АЛКАЛОИДЫ-1-37.uk.ru. Алкалоиды это группа органических азотсодержащих веществ
 Скачать 2.29 Mb.
|
|
АЛКАЛОИДЫ Алкалоиды – это группа органических азотсодержащих веществ, преимущественно растительного происхождения, имеющих щелочной характер и высокое физиологическое воздействие на организм человека и животных. Термин «алкалоиды» предложил химик-фармацевт В. Мейснер (W. Meissner) в 1819 г. Название происходит от двух слов: арабского alkali – луг и греч. eidos — вид, буквально — похожи на луга. Впервые алкалоид морфин выделен из опия в начале XIX ст. Алкалоиды образуются вследствие вторичного обмена веществ. Все они содержат азот, чаще в составе гетероциклического кольца. Присваивая название алкалоида, используют видовое или родовое название растений-алкалоидоносов с добавлением суффикса «ин», например, атропин сAtropa belladonna, стрихнин из Strychnos nux vomica, кокаин - Эритхройлон coca. Иногда к названию алкалоида добав- ют префикс, чтобы обозначить другой алкалоид из того же растительного источника. Типы классификации Классификации алкалоидов базируются на разных принципах. запах. До последнего времени среди специалистов распространена модификация классификации О. П. Орехова, основанная на построении углеродно-азотного скелета. Выделяют основные типы алкалоидов, содержащие азот вне кольца или в составе гетероцикла: 1) пиролидина; 2) пиперидина; 3) пиридина; 4) пиролизидина; 5) хинолизидина; 6) хинолина; 7) изохинолина; 8) хиназолина; 9) индола; 10) дигидроиндолу, или беталаину; 11) имидазол; 12) акридина; 13) пурина; 14) изопреноидные алкалоиды, или псевдоалкалоиды; 15) экзоциклические алкалоиды или протоалкалоиды. Алкалоиды еще систематизируют по ботаническому или филогенетическому принципу, объединяя в одну группу все соединения, вы- 4 4 5 Перевод: украинский - русский - www.onlinedoctranslator.com ленные из растений одного рода (например, алкалоид ипекакуаны, колхициновые алкалоиды, алкалоиды секуринеги и т.п.). Растения, близко расположенные в ботанической систематике, содержат, как правило, близкие по строению алкалоиды, образуя естественную группу. Это наблюдается в ряде растений из семейSolanaceae, Apocynaceae, Papaveraceae. Филогенетический принцип поиска физиологически ак- тивных веществ помог А. П. Орехову и его ученикам выявить свыше 100 новых алкалоидоносных растений во флоре тогда еще СССР. Иногда алкалоиды сочетают по фармакологическим свойствам: алкалоиды — наркотические анальгетики, м-холинолитики, алкалоиды, возбуждающие ЦНС, и другие. При рассмотрении алкалоидов в курсе фармакогнозии используется классификация, которая принимает во внимание путь биосинтеза и распределяет их на три группы: истинные алкалоиды, имеющие гетероциклические кольца и биосинте- происходящие из алкалоидогенных аминокислот, или из кислоты никотиновой или антраниловой; протоалкалоиды, содержащие азот не в составе гетероциклов, но образуются из аминокислот; псевдоалкалоиды (изопреноидные алкалоиды), образующиеся без участия аминокислот и объединяются в группу независимо от наличия гетероцикла (практически все псевдоалкалоиды имеют терпеноидное происхождение). Истинные алкалоиды образуют группы соединений, в состав которых входят гетероциклы (табл. 14). Они биогенетически произошли от аминов, образующихся вследствие декарбоксилирования аминокислот. RCH NH COOH 2 RCH NH CO 2 2 2 + В настоящее время известны аминокислоты — биогенетические предшественники шести групп алкалоидов. к группе о р н и т и н у принадлежат пиролидиновые, пиролизидиновые, тропановые и некоторые пиридиновые алкалоиды; л и з и н является предшественником хинолизидиновых алкалоидов семьи Fabaceae (тип лупинана) и некоторых пиперидиновых алкалоидов; ти р о з и н дает начало многим изохинолиновым алкалоидам; т р и п т о ф а н – прекурсор индольных, хинолиновых алкалоидов цинхоны, некоторых пиридиновых и пиперидиновых алкалоидов; к биогенетической группе г и с т и д и н у каллоидов типа пилокарпина; с г л и ц и н у й а с п а р а г и н о в ы новые алкалоиды. В синтезе некоторых алкалоидов участвует никотиновая кислота. принадлежат имидазольные ал- кислоты строятся пури- 4 4 6 Таблица 14 Классификация истинных алкалоидов Пример алкалоида Прекурсор Тип алкалоида Растительный источник Стахирин Буквица лекарственная