итог патф. 4. Общие закономерности патогенеза генных болезней. Примеры генных наследственных болезней с нарушением синтеза транспортных, структурных и ферментных белков.
 Скачать 80.62 Kb.
|
|
Особенности реактивности детского возраста. - Низкая возбудимость коры головного мозга. - Превалирующее влияние подкорковых центров. - Быстро и легко наступает утомление. - Генерализованная реакция на воздействия вследствие избыточной иррадиации нервных процессов. - Болевая чувствительность у новорожденных сформирована слабо и высокий ее порог сохраняется до года. - Характерно отсутствие точной локализации болевого ощущения, а оттенки боли начинают различаться только в дошкольном возрасте. - Характерно низкое содержание лизоцима, комплемента, интерферона. - Антителообразование увеличивается с развитием лимфоидной ткани, которое происходит в течение первого года жизни. 9.Резистентность организма – пассивная и активная, первичная и вторичная. Специфические и неспецифические факторы защиты. Патология неспецифических факторов защиты (комплемента, системы пропердина). Взаимосвязь реактивности и резистентности. Резистентность- это устойчивость к действию патогенных факторов. Резистентность организма тесно связана с реактивностью. Способность организма противостоять повреждающим воздействиям в конечном счете определяется его реакцией как единого целого и поэтому резистентность является одним из основных следствий и выражений реактивности организма. Различают резистентность пассивную и активную. Пассивная связана не с активными реакциями на воздействие, а анатомо-физиологическими особенностями организма – строением кожи, слизистых оболочек, костной ткани, плотных покровов. Активная резистентность обусловлена включением защитно-приспособительных механизмов. Так, устойчивость к гипоксии связана с увеличением вентиляции легких, ускорением кровотока, увеличением содержания эритроцитов и гемоглобина в крови и т. д. Устойчивость к инфекционному воздействию – иммунитет – связана с образованием антител и активацией фагоцитоза. Резистентность может бытьпервичная, связанная с наследственными факторами, и вторичная – приобретенная. Приобретенная резистентность может быть активная и пассивная. Примером первой формы служит повышение устойчивости к гипоксии в результате акклиматизации или усиление устойчивости к инфекции после вакцинации. Приобретенная пассивная резистентность возникает при введении сыворотки, содержащей антитела. Обычно реактивность и резистентность изменяются однонаправленно. Однако возможно и иное соотношение, при котором реактивность снижается, а резистентность повышается, как это бывает в условиях зимней спячки у животных, при глубокой гипотермии, наркозе. Состояние реактивности следует рассматривать не вообще, а конкретно по отношению к одному или нескольким однородным факторам. Нередко повышенная реактивность к одному раздражителю сочетается с понижением реактивности к другому. При действии двух и более чрезвычайных (экстремальных) раздражителей организм нередко отвечает лишь на один, оставаясь "глухим" к действию остальных. Известно, например, что, если животному в момент судорог на кожу нанести каплю люизита, поражение будет сравнительно слабым. Животные, подвергшиеся действию радиального ускорения, переносят смертельную дозу стрихнина, выявляют большую выживаемость в условиях гипоксии, перегревания. Такая форма реагирования не может быть названа резистентностью, поскольку в этих условиях организм не может активно противостоять действию внешней среды, сохраняя гомеостаз, а лишь переносит воздействия в состоянии глубокого угнетения жизнедеятельности. И. А. Аршавский предложил назвать такую форму реактивностипереносимостью. Переносимость обычно наблюдается у менее совершенных организмов, например у холоднокровных, либо в ранние периоды постнатального развития, особенно у незрелорождающихся животных (крысята, мышата). В качестве приспособительного механизма в этих условиях реализуется переход на более древний и устойчивый, хотя экономически и менее выгодный путь освобождения энергии – гликолиз. Резистентность, в противоположность переносимости, обеспечивает активное противодействие организма патогенным влияниям благодаря включению защитно-приспособительных механизмов, в результате чего сохраняются постоянство внутренней среды и достаточный уровень жизнедеятельности организма. 