АЛКАЛОИДЫ-1-37.uk.ru. Алкалоиды это группа органических азотсодержащих веществ
 Скачать 2.29 Mb.
|
|
(например, папаверина гидрохлорид) растворимы в хлороформе. 4 5 3 Большинство алкалоидов – твердые кристаллические соединения, бесцветные или едва окрашенные (например, берберин желтого цвета), горькие по вкусу. В состав алкалоидов входят атомы углерода, водорода, кислорода, азота. Некоторые алкалоиды не содержат кислорода (например, кониин из болиголова, никотин, пахикарпин) и являются жидкостями, перегоняемыми с водяным паром, но соли этих алкалоидов — твердые кристаллические соединения. Алкалоиды оптически активны. Обращающие плоскость поляризованного луча слева более фармакологически активны. Ряд алкалоидов в УФ свете имеют характерную флуоресценцию. Алкалоиды – довольно слабые основания. Константы диссоциации известных алкалоидов варьируются в значительных пределах, а их соли имеют разную степень устойчивости. Алкалоиды с очень малой величиной диссоциации не образуют солей (кофеин, колхицин). К сильнейшим основаниям относят кодеин (К = 9⋅10 -7 ), к самым слабым - кофеин (К = = 4,1⋅ 10 -14 ). Алкалоиды в водных или водно-спиртовых растворах проявляют щелочную реакцию. Обычно рН водно-спиртовых растворов алкалоидов не превышает 8-8,5. Алкалоиды с кислотами образуют соли, причем один азот молекулы присоединяет один эквивалент одноосновной кислоты. По второму азоту присоединение идет труднее, и такие алкалоиды, как правило, присоединяют также один эквивалент одноосновной кислоты (стрихнин). Щелочи и раствор аммиака, а иногда карбонаты и оксид магния, разлагают соли алкалоидов, выдавливая свободные основания. Алкалоиды, содержащие фенольный гидроксил, образуют с щелочами феноляты. Так, морфин выпадает в осадок под действием щелочей, а затем растворяется в их избытке, что позволяет определить его среди других алкалоидов. Алкалоиды, являющиеся сложными эфирами (атропин, кокаин), под действием щелочей омыляются. Методы выделения и исследования Выделение. В растениях алкалоиды находятся, как пра- вилами, группами (до 20 и более), многие из них схожи по химическому строению. Чаще выделяют сумму алкалоидов в виде солей или оснований. В растениях главным образом находятся соли алкалоидов. Для извлечения их в виде оснований растительный материал сначала обрабатывают слабым щелочью — раствором аммиака или гидрокарбонатом натрия (сильные щелочи могут разрушить некоторые алкалоиды-эфиры). Далее экстрагируют органическим растворителем, и алкалоиды-основы с сопутствующими веществами переходят в раствор. Очищают, переводя алкалоиды-основы в алкалоиды-соли и наоборот, пока органический растворитель, содержащий сумму алкалоидов-основ, не станет чистым. 4 5 4 Для разделения и очищения алкалоидов используют хроматографические методы. Растительное сырье, содержащее алкалоиды-основы, обрабатывают водой и спиртом, к которым добавляют виннокаменную кислоту для перевода всех алкалоидов в соли. Кроме алкалоидов, в раствор переходит большое количество экстрактивных веществ: белков, смол, дубильных веществ и т.п. Для очистки от сопутствующих примесей кислое извлечение подщелачивают, образовавшиеся при этом алкалоиды-основы извлекают соответствующим органическим растворителем, к которому добавляют 1–5 % раствор кислоты. Алкалоиды-основы снова становятся солями, которые переходят в водно-кислый слой, а все липофильные соединения остаются в органическом растворителе. Жидкие и летучие алкалоиды (никотин, кониин) получают путем перегонки с водяным паром. Сохраняют сильнодействующее алкалоидоносное сырье по списку Б. Исключение — клубнелуковицы безвременника и семена чилибухи, которые хранят по списку А. Работа с этим токсичным сырьем требует соблюдения определенных правил безопасности. Качественные реакции. Выявляют наличие алкалоидов в растительной си- равнине общеосадочными реакциями, в результате которых образуются труднорастворимые в воде осадки (комплексы). Чаще применяют реактивы: Майера (раствор дихлорида ртути и йодида калия) — кремовый осадок; Вагнера и Бушарда (раствор йода в йодиде калия) — красно-коричневый осадок; Хагера (насыщенный раствор пикриновой кислоты) – желтый осадок; Драгендорфа (раствор нитрата висмута основного в йодиде калия) — красно-коричневый осадок, а также свежеприготовленный раствор танина, растворы фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислот. Следует учитывать, что эти реактивы дают осадки с белками, а кофеин и некоторые другие пуриновые алкалоиды осадков не образуют. Для обнаружения