Курс лекций по дисциплине ОП 08 Технология отрасли специальности 15.02. 3.2 Производство таблеток. 3. 2 производство таблеток
 Скачать 1.51 Mb.
|
|
На первой стадии прессования под воздействием внешней силы происходит сближение и уплотнение частиц материала за счет их смещения относительно друг друга и заполнения пустот. Усилия, преодолеваемые при этом, незначительны, уплотнение становится заметным уже при малых давлениях. Прилагаемая энергия в основном расходуется на преодоление внутреннего (между частицами) и внешнего (между частицами и станками матрицы) трения. На второй стадии прессования с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных типов деформации, которые способствуют более компактной упаковке материала. Возникающие деформации могут быть следующих типов: деформация за счет упругости помогает частицам взаимно вклиниваться, что увеличивает контактную поверхность; деформация за счет пластических свойств заставляет частицы изменить свою форму и плотнее прилегать друг к другу; деформация, определяемая хрупкостью материала, характеризующаяся разрушением прессуемого материала; происходит только в тех случаях, когда напряжения, возникающие в прессуемом материале, превышают по величине предел текучести материала. При этом имеет место механическое разрушение частиц материала на более мелкие, сопровождающееся значительным увеличением поверхностной энергии, что создает условия для возникновения контактов между частицами. На второй стадии прессования из сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью. На третьей стадии прессования при высоких величинах давления, когда механическая прочность таблеток изменяется незначительно, происходит, возможно, объемное сжатие частиц и гранул порошка без заметного увеличения контактных поверхностей. В действительности между тремя стадиями прессования нет резких границ, так как процессы, протекающие во второй стадии, имеют место на первой и в третьей стадиях, и можно говорить только о преимущественной роли отдельных процессов в каждой из стадий прессования.  Рисунок 9. Общий вид роторной таблеточной машины с двойной загрузкой Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов (рис. 10).  Рис. 10. Пресс-инструмент 1 – пуансон-шток верхний; 2 – матрица; 3 – пуансон-шток нижний; 4 – маслосборник. Порядок прессования и принцип действия роторно-таблеточной машины проиллюстрирован на рисунке 11.  Рисунок 11. Принцип работы РТМ-41. Из бункера (1) порошок самотеком поступает в питатель-дозатор (3), неподвижно укрепленный на станине машины. Заполняющий ворошитель лопастями (4) осуществляет подачу порошка в матрицу (6), при этом пуансоны (8), укрепленные в толкателях (9), опускаются по неподвижному копиру (10) и регулируемому копиру (15) на полную глубину заполнения матриц. При дальнейшем вращении ротора толкатель следует по горизонтальному участку копира к дозирующему механизму, который состоит из копира (16) и шарнирно связанного с ним регулируемого дозатора (17). Копир-дозатор перемещает толкатель с пуансоном вверх, поднимая порошок в матрице на высоту, соответствующую по объему заданной массе таблетки. В это время лопасти (20) дозирующего ворошителя срезают излишек дозы и передают ее обратно в зону действия заполняющего ворошителя. Поскольку лопасти находятся на 1,0—1,5 мм выше дна корпуса питателя, то в дозировании участвует и кромка корпуса (21) питателя, отстоящая от зеркала стола на 0,1 мм. Окончательно отсекает дозу нож (22) с фторопластовой пластиной, плотно прижатой к. столу. Во время дальнейшего переноса дозы нижний толкатель попадает на горизонтальный копир (18), верхний — проходит под копиром-отбойником (23), опускающим верхние пуансоны до захода их в матрицу. Ролики (19) осуществляют предварительное прессование (подпрессовку), а ролики давления (11) – собственно прессование. При этом на РТМ порошок выдерживается под давлением за счет наличия плоского торца на головке толкателя, смещения на 3— 4 мм осей верхнего и нижнего роликов давления, введения специальных копиров (2), размещенных на уровне ролика давления в момент прессования. Выталкивание таблетки из плоскости матрицы на поверхность зеркала стола осуществляется механизмом выталкивания, состоящим из трех элементов. Ролик выталкивания (12) отрывает таблетку от стенки матрицы. Копир выталкивания (13) доводит таблетку до верхнего уровня, а выталкиватель (14) регулируется таким образом, чтобы таблетка выводилась из матрицы на поверхность стола, затем ротором таблетка (7) подводится к ножу (5), который направляет ее на лоток и далее в приемную тару. В двухпоточной машине модели РТМ за один оборот ротора дважды повторяется описанный