10.Иммунодефицитные состояния, их классификация. Первичные (наследственные и врожденные) иммунодефициты. Классификация, проявления и последствия. Иммунодефицитные состояния и иммунодефициты — типовые формы патологии системы ИБН, характеризующиеся снижением эффективности или неспособностью иммунной системы организма к осуществлению реакций деструкции и элиминации чужеродного Аг. Виды Первичные — наследуемые и врождённые (генетические) дефекты иммунной системы. Вторичные — иммунная недостаточность развивается вследствие эндо- и экзогенных воздействий на нормальную иммунную Избирательные — вызваны селективным поражением различных популяций иммунокомпетентных клеток. Неспецифические — дефект(ы) механизмов неспецифической резистентности организма (неспецифического иммунитета), фагоцитов и комплемента. Комбинированные — сочетанное поражение клеточных и гуморальных механизмов иммунитета (например, В- и Т-лимфоцитов). Первичные иммунодефициты Они обусловлены дефектами в отдельном гене или целых кластерах генов, ответственных за синтез белковых молекул иммунной системы. Из них примерно 50-75% приходится на нарушения образования иммуноглобулинов, 5-10% - на клеточные иммунодефициты, 10-25% - на комбинированные иммунодефициты и около 1-2% - на нарушения фагоцитоза и системы комплемента. Манифестные формы первичных иммунодефицитных состояний проявляются на первом или втором году жизни гнойничковыми поражениями кожи и слизистых оболочек, рецидивирующими инфекциями органов дыхания, мочевыводящих путей, кишечника, которые в ряде случаев (тяжелые формы) при отсутствии адекватной терапии могут приводить к летальному исходу. Однако если рассмотреть проблему более широко, с учетом слабо диагностируемых минорных форм, и принять во внимание неустойчивость равновесия популяционных наборов HLA и наиболее часто встречающихся патогенов в среде обитания данной популяции (от чего зависит сила иммунного ответа), то можно констатировать, что по большей части все иммунодефициты - первичные. Многие из первичных иммунодефицитов являются Х-связанными, т.е. наследуются преимущественно мальчиками от матерей.Классическими примерами первичных иммунодефицитов являются: 1. Дефициты системы фагоцитов в основном касаются нарушений фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов. Выделяют следующие механизмы их формирования: • нейтропения в связи с дефицитом, нарушением пролиферации и созревания гранулоцитарных клеток-предшественниц в костном мозгу (циклическая нейтропения, болезнь Костманна (или инфантильный агранулоцитоз), семейная доброкачественная нейтропения, ретикулярный дисгенез, синдром Швахмана-Даймонда-Оски, врожденный дискератоз и др.), вследствие нарушения высвобождения нейтрофилов из костного мозга в кровь, укорочения срока жизни качественно неполноценных (с цитогенетическими аномалиями) нейтрофилов (миелокахексия);• нарушение хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов, обусловленное дисфункцией актина и неспособностью клеток образовывать псевдоподии (синдром «ленивых лейкоцитов»);• утрата нейтрофилами способности к киллингу при включении в их цитоплазму аномальных гранул (синдром Чедиака-Хигаси, аномалия Альдера-Рейли), дефиците вторичных (специфических) цитоплазматических гранул или нарушениях продукции факторов респираторного взрыва - активных метаболитов кислорода (супероксидного анион-радикала, перекиси водорода и др.) вследствие недостаточности синтеза внутриклеточных ферментов (НАДФН-оксидазы, миелопероксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), обусловленной аномалиями генов в Х, 1-й, 7-й или 