алкалоидов используют также реакции забар- вление с концентрированными неорганическими кислотами — азотной, серной или их смесями. В основу реакций положены особенности химической структуры алкалоидов, поэтому они могут выступать как специфические для определения групп алкалоидов. Реакцию окраски проводят как с чистыми алкалоидами, так и с их смесями в сухом виде. Специфичные реакции. Кофеин и другие пуриновые алкалоиды определяют ют с помощью мурексидной пробы — образуется красно- пурпурная окраска. Колхицин с минеральными кислотами дает желтую окраску. При взаимодействии алкалоидов группы индола (например, алкалоидов маточных рожок) с 60% серной кислотой и n- диметиламинобензальдегидом раствор приобретает сине-фиолетовый или красный цвет. Для тропановых алкалоидов использу- 4 5 5 дают реакцию Витали — Морена. Ее модификация позволяет определить кокаин по образованию пурпурной окраски. Алкалоиды, содержащие фенольную группу (морфин), дают синюю окраску с хлоридом железа. Ванилин является реактивом на индольный цикл. Характерные цветовые реакции дают нитропруссид натрия с пилокарпином, теофиллином, пахикарпином, сферофизином. Иногда для идентификации алкалоидов используют процесс гидролиза с последующим обнаружением артефактов. Так, физостигмин при гидролизе в щелочной среде образует метиламин, сферофизин выделяет аммиак. Кокаин под действием концентрированной серной кислоты расщепляется на метиловый спирт и бензойную кислоту с последующим образованием метилового эфира бензойной кислоты, который определяется запахом. Для выявления и определения качественного состава и количества алколоидов часто используют бумажную и тонкослойную хроматографию в смесях различных растворителей, главным образом кислых. Обычно алкалоиды в УФ-свете флуоресциируют голубым, зеленым или желтым цветом. При обработке хромогенными реактивами флуоресценция пятен, как правило, изменяется и часто появляется окрас, который можно видеть при дневном свете. Идентификацию алкалоидов также производят с помощью физико-химических методов: ультрафиолетовой, инфракрасной, ЯМР- и ПМР-спектроскопии. Количественное определение. Для каждого сырья разрабатывают инди- ведующую методику определения содержания алкалоидов Все они много- этапны в результате длительной очистки. Долгое время количественное определение алкалоидов проводилось весовым или объемным способом, теперь количество алкалоидов в сырье определяют физическими, физико-химическими и объемными методами. Наиболее распространенная титрометрия: 1) прямое титрование алкалоидов раствором кислоты; 2) обратное титрование избытка кисло- ты раствором щелочи; 3) прямое титрование алкалоидов раствором йода или другого комплексообразующего реактива, при взаимодействии с которым алкалоиды образуют нерастворимые соединения. Большинство алкалоидов определяют титрованием в неводных факторах (пахикарпин, тропановые алкалоиды, кокаин, платифиллин, сальсолин, морфин, резерпин, сферофизин, эфедрин и др.). Титрантом является раствор хлорной кислоты в уксусной кислоте. Соли алкалоидов титруют хлористоводородной, йодистоводородной и бромистоводородной кислотами в присутствии ацетата ртути. Некоторые алкалоиды (кофеин и его соли) количественно можно определить по образованию нерастворимых солей, например полийодидов. Избыток йода в фильтратах определяют титрованием тиосульфатом натрия. Алкалоиды пуринового ряда (теобромин, теофиллин) ут- 4 5 6 воруют соли с нитратами. Эквивалентное количество образовавшейся азотной кислоты определяют титрованием. Многие алкалоиды определяют методами фотометрии, спектрофотометрии, фотонефелометрии, полярографии, поляриметрии и другими физико-химическими способами. Биологическое действие и применение Кратко описать все виды фармакологической активности алкалоидов невозможно. Осветим некоторые из них. Механизмы действия некоторых алкалоидов на организм человека хорошо изучены. Эти вещества действуют на специфические рецепторы или влияют на активность ферментов. Рецепторы получили свое название благодаря чувствительности к природным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинергическими, чувствительные к адреналину адренергическими. В свою очередь холинергические рецепторы разделяют на м-холинорецепторы (чувствительные к мускарину) и н- холинорецепторы (чувствительные к никотину). Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые буквамиa, a, b, b. Выделяют Н- и Н-гистаминовые, дофаминовые, серотониновые, опиоидные и т.