выше технологический цикл. Наиболее широко в таблеточных цехах отечественных химико-фармацевтических заводов применяется роторная таблеточная машина РТМ-41М2В. Машина имеет 41 пару пресс-инструмента при максимальной глубине заполнения матрицы 18 мм. Диаметр прессуемых таблеток 4—20 мм. Максимальное усилие прессования 100 кН. Производительность достигает 209 тыс. штук в час. РТМ-3028 имеет устройство вакуумной подачи порошков в матрицу. В момент загрузки материала через отверстие, соединенное с вакуумной линией, из полости матрицы отсасывается воздух. При этом порошок поступает в матрицу под действием вакуума, что обеспечивает высокую скорость заполнения и одновременно повышает точность дозирования. РТМ-3028 рекомендована для прямого прессования. Однако предусмотренная конструкция вакуумного заполнения оказалась недостаточно надежной, так как быстро засорялась порошком. В настоящее время выпускаются роторные пресс-автоматы модели РТМ-41МЗ. Это 3-е поколение роторных таблеточных прессов. Пресс-автомат оснащен вибрационным питателем, который может за счет регулировки амплитуды и частоты колебаний вибрационной, заполняющей части питателя разрывать силы сцепления между частицами порошка, благодаря чему значительно повышается его подвижность и как бы компенсируется недостаток сыпучести. Производительность автоматов РТМ-41МЗ, оснащенных вибрационными питателями, повышается в 1,5—1,8 раза по сравнению с РТМ-41М2В. Однако исследователи считают, что и в этом случае грануляция необходима, но с небольшим снижением требований к однородности гранулята. Современные таблеточные машины взрывобезопасны. Таблеточные машины комплектуются установкой для сбора потерь таблеточной массы при изготовлении и фасовке, оборудованы приборами для автоматического контроля таблеток на металлические включения, которые не только обнаруживают, но и извлекают из потока таблетки, имеющие металлические включения. Минимальные размеры обнаруживаемых металлических включений 0,5 мм при средней скорости непрерывного потока таблеток 100 тыс. штук в час. Для автоматического контроля массы таблеток при производстве их на машинах типа РТМ-41 используется устройство, состоящее из блока отбора таблеток, преобразователя, блока контроля и сигнализации. Сигнал с преобразователя поступает в блок контроля и сигнализации, где он сравнивается с заранее заданным сигналом, соответствующим определенной массе таблетки. В случае отклонения массы таблетки от номинала загорается сигнальная лампа. Производительность устройства не менее 2000 операций в час при массе контролируемой таблетки от 015 до 0,75 г. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспылеватели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли (заусениц и неровностей), которая отсасывается из обеспылевателя пылесосом Факторы, влияющие на основные качества таблеток – механическая прочность, распадаемость и средняя масса. Механическая прочность таблеток зависит от многих факторов. В случае прямого прессования прочность таблеток будет зависеть от физико-химических свойств прессуемых веществ. Прочность таблеток, получаемых через влажную грануляцию, зависит от количества, природы связывающих (склеивающих) веществ, от величины давления прессования и от влажности таблетируемого материала. Количество склеивающих веществ и оптимальная влажность, как правило, указываются в промышленных регламентах. Давление прессования подбирается отдельно для каждого препарата и контролируется путем измерения прочности таблеток и времени их распадаемости. Излишнее давление прессования часто приводит к расслаиванию таблеток. Кроме того, при этом происходит резкое уменьшение пор, что снижает проникновение жидкости в таблетку, увеличивает время ее распадаемости. Влагосодержание выше оптимального приводит к прилипанию таблеточной массы к пресс-инструменту. Недостаточное содержание влаги, т.е. пересушивание материала, приводит к расслаиванию в момент прессования или же к недостаточной механической прочности. Распадаемость и растворимость таблеток также зависит от многих факторов: количества и природы связывающих веществ; количества и природы разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток; давление прессования; физико-химических свойств веществ, входящих в таблетку – прежде всего от способности их к смачиваемости, набуханию и растворимости. Средняя масса таблеток также зависит от ряда составляющих: сыпучести материала; фракционного состава; формы загрузочной воронки и угла ската; скорости вращения матричного стола, т.