16-й хромосомах. Примером такого рода иммунодефицита является хроническая гранулематозная болезнь, при которой в результате дефекта киллинговой функции нейтрофилов микробы 2. Дефициты системы комплемента описаны практически для всех компонентов комплемента человека (C1q, C1r, C1s, C2-C9, пропердина) и подразделяются на дефициты ранних компонентов классического пути активации комплемента и дефициты поздних компонентов комплемента. Как правило, дефекты системы комплемента являются аутосомно-рецессивными с локализацией в хромосомах 1, 5, 6, 9, 12, 19 (исключение - Х-сцепленный дефицит пропердина) и сопровождаются снижением противоинфекционной резистентности и развитием иммунокомплексных болезней в связи с нарушением элиминации циркулирующих иммунных комплексов АГ+АТ из организма (системная красная волчанка, гломерулонефрит и др.). Так, в основе развития системной красной волчанки лежит системное иммунокомплексное повреждение соединительной ткани с обязательным вовлечением в патологический процесс сосудов микроциркуляторного русла. Развитие иммунокомплексного гломерулонефрита связано с фиксацией и накапливанием иммунных комплексов на субэпителиальной части базальной мембраны капилляров почечных клубочков.3. Дефициты антител. Диагноз дефицита гуморального звена иммунитета ставится на основании определения уменьшения в сыворотке содержания IgG, IgA, IgM, сопоставления лабораторных и клинических данных, включая анализ частых, особенно инфекционных заболеваний. Спектр иммунологических нарушений и клинических проявлений различных форм недостаточности антител варьирует в значительных пределах. Типичными клиниколабораторными признаками дефицита иммуноглобулинов являются гипоплазия и атрезия лимфоидных органов (миндалин, лимфатических узлов), снижение СОЭ вне связи с инфекцией. К первичным дефектам гуморального звена иммунитета относятся агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток, общая вариабельная иммунная недостаточность, агаммаглобулинемия с гипер- IgM, редкие виды агаммаглобулинемии (формулы MgA, mgA), транзиторная гипогаммаглобулинемия младенческого возраста, селективный дефицит IgA. Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток составляет 61% всех случаев тотального дефицита антител. Основными иммунологическими характеристиками заболевания являются стойкое снижение концентрации IgG в сыворотке (ниже 200 мг/дл), отсутствие IgM, IgA, IgE, IgD и глубокий дефицит В-клеток (CD19-CD22, CD72) - менее 1% от общего числа циркулирующих лимфоцитов. Известно, что наиболее распространен Х-сцепленный тип заболевания (85%). Ген, локализованный на Xq21.3-22, продуктом которого является брутоновская тирозинкиназа, отвечает за развитие этого заболевания у мальчиков. Наряду с этим мутации в генах, кодирующих пре-В-клеточный рецептор, приводят к развитию заболевания и у девочек. Преобладающими в клинической картине являются повторные гнойные инфекции, манифестирующие у детей со второго полугодия жизни. При этом практически в 100% случаев имеют место бронхолегочные заболевания и гнойные инфекции ЛОР-органов. У большинства детей обнаруживается гипоплазия нёбных миндалин и периферических лимфатических узлов. Общая вариабельная иммунная недостаточность является вторым по частоте встречаемости заболеванием среди тотального дефицита антител, иммунологические нарушения при котором характеризуются стойким снижением суммарной концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови (ниже 300 мг/дл), при этом уровень IgG составляет менее 250 мг/дл при нормальном или умеренно сниженном количестве В-клеток. У части больных В-клетки отсутствуют полностью. Отсутствие общего генетического дефекта, а также полиморфный характер иммунологических проявлений подтверждают гетерогенную природу этой болезни, манифестация которой возможна в любом возрасте у лиц как мужского, так и женского пола. Клиническая картина сходна с проявлениями агаммаглобулинемии. Часто развиваются агранулоцитоз и