п. Стимуляция или блокада рецепторов (в том числе природными алкалоидами или синтетическими аналогами и производными) приводит к предупреждению, а также лечению патологических состояний. Алкалоиды довольно сильно влияют на активность ферментов. Действие некоторых из них связано с индукцией или снижением активности энзимов. Например, физостигмин, неостигмин и другие антихолинэстеразные средства снижают активность ацетилхолина. Алкалоиды-аналептики непосредственно или рефлекторно возбуждают жизненно важные центры продолговатого мозга. Их применяют при состояниях, связанных с угнетением ЦНС, при асфиксии, коллапсе, сердечной недостаточности и т.д. Накопленный десятилетиями опыт медицинского использования алкалоидов проверяется экспериментально, что приводит к созданию новых лекарственных средств. Сведения о растительном сырье и лекарственных препаратах, содержащих алкалоиды, приведены в табл. 16 Приложений. 1 2 1 2 1 2 БИОГЕННЫЕ АМИНЫ И ПРОТОАЛКАЛОИДЫ В растениях при диссимиляции аминокислот (декарбок- силировании) и при разложении белков или алкалоидов образуются так называемые биогенные амины. Соответственно, аминокислоты, из которых начинается биосинтез алкалоидов, называют алкалоидогенными. 4 5 7 Название «амин» происходит от слова аммиак. Это производные NH , в которых атомы водорода замещены в органические радикалы. Амины носят основной характер, что обусловлено наличием в атоме азота неподеленной пары электронов. Присоединяя протон, они образуют соли. В зависимости от количества радикалов (-R) амины делят на первичные, вторичные и третичные. Производными аминов являются четвертичные аммониевые соли, в которых четырехвалентный атом азота. Основность зависит от природы и количества радикалов, которые бывают одинаковыми и разными. Первичные амины имеют менее щелочной характер, чем вторичные. У третичных аминов основность уменьшена в результате пространственных осложнений. 3 OH R 1 R 2 R 3 R R 1 + N R 2 R HNR HN N 2 3 R 1 R 4 Амины Четвертичный аммониевые соли первичные вторичные третичные В зависимости от строения амины делят на алифатические (алкиламины) ароматические. К первым относятся, например, аминоспирты (аминоалкоголи, гидрооксиамины), ко вторым - аминофенолы. Известны также циклические амины, например пиперидин, хинуклидин. Большинство алкалоидов являются третичными аминами; незначительное количество относится ко вторичным аминам и производным четвертичным аммониевым основаниям. Алифатические амины — это основания, приближающиеся по силе к NH (свойства оснований обусловлены свободной парой электронов вблизи атома N). С водой алифатические амины дают гидроксиды алкиламония, обладающие сильно щелочной реакцией. Ароматические амины значительно слабее основания, вследствие сопряженности неподеленной пары электронов азота с электронами ароматического ядра. При взаимодействии с минеральными кислотами амины образуют соли (например, R—N + H Cl - ). 3 3 По агрегатному состоянию амины бывают кристаллические, жидкие и газообразные. В отличие от алкалоидов, амины обычно легко растворимы в воде и плохо растворимы в органических растворителях. Некоторые из них, например, первичные амины, перегоняются с водяным паром. Подобно алкалоидам, третичные амины и четвертичные соли дают окраску с реактивом Драгендорфа; первичные и вторичные реагируют с раствором нингидрина и образуют характерные расцветки. Эти реакции используют для идентификации аминов на бумажных и тонкослойных хроматограммах. Алифатические амины в соответствующих дозах поражают нервную систему, нарушают проницаемость стенок кровеносных сосудов, клеток- 4 5 8 ных мембран и функции печени с развитием дистрофии. Ароматические амины вызывают образование метгемоглобина, подавляющего нервную систему. Некоторые ароматические амины – канцерогены, вызывающие рак мочевого пузыря у человека. Амины присутствуют во многих видах лекарственного растительного сырья, но их не относят к главным действующим веществам. Амины содержит трава эфедры.Herba Ephedrae, трава пастушьей сумки — Herba Bursae pastoris, трава козлятника — Herba Galegae, трава буквицы - Herba Betonicae, трава пустырника — Herba Leonuri и т.