Курс лекций по дисциплине ОП 08 Технология отрасли специальности 15.02. 3.2 Производство таблеток. 3. 2 производство таблеток
 Скачать 1.51 Mb.
|
|
3.2 ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТОК Вопросы для изучения 1. Характеристика таблеток. Требования, предъявляемые к таблеткам. 2. Роль вспомогательных веществ в производстве таблеток. 3. Подготовка сырья. Методы гранулирования. 4. Методы получения таблеток. Таблетирование. 5. Покрытие таблеток оболочкой. Методы нанесения оболочки. 3.2.1 Таблетки – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования одного или нескольких лекарственных веществ с обязательным присутствием входящих в таблетку вспомогательных веществ. Форма и размеры таблеток регламентируется ГОСТ 64-072-89 «Таблетки. Типы и размеры». Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью – самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток более просты и не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины. Большинство существующих фасовочных и упаковочных автоматов также приспособлено для работы с плоскоцилиндрическими и двояковыпуклыми таблетками. Плоскоцилиндрическая без фаски форма таблеток для производства не рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке наблюдается разрушение острых краев таблеток, в результате чего теряется их товарный вид. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25 мм. Таблетки диаметром более 25 мм называются брикетами. Высота таблеток должна быть в пределах 30 – 40% их диаметра. Например, для плоскоцилиндрических таблеток с фаской диаметром 8 мм номинальная высота должна составлять 2,8 или 3,6 мм, для диаметра 9 мм – 3,0 или 3,6 мм. Для двояковыпуклых и таблеток с дражированным покрытием регламентируется также радиус кривизны поверхности. Таблетки диаметром более 9 мм имеют риску (насечку). По насечке таблетки легко разламываются и могут делиться с достаточной точностью на 2 приема. Достоинства таблеток, как лекарственной формы, следующие: полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток; точность дозирования вводимых в таблетку лекарственных веществ; продление действия лекарственных веществ; относительно длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии; предупреждение ошибок при приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписи Недостатки: при хранении таблетки могут терять распадаемость и цементироваться или наоборот, разрушаться; с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления; не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки. К таблеткам предъявляются три основные требования: точность дозирования - правильность веса как самой таблетки, так и входящих в ее состав лекарственных веществ; механическая прочность – таблетки не должны крошиться и должны обладать достаточной прочностью; распадаемость – способность распадаться или растворяться в сроки, установленные для определенных типов таблеток. 3.2.2 Вспомогательные вещества призваны придать таблетируемой массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, должную прочность и распадаемость таблеток. Общее количество вспомогательных веществ не должно превышать 20 % от массы входящих в состав таблеток лекарственных веществ. Таблица 3 Классификация вспомогательных веществ
Разбавители – вещества, вводимые в таблетируемую массу с целью достижения необходимой массы таблетированных препаратов при незначительном содержании действующего вещества. Разрыхляющие вещества обеспечивают механическое разрушение (распадание) таблетки в желудке или кишечнике при контакте с пищеварительными соками. Скользящие и смазывающие вещества вводятся в состав таблетируемой массы для улучшения текучести и скольжения. Скользящие вещества, закрепляясь на поверхности гранул, устраняют их шероховатость и тем самым повышают текучесть порошкообразного продукта. Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму. Связывающие (склеивающие) вещества добавляют в таблетируемую массу для увеличение прочности гранул и таблеток. 3.2.3 Для большинства химико-фармацевтических препаратов технология производства таблеток состоит из следующих разрозненных операций: взвешивания исходного материала, измельчения, просеивания, смешивания, грануляции, таблетирования (прессования), нанесения покрытия. Некоторые из перечисленных операций при производстве фармацевтических препаратов могут отсутствовать. Наиболее распространены три общие технологические схемы получения таблеток: с применением влажной грануляции, сухой грануляции и прямого прессования. Гранулирование - направленное укрупнение частиц, т.е. – это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины. Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы. Метод сухого гранулирования. Заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы. Затем массу с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор» превращают в крупный порошок. Грануляция размолом используется в тех случаях, когда увлажненный материал реагирует с материалом при протирке. В некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменениям (плавление, размягчение, изменение цвета) – их подвергают брикетированию. С этой целью из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25-50 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают на валках или мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра. Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда лекарственное вещество обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами. Метод влажного гранулирования. Грануляция или протирание влажной массы производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен – гранул, обладающих хорошей сыпучестью. Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами. В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы, которые улучшают сцепление между частицами. Стадия влажного гранулирования включает следующие операции :смешивание порошков; увлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание; гранулирование влажной массы; сушка влажных гранул; обработка сухих гранул. Смешивание порошков производится с целью достижения однородной массы и равномерности распределения действующего вещества таблеток. Для смешивания и увлажнения порошкообразных веществ применяются смесители различных конструкций. После смешивания сухих порошков в массу отдельными порциями добавляют увлажнитель, что необходимо для предотвращения ее комкования. Влажная масса гранулируется на специальных машинах – грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валиками или другими приспособлениями через перфорированный цилиндр или сетку. Грануляторы бывают вертикальные и горизонтальные  Рисунок 6. Гранулятор вертикальный 1 – цилиндр с отверстиями; 2 – протирающие лопасти; 3 – электродвигатель; 4 – коническая передача; 5 – приемник гранул. Выбор сит для гранулирования имеет очень большое значение. Установлено, что влажную массу необходимо пропускать через сито с диаметром отверстий 3-5 мм, а сухую – через сито с диаметром отверстий 1-2 мм. Сушка влажных гранул осуществляется в сушилках различной конструкции. Высушенные гранулы перед прессованием должны иметь некоторую влажность, которая называется остаточной. Остаточная влажность для каждого таблетируемого препарата индивидуальна и должна быть оптимальной, т.е. такой, при которой процесс прессования протекает наилучшим образом, качество таблеток соответствует требования ГФ, а прочность их наивысшая по сравнению с таблетками, получаемыми из гранул этого же препарата с другой степенью влажности. Недосушенные гранулы прилипают к пуансонам, неравномерно заполняют матрицу. Пересушенные гранулы трудно прессуются и таблетки могут получаться с нарушенными краями. В процессе сушки гранул возможно их слипание в отдельные комки. С целью обеспечения равномерного фракционного состава, высушенные гранулы пропускают через грануляторы с размером отверстий сеток 1.5 мм, что в значительной степени обеспечивает постоянную массу таблеток. После этого гранулы опудривают и передают на стадию таблетирования. Структурная грануляция. Имеет характерное воздействие на увлажненный материал, которое приводит к образованию округлых, а при соблюдении определенных условий и достаточно однородных по размеру гранул. В настоящее время существуют три способа грануляции данного типа, используемых в фармацевтическом производстве: грануляция в дражировочном котле; грануляция распылительным высушиванием и структурная грануляция. Для грануляции в дражировочном котле загружают смесь порошков и при вращении его со скоростью 30 об/мин производят увлажнение подачей раствора связывающего вещества через форсунку. Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются теплым воздухом и в результате трения приобретают приблизительно одинаковую форму. В конце процесса к высушиваемому грануляту добавляют скользящие вещества. Грануляцию распылительным высушиванием целесообразно использовать в случаях нежелательного длительного контактирования гранулируемого продукта с воздухом, по возможности, непосредственно из раствора (например, в производстве антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и растительного происхождения). Готовят раствор или суспензию из вспомогательного вещества и увлажнителя и подают их через форсунки в камеру распылительной сушилки, имеющую температуру 150 °С. Распыленные частицы имеют большую поверхность, вследствие чего происходит интенсивный массо- и теплообмен. Они быстро теряют влагу и образуют всего за несколько секунд сферические пористые гранулы. Полученные гранулы смешивают с лекарственными веществами и, если необходимо, добавляют вспомогательные вещества, не введенные ранее в состав суспензии. Гранулы имеют хорошую сыпучесть и прессуемость, поэтому таблетки, полученные из такого гранулята, обладают высокой прочностью и прессуются при низких давлениях. Гранулирование в условиях псевдоожижения. Для гранулирования таблеточных смесей с целью подготовки их к таблетированию в последние годы в отечественной и зарубежной химико-фармацевтической промышленности широкое применение нашел метод псевдоожижения. Основной его отличительной особенностью является то, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении. Основные процессы – смешивание компонентов, увлажнение смеси раствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята и внесение опудривающих веществ – протекают в одном аппарате. Грануляция в псевдоожиженном слое осуществляется