тромбоцитопения. Агаммаглобулинемия с гипер-IgM включает аутосомно-рецессивный вариант, связанный с мутацией в гене AID и Х-сцепленную форму, при которой имеет место дефект гена, расположенного на Xq26,27, что приводит к аномалии CD40-лиганда. В 70% случаев заболевание наследуется по Х-сцепленному варианту, в остальных - по аутосомно-рецессивному типу. В сыворотке крови обнаруживается выраженное снижение концентрации IgG, IgA и IgE при резко повышенном уровне IgM, количество В-клеток (CD19- CD22) обычно нормальное или субнормальное. Как правило, манифестация заболевания приходится на ранний детский возраст. Клинические проявления сходны с другими глубокими дефектами антителопродукции. Часты аутоиммунные цитопении. Селективный дефицит иммуноглобулина А характеризуется повторными инфекциями дыхательных путей и ЛОР-органов с благоприятной эволюцией. Отмечается повышенная частота развития аллергических и аутоиммунных заболеваний. Критерием для постановки диагноза является изолированное снижение концентрации IgA в сыворотке крови (до 5 мг/дл) при нормальных уровнях других изотипов иммуноглобулинов. 4. Т-дефициты проявляются количественной и функциональной недостаточностью Т-лимфоцитов. Факторами такого рода иммунодефицитов являются: • аплазия или дисплазия тимуса на этапе эмбриогенеза (синдром Ди-Джорджи, синдром Незелофа); • нарушение пролиферации Т-лимфоцитов и Т-клеточной ДНКрепарации, связанное с аномалией генов в хромосомах 11q22- 23 (синдром Луи-Бар или атаксия-телеангиэктазия) или 10р; • дефицит внутриклеточных ферментов: аденозиндезаминазы (мутация гена в хромосоме 20q13-ter) и пуриннуклеозидфосфорилазы (мутация гена в хромосоме 14q13.1), при недостатке которых в Т-лимфоцитах накапливаются токсичные метаболиты метилирования (S-аденозилгомоцистеин) и пуринового обмена (dATP, dGTP), подавляющие пролиферацию и индуцирующие гибель (апоптоз) Т-клеток; • дефицит синтеза цитокинов и цитокиновых рецепторов (так называемые цитокиновые дефициты), связанные с мутациями гена в Х-хромосоме (Xq13), гена, кодирующего белок JAK (Янус-киназы) Т-лимфоцитов, передающий сигнал для γ-цепи рецепторов цитокинов (IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, IL-21R) и гена IL-7Ra, локализованного в хромосоме 5р13; • снижение экспрессии TCR - поверхностных антигенсвязывающих рецепторов на Т-лимфоцитах при мутациях генов RAG-1 и RAG-2 в хромосоме 11р13, кодирующих рекомбинацию генов V, D, J TCR; • дефицит CD45 (тирозинспецифическая фосфатаза) вследствие дефекта гена 1q3/PTPRC, что приводит к нарушению связывания TCR с корецепторами CD4 или CD8 Т-лимфоцитов и снижению эффективности прохождения антигенного сигнала внутрь клетки. 5. Комплексные иммунодефициты. К данной группе иммунодефицитов относятся синдром тяжелой комбинированной иммунной недостаточности и синдром Вискотта-Олдрича. Синдром тяжелой комбинированной иммунной недостаточности - группа Х-сцепленных или аутосомно-рецессивных генетических дефектов, характеризующихся лимфоцитопенией, обусловленной глубоким дефицитом Т-лимфоцитов (резко снижено содержание клеток субпопуляций CD3, CD4, CD8), анергией Т-клеток in vitro и in vivo (иногда и NK-клеток) и отсутствием антительного ответа при нормальном (иногда) содержании иммуноглобулинов и В-клеток в крови. Клинические проявления начинаются с первых недель или месяцев жизни. В клинической картине выявляются остановка развития и роста, неукротимый понос, рвота, обширная молочница, нарастающая одышка, сухой кашель. Спектр микробов, приводящих больного к гибели, оппортунистический или малопатогенный: Candida albicans, Pneumocystis carinii, вирусы Varicella zoster, парагриппа, респираторно-синцитиальный, адено- и цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, БЦЖ. Синдром Вискотта-Олдрича - Х-сцепленное заболевание (дефектный ген локализуется в Хр11.22), проявляющееся экземой, возвратными инфекциями (как правило, с нетипичным или резистентным к лечению течением), тромбоцитопенией, дефицитом и нарушением пролиферативного ответа Т-лимфоцитов, а также снижением уровня IgM при увеличении содержания и IgE в сыворотке крови. 