е. от скорости прессования. Эксплуатация роторно-таблеточных машин и пресс-инструмента Большой разброс в отклонениях массы от номинала в РТМ обусловливается тем, что при использовании десятков комплектов пресс-инструмента полная тождественность последних трудно достижима. Перед прессованием любая таблеточная машина должна быть тщательно выверена и отрегулирована. Затем проводят пробное таблетирование (пуская машину вручную), в результате которого добиваются необходимой массы таблеток, должной прочности и распадаемости, а также устранения внешних изъянов таблеток. Если, например, таблетка выталкивается с поврежденной или неровной поверхностью, это указывает, что масса сильно прилипает или недостает скользящих веществ, или прессующие поверхности недостаточно гладки. Если у таблетки имеются кромки, то мал диаметр пуансона. Если поверхность таблетки сбита, то нижний пуансон поднимается недостаточно высоко. Если таблетки при выбрасывании рассыпаются, то либо давление слишком мало, либо (что значительно хуже) в массе мало связывающих веществ. Расслаивание таблеток свидетельствует о слишком высоком давлении или о том, что гранулят слишком сух. Первые таблетки после ремонта и профилактики пресс-инструмента обычно запачканы машинным маслом, поэтому их отбрасывают. Только после устранения всех недостатков можно начинать серийное таблетирование. Особенно бережного отношения к себе требует пресс-инструмент. В отдельных руководствах его даже сравнивают с отношением хирурга к операционным инструментам. Многочисленные наблюдения за эксплуатацией пресс-инструмента показывают, что в первую очередь изнашивается матрица. Скорость ее износа в 3 – 4 раза выше скорости износа нижнего пуансона; верхний пуансон изнашивается в меньшей степени, чем нижний. В матрице износ локализуется в основном в зоне прессования. Очень важно, чтобы зазор между стенками пуансона и матрицы был минимальным. Попадание сыпучего материала в зазоры может приводить к заеданию толкателей и поломке пресс-инструмента К покрытиям пуансонов предъявляют следующие требования: покрытие не должно оказывать негативного воздействия на организм человека (быть химически индифферентным) и должно выводиться из организма естественным путем. 3.2.6 Покрытие таблеток оболочкой После проведения процесса таблетирования готовая таблетка чаще всего нуждается в покрытии. В современной фармацевтической индустрии возрастает значение покрытия таблеток. Необходимость высококачественного покрытия является главным фактором, ужесточающим требования к высокопроизводительной надежной технологии покрытия. Покрытие таблеток оболочками имеет многостороннее значение и следующие цели: защита содержимого таблетки от неблагоприятных внешних воздействий (свет, влага, кислород и углекислота воздуха); маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственного вещества; локализация терапевтического действия лекарственных веществ определенном отделе желудочно-кишечного тракта; пролонгированние терапевтического действия лекарственных веществ в таблетках; защита содержащихся в таблетках лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока; защита слизистой рта, пищевода и желудка от раздражающего действия лекарственных веществ; преодоление несовместимости различных веществ, находящихся в одной таблетке, путем введения их в состав покрытия и таблетки-ядра; улучшение товарного вида таблеток (выравнивание шероховатостей, окраска, глянцовка) и удобство их применения. Все покрытия, наносимые на таблетки, можно разделить на три группы: дражированные, пленочные и прессованные. 3.2.6.1 Дражирование проводится в коутерах или дражировочных котлах (обдукторах). Коутеры предназначены для нанесения на таблетках или микробилюлях пленочного или сахарного покрытия. Пленки готовят на водяной основе или основе органических растворителей. Данная машина имеют высокую производительность и эффективность, высокое энергосбережение, безопасное исполнение при работе с органическими пожаро-, взрывоопасными растворителями, обеспечивает чистоту продукта, соответствует требованию GMP. Принцип работы: С момента появления в конце 60-х годов прошлого столетия перфорированный барабан для нанесения пленочного покрытия прочно занял свою нишу в фармацевтической и пищевой промышленности В соответствии с технологией Accela-Cota® барабан состоит из цилиндрической перфорированной на 51 % поверхности секции, соединенной с двумя неперфорированными секциями и зауженными концами. Рабочий воздух поступает в перфорированный центр барабана, который обычно находится в таком положении, как часовые стрелки, показывающие 2 ч. Затем рабочий воздух выводится с помощью отводящего воздуховода в таком положении, как часовые стрелки, показывающие 8 ч. Полностью перфорированный барабан с проходным доступом для рабочего воздуха способствует повышению эффективности сушки по сравнению с его предшественником – полностью сварным котлом. В результате увеличения скорости высыхания резко возросла скорость распыления. Время процесса нанесения покрытия значительно сократилось по сравнению с таковым в процессе, в котором использовался цельный котел, где рабочий воздух был ограничен поверхностью рабочей камеры. Недавно была создана новая конструкция перфорированного барабана (рис. 12) – цилиндрический барабан. Как и обычный перфорированный, цилиндрический барабан имеет центральную перфорированную секцию, однако торцы барабана – пустые, а вместо конических секций установлены тарельчатые.  