Betonica officinalis пустырник Leonurus quinquelobatus Люцерна посевная Medicago sativum Кокаиновый куст Erythroxylon coca HN 2 H 2 N COOH N H L-Орнитин Пиролидин Гигрин Гиостиамин Скополамин Виды белладонны Atropa spp. Виды дурмана Datura spp. Виды белены Hyoscyamus spp. Виды скополии Scopolia spp. Кокаиновый куст Erythroxylon coca N CH 3 H 2 N H 2 N COOH L-Орнитин Тропан Кока и н Платифиллин Сарацин Норсекуры- н и н Виды желтозоли Senecio spp. Секуринега ку- чистаяSecurinega suffruticosa N H 2 N HN 2 COOH Пиролизидин L-Орнитин Цитизин Виды термопсиса Thermopsis spp. Софора толсто- плодаSophora pachycarpa Плаун-баранец Huperzia selago Пахикарпин HN 2 HN COOH N 2 L-Лизин Хинолизидин Ликоподино Анабазин Ёжик безлистный Anabasis aphylla Растения рода ло- белыеLobelia spp. Болиголов пятна- стойConium maculatum Лобелин HN 2 HN 2 COOH N H L-Лизин Второй путь биосин- тезис - ацетатный Лошади ин Пиперидин HOOC CH CH COOH NH Нет котин Растения рода тю- тюнNicotiana spp. Рицина обыкновенная Ricinus communis 2 2 Рицин и н Аспарагиновая кислота N COOH Пиридин N Никотиновая кислота 4 4 7 Продолж. табл. 14 Пример алкалоида Прекурсор Тип алкалоида Растительный источник H Опийные алкалоиды Глауцин Виды мака Papaver spp. Мачок желтый Glaucium flavum Виды барбариса Berberis spp. Стефания гладень- каStephania glabra Чистотел большой Chelidonium majus Маклея мелко- плодаMacleaya microcarpa Виды унгернии Ungernia spр. Ипекакуана Cephaelis ipecacuanha Алкалоиды кураре Strychnos spp., Chondrodendron spp. COOH NH 2 HO N Берберин L-Тирозин Изохинолин Гиндарин Хелидонин Сангвирит- р и н Галантамин Ликорин Эметин Стрихнин H Хинин Хинная кораCortex Cinchonae Головатень изви- чайныйEchinops ritro COOH Эхинопсин NH 2 N H N Хинолин L-триптофан, иногда кислота антраниловая H Карболиновые алкалоиды (аймалин, гармин), зерпин, линовые алка- лоиды, физи- стигмин, стрихнин, бруцин и т.п. Пассифлора Passiflora incarnata Виды раувольфии Rauwolfia spp. Виды барвинка Vinca spр. Катарантус роже- войCatharanthus roseus Споры Secale cornutum Рвотный орех Strychnos nux vomica COOH NH 2 ре- эрго- N H N H L-триптофан Индол Секуринин Секуринега ку- чтоваSecurinega suffruticosa H 2 N HN 2 COOH N L-Орнитин Индолизидин 4 4 8 Продолж. табл. 14 Пример алкалоида Прекурсор Тип алкалоида Растительный источник H N N Пилокарпин Виды пилокарпуса Pilocarpus spp. COOH N NH 2 N H Имидазол L-гистидин COOH Пеганин Пушка обыкновенная Peganum garmala N NH 2 N Антраниловая кислота Хиназолин Кофе и н ЧайThea chinensis КофеCoffea arabica ГуараноGuarana МаттеIllex paraguariensis Шоколадное дерево вотTheobroma cacao N NH HN CH COOH 2 2 L-глицин и кислота антранилово N N Пурин Теобромин Теофиллин Меликопин Акроницын Растения Rutaceae род. COOH N CH 3 NH 2 Антраниловая кислота Акридин Биохимическая классификация алкалоидов не всегда позволяет однозначно отнести тот или иной алкалоид, особенно сложной структуры, в определенную группу. Биосинтез Алкалоиды являются продуктами азотистого обмена в растениях. и сгруппированы по формальному химическому принципу – наличию в молекуле атома азота. Предшественниками истинных алкалоидов и протоалкалоидов являются аминокислоты. В качестве прекурсоров выступают также антраниловая и никотиновая кислоты, мультикарбоновые единицы (например, ацетат) и т.д. Изучены пути биосинтеза протеиногенных аминокислот из пирувата СН-СО-СООН (лизин, аланин), оксалоацетата (аспарагиновая кислота), 2-оксоглутамината (орнитин). Аминокислоты также образуются в цикле Кальвина или из шикимовой кислоты. Между этими группами существуют обменные связи. Общим для большинства алкалоидов наличие гетероциклов (пиролидин, пиперидин, пиридин) или сочетание этих простых 3 4 4 9 гетероциклов с карбо- или другими гетероциклами с образованием более сложных полициклических структур. Таким образом, основу строения алкалоидов составляет относительно небольшое количество структурных элементов, синтезируемых из общих первичных прекурсоров. Происхождение алкалоидов имеет некоторые универсальные черты, что экспериментально доказано с помощью специфических меченых предшественников, которые вводили непосредственно в растение. Первоначальными реакциями биосинтеза в большинстве случаев являются декарбоксилирование, окислительное дезаминирование или