11.Вторичные (приобретенные) иммунодефициты и иммунодепрессивные состояния, их причины, принципы лечения. Приобретенные иммунодефицитные состояния — большая группа заболеваний иммунной системы, возникающих в результате временного или постоянного угнетения иммунной системы. Приобретенные иммунодефицитные состояния развиваются под влиянием различных неблагоприятных факторов, действующих на иммунную систему (например, иммунодефицитные состояния при инфекциях, вакцинациях). Это временное или постоянное угнетение иммунной системы может задевать как Т-, так и В-звено иммунитета, нередко оба звена одновременно. Классификация. Общепринятой классификации приобретенных иммунодепрессивных состояний на сегодняшний день не существует. В зависимости от характера повреждающего агента различают: 1. Иммунодепрессивные состояния вследствие инфекций — многие вирусные (корь, грипп), бактериальные (лепра, холера), грибковые (кандидамикозы), протозойные (малярия, трипаносомоз, лейшманиоз) инфекции и гельминтозы сопровождаются развитием временных иммунодефицитов, однако истинное иммунодепрессивное состояние развивается только при ВИЧ-инфекции, поскольку ее возбудитель (ВИЧ) избирательно размножается в Т-хелперах — главных регуляторных клетках иммунной системы. 2. Иммунодефициты, возникшие под влиянием иммунодепрессантов, — искусственно созданные иммунодепрессивные состояния (так называемые вторичные иммунодефициты) для преодоления несовместимости тканей при трансплантации, лечении некоторых форм аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также при ряде лимфопролиферативных (опухолевых) процессов. 3. Иммунодефициты вследствие потери белка, к ним приводят голодания, авитаминозы, заболевания почек (нефротический синдром), ожоги и некоторые экссудативные энтеропатии, дренирование грудного протока и др. Хронический лимфолейкоз, миелома, макроглобулинемия также сопровождаются потерей белка. При этих заболеваниях преимущественно страдает В-система иммунитета (гуморальный иммунитет). 4. Иммунодефициты вследствие нервного истощения — длительное воздействие неблагоприятных факторов на нервную систему (так называемый длительный стресс) также может вызвать за собой угнетение иммунной системы. В таких случаях страдают оба звена иммунитета — в крови появляются дефектные лимфоциты, на которых отсутствуют те или иные рецепторы, снижается уровень сывороточных иммуноглобулинов. В селезенке отмечается истощение тимус-зависимых центров. 5. Особый вид иммунодепрессивного состояния развивается при воздействии на организм ионизирующего излучения. Угнетение иммунитета сопровождает острую лучевую болезнь в ее клинически выраженных формах, однако иммунодепрессивный эффект наступает и при меньших дозах и хронических воздействиях ионизирующего излучения, хотя степень угнетения тех или иных звеньев иммунной системы не так резко выражена. Развитие. Иммунодепрессивные состояния развиваются обычно тогда, когда наступает угнетение тех или иных звеньев иммунитета. Однако клиническая картина, симптомы и степень тяжести заболевания во многом зависит от характера повреждающего агента. В наиболее типичном случае можно наблюдать клинический симптомокомплекс, обозначаемый сегодня как синдром приобретенного иммунного дефицита. •Причина вторичных ИПС: расстройства, возникающие после рождения на разных этапах онтогенеза индивида. Они развиваются в результате повреждения клеток системы ИБН, имевших нормальную генетическую программу под влиянием факторов различной природы: – физической (например, высокой дозы рентгеновского излучения или свободных радикалов). –химической (в частности, цитостатических агентов или перекисных соединений). –биологической (например, значительного повышения уровня в крови глюкокортикоидов, повреждения клеток иммунной системы вирусами, бактериями, чужеродными клетками иАТ). Принципы терапии иммунодефицитов |