочевины — к гипогликемии.
3.Взаимодействие лекарственных веществ при биотрансформации Специфическая биотрансформация. Суксаметоний и прокаин гидролизуются холинэстеразой плазмы крови. Поэтому на фоне прокаина действие суксаметония пролонгируется.
Пиридоксин (витамин В6) - кофактор ДОФА-декарбоксилазы, поэтому пиридоксин стимулирует периферическую биотрансформацию леводопы и уменьшает ее проникновение в ЦНС.
Неспецифическая биотрансформация лекарственных веществ происходит под влиянием микросомальных ферментов печени. Известны индукторы синтеза микросомальных ферментов (фенобарбитал, фе-нитоин, гризеофульвин и др.) и ингибиторы микросомальных ферментов (циметидин, хлорамфеникол, фуразолидон, ингибиторы МАО).
В связи с этим на фоне систематического применения фенобарбитала или гризеофульвина ослабляется действие глюкокортикоидов, контрацептивных средств для назначения внутрь. Фенитоин увеличивает возможность токсического действия парацетамола (ускоряется образование токсического метаболита парацетамола). Ингибиторы МАО пролонгируют действие барбитуратов.
4. Взаимодействие лекарственных веществ при почечной экскреции
Многие лекарственные вещества секретируются путем активного транспорта в проксимальных почечных канальцах. В этом случае активный транспорт веществ недостаточно специфичен и вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одни вещества могут замедлять секрецию других веществ.
Так, хинидин задерживает секрецию дигоксина; это ведет к повышению уровня дигоксина в плазме крови. Кроме того, хинидин вытесняет дигоксин из связывания с белками плазмы крови. Поэтому при одновременном назначении хинидин повышает вероятность токсического действия дигоксина.
Гидрохлоротиазид нарушает реабсорбцию Na+ в почечных канальцах. Если больной принимает препараты лития на фоне действия гидрохлоротиазида, реабсорбция лития увеличивается. Так как терапевтическая широта препаратов лития небольшая, возможно проявление токсического действия лития (сердечные аритмии, тремор и др.)
Фармакодинамическое взаимодействие
Основными «мишенями» действия лекарственных веществ являются специфические рецепторы, ферменты, ионные каналы, транспортные системы.
1.Взаимодействие лекарственных веществ на уровне специфических рецепторов
Налтрексон блокирует опиоидные рецепторы, поэтому на фоне налтрексона морфин не вызывает эйфории. Налтрексон используют при лечении морфинизма.
Возможно взаимодействие при влиянии веществ на разные рецепторы. Так, М-холиноблокатор ипратропий и β 2-адреномиметик сальбутамол способны расслаблять гладкие мышцы бронхов и в качестве бронхорасширяющих средств действуют как синергисты.
2.Взаимодействие лекарственных веществ на уровне ферментов Фосфорорганические соединения (ФОС) ковалентно связывают
холинэстеразы, в частности, ацетилхолинэстеразу. В первые часы при отравлении ФОС могут быть эффективны реактиваторы холинэстеразы — тримедоксим (дипироксим) и изонитрозин.
3.Взаимодействие лекарственных веществ на уровне ионных каналов
Активатор К+-каналов диазоксид, действуя на артериолы, вызывает гиперполяризацию мембраны мышечных волокон; на фоне гиперполяризации не открываются потенциал-зависимые Са2+-кана-лы. Нифедипин - блокатор потенциал-зависимых Са2+-каналов. Оба препарата расширяют в основном артериальные сосуды. Нифедипин усиливает сосудорасширяющее действие диазоксида.
4.Взаимодействие лекарственных веществ на уровне транспортных систем
На фоне действия трициклических антидепрессантов (имипра-мин, амитриптилин) значительно ослабляется гипотензивное действие гуанетидина, так как трициклические антидепрессанты нарушают нейрональный захват гуанетидина
|
Скачать 0.58 Mb.