переаминирование аминокислот или соответствующих им аминов. Далее обычно идет прямое трансметилирование полученных промежуточных соединений, после чего происходит циклизация алифатических цепей предшественников в разные гетеро- и карбоциклические структуры. Универсальное значение имеют реакции, ведущие к образованию N- гетероциклических структур, они связаны с образованием С-N-связи. К этому приводят различные реакции, среди которых наиболее важными являются реакция образования азометинов (шифовых оснований) и реакция типа конденсации Манниха. Азометины могут образовываться спонтанно или ферментативно из соединений, содержащих амино- и карбонильные группы. Реакции образования С—N-связи H R 2 R 2 - HO A.R N + O C 2 R N C 1 1 H R 3 R Азометин (шифовая основа) 3 H R 2 H R 1 N R 2 C CH CH CH H N R 2 C CH CH CH 3 -H 2 O 3 B.RN+OC OH+H C R 1 H 3 1 C 3 R 3 R 3 3 R 3 3 N-гидроксиметильное производное H C.RN+KoA H R 2 O HR 2 R 1 NC CH H R 2 CH NCC CH 3 3 C + HC CH CH R 1 1 3 3 O Амид кислоты 3 OH CH Продукт конденсации 3 СН-кислый компонент Амины, участвующие в образовании шиффовых оснований (А), обычно синтезируются при декарбоксилировании аминокислот. Карбонильные соединения во многих случаях синтезируются вследствие переаминовки и окислительного дезаминирования. При конденсации Манниха образование С—N-связи из тех же функциональных групп. 4 5 0 проходит через промежуточное создание N-гидроксиметильного производного или кислого амина в зависимости от того, что используют в качестве карбонильного соединения: альдегид (В) или ацетил-КоА (С). Процессы циклизации алифатических цепей в гетероциклах на последующих этапах дополняются процессами конденсации: отдельные кольца совмещаются и образуют более сложные, иногда полициклические структуры. Бывают случаи, когда образование новых алкалоидов сочетается с расщеплением (или размыканием) ранее сформированных циклических структур вследствие разрыва С—С-, С— N- или С—О-связей. Осложнение скелета достигается внутримолекулярными перегруппировками с разрывом старых и образованием новых С-С- и С-N-связей. Ограниченные варианты циклизации и перегруппировок при биосинтезе алкалоидов в большинстве случаев сочетаются с включением функциональных групп и заместителей на разных этапах метаболизма, что приводит к возникновению в природе различных структурных типов алкалоидов. Распространение и биологические функции в растениях Известно около 6000 алкалоидов, более 50 из них обнаружены. но в сырье животного происхождения. Алкалоидоносы составляют более 10% всех растений. Алкалоиды редко встречаются в низших растениях (грибыClaviceps, Penicillium), среди голосеменных встреч- чаются не часто (родыEphedra и Taxus), среди покрытосеменных распределение неравномерное. В порядках Salicales, Fagales, Cucurbitales и Oleales алкалоиды не найдены. Больше всего они распространены в роды. нах порядков: Caryophyllales (Chenopodiaceae), Magnoliales, Laurales, Ranunculales (Berberidaceae, Menispermaceae, Ranunculaceae), Papaverales (Papaveraceae, Fumariaceae), Rosales, Fabales, Rutales, Gentianales (Apocynaceaee, Logiaceae Campanulales (Companulaceae, Lobeliaceae), Asterales. В ходе эволюции высшие растения произвели так называемую метаболическую экстракцию или возможность накопления вторичных соединений вне метаболических центров — обычно в вакуолях и клеточной стенке. Лучше проиллюстрировать это на примере никотина, который синтезируется в корнях табачного растения, а оттуда поступает в листья, где и накапливается. Вторичные структурные модификации часто происходят не там, где происходит первичный синтез. Например, циклическая система тропановых алкалоидов формируется в корнях дурмана обыкновенного и оттуда транспортируется в листочки, где претерпевает значительные модификации. 