Рисунок 12. Сопоставление потоков воздуха в барабане с коническими и тарельчатыми днищами. У тарельчатой конструкции торцов барабана имеется ряд серьезных преимуществ. Во-первых, цилиндрический барабан имеет больший объем, чем двухконусный барабан той же глубины (от переднего торца до заднего). Во-вторых, более широкая перфорированная зона позволяет воздуху воздействовать на большую поверхность рабочей камеры и использовать больше форсунок. В-третьих, цилиндрический барабан имеет коэффициент трансформации 4 : 1 с учетом загрузки без боязни распыления на переднюю и заднюю стенки барабана. И, наконец, увеличенная перфорированная секция позволяет повысить скорость потока воздуха, сохраняя пониженное давление в рабочей камере. Все эти параметры в значительной степени влияют на производительность и однородность покрытия. В таблице представлены сравнительные характеристики обычного барабана диаметром 152 см и цилиндрического барабана диаметром 152 см с такой же глубиной. Объем цилиндрического барабана на 30 % больше, чем двухконусного, и он вмещает 8 форсунок против 5 в двухконусном. Потребление воздуха цилиндрическим барабаном составляет 12 000 м3 / ч по сравнению с 6800 м3 / ч у двухконусного. Все эти факторы способствуют уменьшению времени процесса покрытия и улучшению его однородности. Очевидно, что большая вместимость барабана более выгодна при производстве подпартий. В большинстве случаев большую серию обычно разбивают на 3–4 подпартии, а при использовании цилиндрического барабана требуется 2–3 подпартии. Вследствие этого уменьшается не только время производства, но и сокращается документооборот. Эти факторы не всегда принимают во внимание, сравнивая конфигурации барабанов. Самым большим преимуществом цилиндрического барабана является способность покрывать большее количество таблеток с более равномерным нанесением покрытия при большем диапазоне условий. С точки зрения термодинамики скорость высыхания в процессе нанесения покрытия может быть увеличена путем повышения температуры воздуха, снижения влажности и увеличения скорости поступающего воздуха. Повышение температуры воздуха на входе способствует увеличению скорости высыхания за счет возрастания температуры воздуха на выходе и температуры рабочей камеры. Снижение влажности поступающего воздуха позволяет повысить скорость распыления, т.к. это увеличивает перенос масс(испарение воды). Охлажденная вода – это самый распространенный и эффективный метод осушения. Ее использование выгодно, если необходимо достигнуть низкой температуры рабочей камеры, но обычно она используется для уменьшения отклонений процесса из-за сезонных колебаний влажности воздуха снаружи. Увеличенный поток поступающего воздуха обеспечивает наибольшую отдачу, когда дело касается увеличенной скорости распыления и возможности покрывать таблетки в различных условиях. Большая область цилиндрического барабана обеспечивает прохождение увеличенного потока воздуха без излишне высоких перепадов статического давления в рабочей камере. В таблице приведены сравнительные характеристики объема партии и времени нанесения покрытия двух коатеров, изображенных на рисунке. Обратите внимание, что потребление воздуха при использовании цилиндрического барабана выше, что приводит к сокращению времени нанесения покрытия при том, что объем партии почти на 30 % больше. Таблетки совершают сложное движение под действием направляющих лопастей в крутящемся перфорированном барабане, через форсунки впрыскиваются покрывающие растворы и за счет горячего воздуха при контролируемой температуре и ваккууме на поверхности таблеток быстро образуется гладкая равномерная и прочная пленка или оболочка. Состав машины: Машина состоит из главной машины (рис. 13), блока для нагрева и фильтрации воздуха, блока вытяжки и фильтрации воздуха, реактора для покрывающей суспензии, перистальтического насоса для подачи раствора, системы управления.  Рисунок 13. Общий вид установки нанесения оболочки (коутер). |