д. Путресцин и кадаверин найдены в маточных рожках.Secale cornutum), грибах, красавке (Atropa belladonna), блекоте (Hyoscyamus spp.), дурмане (Datura spp.). В ростках сои (Glycine hispida) содержится кадаверин, в маточных рожках (Secale cornutum) и побегах омелы белой (Viscum album) — тирамин, в маточных рожках, томатах (Solanum lycopersicum), шпинате (Spinacia spp.) и экст- ракти из дрожжей – гистамин. Во многих цветках содержится изоамиламин, образующийся вследствие декарбоксилирования лейцина, и изобутиламин — из валина. Следует иметь в виду токсическое и наркотическое действие определенных аминов при фармакологической характеристике лекарственного растительного сырья. Алкиламины и четвертичные аммонийные соединения Диметиламин – летучий биогенный амин; содержится в грибах, цветках боярышникаCrataegus spp. (Rosaceae), является также продуктом распада холина. Триметиламин – очень распространенный биогенный амин; обнаружен в грибах и растениях, образуется также при распаде холина. Диметиламин и триметиламин являются продуктами гниения рыбы и обладают соответствующим запахом. Коламин — жидкий маслянистый биогенный амин, образующий ся при декарбоксилировании серина. Очень распространен в растительном мире как составная часть некоторых фосфолипидов (кефалинов), входит в состав лецитина. В свободном состоянии содержится в боярышнике. HO H HC 3 CH + N 3 - CH 3 N CH 3 CH 3 CH 2 OH CH NH OH + H 3 C O C H 2 2 2 HC 3 CH 2 CH OH 2 H H Мускарин Коломин Холин Холин (триметилэтаноламин) — важное биологическое соединение, относится к четвертичным аминам. Является составляющей лецитинов, что 4 5 9 принадлежат к фосфолипидам. Содержится в тканях растений, животных, человека (особенно много в нервной ткани и мышцах), преимущественно в составе клеточных мембран. Холин есть в траве пустырника (Leonurus cardiaca), оплодотворениях фасоли (Pericarpium Phaseoli), семенах масличных растений, свекле, в яичных желтках и т.д. Суточная норма холина для взрослого 500–1000 мг. Холин в пище может быть частично заменен метионином. Как лечебное средство применяют при заболевании печени. Производное холина – холин- хлорид относится к витаминам группы В. Ацетилхолин — природное вещество, химический передатчик. рвевого возбуждения в холинергических синапсах. Синтезируется в живых организмах из холина и уксусной кислоты с участием энзима холин- ацетилтрансферазы и разлагается под влиянием холинэстеразы. Содержится в грибах, растениях, например, в пастушьях (Capsella bursa pastoris, Brassicaceae), крапивые (Urtica dioica, Urticaceae) и т.д. Мускарин – четвертичный амин. Известный издавна как составляющая ядовитого красного мухомораAmanita muscaria. Лекарство из гриба ис- используют в гомеопатии при атеросклерозе, невралгии и снижении общего тонуса. Ядовитый мускарин содержится также в некоторых пластинчатых грибах видов иноцибе (рус. волоконница). Inocybe patouillardii, I. fastigiata), сыроежке рвотной (Russula emetia) и т.д. Фенилалкиламины β-Фенилетиламин — физиологически активное вещество, бак- терицид, репеллент против грызунов; идентифицирован в омеле белый (Viscum album, Loranthaceae) и видах боярышника (Crataegus spp., Rosaceae). Среди природных и синтетических производных фенилэтиламина есть случаи с очень высокой биологической активностью (симпатомиметические средства, психостимуляторы, анорексигены и т.п.). Дофамин (3,4-диоксифенилэтиламин) — важное физиологически активное вещество, относящееся к катехоламинам, является промежуточным продуктом в биосинтезе норадреналина из тирозина. Дофамин – это специфический нейромедиатор для дофаминовых рецепторов. Кроме того, дофамин – предшественник меланина, норадреналина и адреналина. Снижение количества дофамина в нервной ткани приводит к паркинсонизму. Дофамин содержится в саротамнусе вениковом — дерезе. (Sarothamnus scoparius, Fabaceae), бананах (Musa sapientium, Musaceae). Биогенетическим прекурсором дофамина является L-ДОФА (3,4-дигидро-ксифенилаланин). CH 2 CH NH 2 COOH CH 2 CH 2 NH 2 β-Фенилетиламин L-ДОФА 4 6 0 HO CH CH NH 2 2 2 HO Дофамин Адреналин [1-(3,4-дигидроксифенил)-2-метиламиноэтанол] — чрезвычайно физиологически активный гормон мозговой ткани надпочечников, который добывают из желез крупных животных или синтезируют химически. L-изомер в 15 раз активнее D-адреналина. При взаимодействии с адренорецепторами вызывает сужение мелких кровеносных сосудов, повышение АД, усиление работы сердца, расслабление мускулатуры бронхов и кишечника. При эмоциональных нагрузках, особенно в стрессовой ситуации, м ' язовых перегрузках, снижении уровня сахара количество адреналина в крови резко возрастает, что обеспечивает адаптацию организма к новым условиям. Адреналина гидрохлорид и гидротартрат применяют в медицине при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, шоковом состоянии, отравлениях, аллергических заболеваниях, астматических нападениях и т.д. |