4 5 1 Алкалоиды накапливаются главным образом в тканях четырех типов: 1) у активно растущих; 2) в эпидермальных и гиподермальных; 3) в обкладке сосудистых пучков; 4) в латексных сосудах. Алкалоиды находятся в вакуолях и потому не определяются в молодых клетках до вакуолизации. Они редко содержатся в омертвевших тканях, даже в коре хинного дерева находятся исключительно в паренхиме. Алкалоиды локализуются преимущественно в определенных органах растений, например, у хинного дерева – главным образом в коре, у аконита – в клубнях, у кокаинового куста – в листьях, у болиголова – в плодах, у физостигмы – в семенах. Алкалоиды, найденные у животных, не всегда синтезируются самим организмом: иногда их происхождение связано с характером пищи. Так, бобры накапливают алкалоид касторамин, очень близкий к алкалоиду дезоксинуфаридина из корневищ кувшин желтых, и попадает он в организм животных вместе с пищей. Как правило, в растении содержится смесь нескольких алкалоидов, иногда до 15–20, часто близких по строению (в маточных рожках, траве катарантуса розового и т.п.), однако у некоторых растений находят всего один алкалоид (например, кастор в касторке). Многие алкалоиды, особенно сложного строения, специфичны для определенных родов и даже семей, используемых в систематике и классификации. Содержание алкалоидов в сырье обычно составляет десятые и сотые доли процента и редко достигает 10–15 % (кора хинного дерева). Колебания содержания алкалоидов возможны при сушке и хранении сырья. При медленной сушке неустойчивые алкалоиды (особенно сложные эфиры) разлагаются. Например, при быстрой сушке в течение 5–6 ч при температуре 60 °С листья дурмана содержат 0,54 % алкалоидов, а после длительной сушки (7 суток в тени) — только 0,35 %. Содержание алкалоидов снижается при хранении сырья во влажных помещениях. Долгое время биологические функции алкалоидов в растительном мире были неясны. Чаще их считали конечными продуктами обмена веществ. Динамика накопления алкалоидов в различных органах растения является доказательством их использования в качестве запасного азотистого материала. Позже было установлено, что алкалоиды активно вовлекаются в обменные процессы. Одна из теорий отводит им роль растительных гормонов и катализаторов. Для подтверждения приводят факт существования N-оксидных форм алкалоидов. При дыхании растений алкалоид окисляется до пероксида, переходящего в N-оксид, а активный кислород используется растением для дальнейшего фитохимического процесса. В подземных органах алкалоиды регулируют обмен веществ и рост корневой системы. Выделяясь в µрунт, защищают растение 4 5 2 от почвенных бактерий, а возможно, и от поедания животными, то есть они антифиданты. Алкалоиды являются сенсибилизаторами. Они усиливают чувствительность растительных клеток к свету и ускоряют течение фазы образования и развития генеративных органов. Из-за высоких полярных свойств и растворимости в воде N-оксиды не добывают при экстракции алкалоидов неводными факторами. Возможно, такие формы алкалоидов являются артефактами, образующимися при экстракции третичных алкалоидов. Известны N-оксиды пиридинового, хинолизидинового, изохинолинового, индольного ряда. Последние имеют огромное значение как галлюциногены (резерпин, стрихнин). Но какую бы теорию ни приняли, все же остается неизвестным, почему алкалоиды содержатся только в некоторых растениях, а большинство может обходиться без них. Физико-химические свойства В широком смысле алкалоиды являются первичными (мес- калин, тирамин), вторичными (эфедрин), третичными (атропин) аминами или производными четвертичных аммониевых оснований. Алкалоиды можно рассматривать как сложные производные аммиака, в котором атомы водорода замещены радикалами: R' N R''' R'' Таким образом, алкалоиды могут существовать в свободном состоянии (в виде оснований) и в виде солей или алкалоидов N- оксидов. Этот факт учитывается при получении или выделении алкалоидов из растительного сырья. В растениях алкалоиды содержатся в форме солей органических кислот: лимонной, щавелевой, янтарной, малоновой, уксусной и т.п. В лекарственных препаратах это преимущественно гидрохлориды, нитраты, фосфаты, иногда тартраты. Растворимость, экстракция и разделение алкалоидов зависят от формы нахождения его в растительном сырье. Алкалоидные основания растворимы в органических растворителях (спирте, эфире, хлороформе, бензоле и др.) и, как правило, нерастворимы или мало растворимы в воде. Исключение составляют кофеин, эфедрин, кодеин, растворимый в воде. Соли алкалоидов – белые кристаллические вещества, растворимые в воде и нерастворимые в органических растворителях (кроме спирта). Растворимость в воде разная; например, хинина сульфат – в соотношении 1:1000, а хинина гидрохлорид – всего 1:1. Некоторые соли алкалоидов |