двумя способами: распылением раствора, содержащего вспомогательные и лекарственные вещества в псевдоожиженной системе и гранулированием порошкообразных веществ с использованием псевдоожижения. Применяя первый способ, гранулы образуются при нанесении гранулирующего раствора или суспензии на поверхность первоначально введенных в колону ядер (ядро может быть лекарственное вещество или индифферентное вещество, например, сахар). В целом, этот способ представляет собой распыление гранулирующего раствора в псевдоожиженную систему из первоначально введенных в колону ядер, являющихся искусственными «зародышами» будущих гранул. Другой способ получения гранул – непосредственная грануляция порошков в кипящем слое. Для осуществления данного способа разработан аппарат, в верхней части которого происходит процесс гранулирования, а в нижней – сушки и обработки гранул. В настоящее время на производстве используют аппараты СГ-30, СГ-60.   Рис. 7. Общий вид и принципиальная схема аппарата с псевдоожиженным слоем для гранулирования таблеточных смесей (СГ-30) 1 - тележка; 2 - пневмоцилиндр подъема продуктового резервуара; 3 - продуктовый резервуар; 4 - обечайка распылителя; 5 - обечайка рукавных фильтров; 6 - встряхивающее устройство; 7 - предохранительный клапан; 8 - вентилятор; 9 - шибер; 10 - механизм управления заслонкой; 11 - корпус; 12 - фильтр воздушный; 13 - насос дозирующий; 14 - емкость для гранулирующей жидкости; 15 - распыливающий сжатый воздух; 16 - паровой калорифер. Корпус аппарата (11) выполнен из трех цельносварных секций, последовательно смонтированных друг с другом. Встряхивающее устройство (6) электропневматически сблокировано с устройством, перекрывающим заслонки (10). При встряхивании рукавных фильтров (5) заслонка перекрывает доступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, прекращая таким образом псевдоожижение и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Пылевидный не гранулированный продукт, осевший на стенках рукавного фильтра, собирается при встряхивании в нижней части рабочего объема, затем при последующем цикле псевдоожижения он подвергается гранулированию с напылением. Встряхивание фильтров и прекращение процесса псевдоожижения повторяются многократно в ходе гранулирования. Фильтры очищаются от пылевидного продукта, который затем гранулируется. Такая работа аппарата позволяет уменьшить долю негранулированного материала в грануляторе и нагрузку на рукавные фильтры, снизив тем самым аэродинамическую нагрузку аппарата в целом. В выходной части вентилятора размещен шибер (9) с ручным механизмом управления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоожижающего воздуха. В случае неисправности системы перекрытия потока воздуха вентилятором шибер может быть использован для ручного регулирования системы встряхивания в условиях прекращения псевдоожижения. Всасываемый вентилятором воздух очищается в воздушных фильтрах (12) и нагревается до заданной температуры в калориферной установке (16). Очищенный нагретый воздух проходит через воздухораспылительную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. Продуктовый резервуар имеет форму усеченного конуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обечайку распыливания (4) с целью создания условий сепарации и уменьшения уноса ожижаемого порошка. Сжатый воздух, подаваемый к распылителю по специальной системе (15), применяется не только для распыливания, но и для дистанционного управления форсунок. Гранулирующий раствор подается в необходимых количествах на распыливание дозирующим насосом (13) из резервуара (14). Для измерения температуры воздуха до входа в слой и на выходе из слоя установлены термосопротивления в комплекте с логометрами, размещенными на пульте управления. Подъем продуктового резервуара и герметизация аппарата производится с помощью пневмоцилиндра (2), расположенного в нижней части корпуса. При возникновении в аппарате избыточного давления автоматически открывается предохранительный клапан (7) и давление снижается. Аппарат для гранулирования таблеточных смесей в псевдоожиженном слое СГ-30 (503) работает следующим образом. В продуктовый резервуар (3) в соответствии с рецептурой загружается 30 кг таблеточной смеси, подлежащей гранулированию. Резервуар с тележкой (1) закатывается в аппарат. Переключением тумблера на пульте управления резервуар с продуктом поднимается. На логометре устанавливается температура воздуха, необходимая для гранулирования. На пульте управления задается время перемешивания, гранулирования и сушки, а также цикличность и периодичность встряхивания. Включается вентилятор, с помощью шибера устанавливается необходимая степень псевдоожижения обрабатываемой массы. Через заданные промежутки времени закрывается заслонка перед вентилятором, включается привод, встряхивающий рукавные фильтры. Через определенные промежутки времени автоматически включается форсунка и насос, подающий гранулирующую жидкость, происходит гранулирование таблеточной смеси, затем система распыливания отключается и начинается сушка гранулята. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. Опускается продуктовый резервуар, гранулят поступает на таблетирование (при необходимости он может быть просеян). Аппарат СГ-30 обслуживается одним человеком. Гранулы, полученные в псевдоожиженном слое, отличаются большой прочностью и лучшей сыпучестью, являющейся следствием более правильной геометрической формы гранул, приближающейся к шарообразной. Процесс гранулирования в псевдоожиженном слое происходит одновременно с сушкой получаемых гранул горячим воздухом. Сушка готового гранулята является фактически дополнительной до требуемого значения остаточной влажности. Если после прекращения гранулирования таблеточная смесь имеет необходимую для прессования остаточную влажность, то дополнительная сушка не требуется. Опудривание высушенного гранулята производится в этом же аппарате добавлением антифрикционных веществ в гранулят и вторичного перемешивания в псевдоожиженном слое. Оборудование серии DPL это мультифункциональная установка кипящего слоя. Такие установки позволяют использовать сразу три технологии с использованием псевдоожиженного слоя: одношаговую грануляция с верхним распылением, нанесение покрытий с использованием нижнего распыления, пеллетайзинг и нанесение многослойных покрытий с использованием бокового распыления. Многофункциональность установок этой серии делает ее экономически наиболее предпочтительными для использования на современных высокотехнологичных производствах.  Рисунок 8. Общий вид сушилки-гранулятора серии DPL. Характерные особенности установок серии DPL: •Мультифункциональность (объединение возможностей трех технологии на основе псевдоожиженного слоя в одной установке) •Высокая производительность по испаренной влаге •Пылезащищенное исполнение •Система разделенных стряхиваемых фильтров, работающих попеременно •Непрерывность процесса распыления •Интеллектуальная система контроля •Широкий диапазон дополнительных опций (фильтры с обратной продувкой, WIPмойка, система регулировки влажности воздуха, •автоматизированная система выгрузки, взрывозащищенное исполнение от 2 до 10 бар и другое) 3.2.4 Таблетированием (прессованием) называется процесс образования таблеток под действием давления из порошкообразного или гранулированного материала. Таблетирование в современном фармацевтическом производстве осуществляется с помощью специальных прессов, которые называются таблеточными машинами. Таблетки производят двумя методами. Основной способ производства таблеток - это прессование гранул или таблеточных порошков на таблеточных машинах различной производительности. Полученные таким способом таблетки называются прессованными. Еще один способ - формование таблетируемой массы. Полученные таким способом таблетки называются тритурационными. Тритурационные таблетки изготавливают в тех случаях, когда использование давления по каким-либо причинам нежелательно (например, таблетки нитроглицерина при использовании давления может произойти взрыв), либо дозировка лекарственного веществ мала, а добавление большого количества вспомогательных веществ нецелесообразно. Изготовить такие таблетки из-за малого размера (1-4 мм) и массы лекарственного вещества (20-40 мг) на серийных таблеточных прессах технически сложно, а в большинстве случаев невозможно. Тритурационные таблетки целесообразно изготавливать в тех случаях, когда необходимы таблетки быстро и легко растворяющиеся в воде (таблетки для приготовления глазных капель и инъекционных растворов). Тритурационные таблетки получают из измельченных лекарственных и вспомогательных веществ, в качестве последних используют лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал и их смеси. Порошкообразную смесь увлажняют чаще всего этанолом (40-95) %, который берется в точно определенном количестве до получения пластичной, но не вязкой массы. Для формования тритурационных таблеток созданы специальные довольно сложные машины с производительностью до 200 тыс. таблеток в смену. Загрузочная воронка этих машин заполняется кашицеобразной массой, которая с помощью крылатой мешалки втирается в перфорированные пластины – сквозные цилиндрической формы отверстия, изготовленные из химически стойкого материала (пластмасса, эбонит, нержавеющая сталь). Далее втертая масса выталкивается из пластинок системой небольших пуансонов и образовавшиеся таблетки высушиваются непосредственно в матрице, на воздухе или по транспортной ленте передаются на сушку в сушильные шкафы (температура сушки (30-40) °С). Тритурационные таблетки стандартизуют по содержанию действующих веществ и физико-химическим показателям в соответствии с фармакопейной статьей «таблетки». Тритурационные таблетки не испытывают на механическую прочность. Определение распадаемости и растворимости, также имеют некоторые отличия. (1—2) % от всех таблетированных препаратов составляет удельный вес тритурационных таблеток. 3.2.5 Прессование - процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – роторных таблеточных машинах (РТМ) (рис. 9). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов (рис. 10). Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование – образование таблетки, ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов . Весь процесс прессования предложено разбить на три стадии: уплотнение (подпрессовка); образование компактного тела; объемное сжатие образовавшегося компактного тела. |