Аллергия. Методы диагностики in vivo, in vitro (теория). Аллергия. Методы диагностики in vivo, in vitro. Теория занятия
 Скачать 346.14 Kb.
|
|
АЛЛЕРГИЯ. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ IN VIVO, IN VITRO. Теория занятия Аллергия является аномальной формой иммунной реактивности организма. В отличие от её физиологической формы - иммунитета, аллергическим реакциям свойственны, помимо прочих, четыре обязательных признака: • повреждение, наряду с чужеродными, собственных структур организма. • неадекватность реакции на антиген. • развитие, помимо собственно аллергической реакции, других - неиммунных расстройств в организме. • снижение адаптивных возможностей организма в целом. При аллергических реакциях нередко (хотя и не всегда!) достигается и биологически полезный результат. Он заключается в обнаружении, локализации (фиксации), деструкции и удалении из организма причины аллергии - антигена. В отдельных случаях (например, после купирования анафилактического шока, спонтанного или в результате лечения) организм становится иммунным к вызвавшему шок антигену. Иначе говоря, при аллергической, как и при нормальной иммунной реакции, достигается та же цель – поддержание антигенной индивидуальности и однородности организма путём удаления из него чужеродных структур. Аллергия выявляется у 10-20% населения. Наиболее часто среди аллергических болезней встречаются поллинозы (аллергические реакции на пыльцу растений, трав, деревьев и цветов), бронхиальная астма, контактная аллергия, анафилактические реакции. Этиология Аллерген - вещество экзо- или эндогенного происхождения, вызывающее образование антител, сенсибилизированных лимфоцитов и медиаторов аллергии, повреждающих как аллергены и их носителей, так и собственные структуры организма. Аллергены попадают в организм извне (экзогенные) или образуются в нём самом (эндогенные). Экзогенные аллергены Аллергены этой группы являются наиболее частой причиной реакции гиперчувствительности. К ним относятся: продукты питания (молоко, шоколад, яйца, фрукты, овощи, приправы и т.д.), ЛС (антибиотики, барбитураты, наркотики, сульфаниламиды, новокаин и многие др.), вакцины, пыльца растений, трав, деревьев, кустарников, цветов, компоненты пыли (неорганические - микроскопические соединения кремнезёма, металлов, различные соли, глинозём, органические - живые и неживые микробы, клещи, грибы, насекомые и их фрагменты; чешуйки кожи; частицы перьев, волос, шерсти, синтетических тканей, пластмасс и т.п.), синтетические соединения различного происхождения (косметические и моющие средства, пестициды и гербициды, красители, удобрения и т.п.). Экзогенные аллергены проникают в организм одним или несколькими путями: через ЖКТ, дыхательные пути, кожу и слизистые, кровь, лимфу, ликвор, плаценту. Эндогенные аллергены Эта разновидность антигенов - белок или белоксодержашие соединения, являющиеся компонентами клеток, неклеточных структур или биологических жидкостей. Наиболее часто это происходит в результате денатурации белковых молекул и при их соединении с молекулами других веществ эндо- или экзогенного происхождения. Важными условиями развития аллергической реакции являются свойства аллергена и особенности реактивности организма. – свойства аллергена (как и вообще антигена) определяются его молекулярной массой, химической гетерогенностью, генетической чужеродностью дозой, путями попадания в организм и т.д. – состояние реактивности организма во многом определяет возможность возникновения аллергии, особенности её течения (форму, распространённость, интенсивность) и исходы. Важное значение имеют наследственная предрасположенность индивида к аллергическим реакциям. Она значительно выше у людей, в родословной которых имелись лица, страдавшие какой-либо формой аллергии. Патогенез Существует несколько классификаций аллергий, в основу которых положены различные критерии. Наиболее обоснованными, значимыми и информативными являются критерии, основанные на особенностях патогенеза реакций гиперчувствительности (классификация Джелла и Кумбса), характера аллергенов, происхождении аллергизирующих антител или сенсибилизированных лимфоцитов и времени развития клинических проявлений после воздействия разрешающего агента. В течение каждого типа реакции выделяют три стадии: 1. Иммунную – распознавание антигена и формирование иммунных факторов (антител или эффекторных клеток). 2. Патохимическую – действие различных медиаторов, высвобождающихся в результате работы иммунных механизмов. 3. Патофизиологическую - нарушения функций собственных клеток, тканей, органов и систем, проявляющиеся клиническими симптомами. Виды гиперчувствительности Широко принятая классификация Джелла и Кумбса подразделяет гиперчувствительность на четыре основных типа (в зависимости от механизмов, участвующих в их реализации). Многие иммунопатологические процессы опосредованы комбинацией нескольких реакций гиперчувствительности. 1. Гиперчувствительность I типа (анафилактический тип). 2. Гиперчувствительность II типа (цитотоксический тип). 3. Гиперчувствительность III типа (иммунокомплексный тип). 4. Т-клеточная гиперчувствительность или гиперчувствительность IV типа. Реакция гиперчувствительности I типа является центральной в группе аллергических заболеваний. При развитии реакций гиперчувствительности типа I (реакции немедленного типа, атопические, анафилактические) происходит взаимодействие Аг с Aт (IgE), приводящее к высвобождению биологически активных веществ (главным образом, гистамина) из тучных клеток и базофилов. Причиной аллергических реакций типа I чаще всего являются экзогенные агенты (компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, некоторые лекарственные средства, органические и неорганические химические вещества). Примеры реакций типа I- поллинозы, пищевые аллергии, экзогенная (приобретённая) бронхиальная астма, анафилактический шок. К этому же типу относятся псевдоаллергические реакции (в том числе идиосинкразия). При первичном контакте аллергена начинается стадия сенсибилизации, при которой осуществляется взаимодействие Аг (аллергена) с иммунокомпетентными клетками в виде процессинга и презентации Аг, формирования специфичных по отношению к Аг клонов плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG. Именно на этом этапе организм становится сенсибилизированным к данному аллергену. При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодействие с фиксированными на поверхности клеток-мишеней первого порядка (тучных клеток и базофильных лейкоцитов) молекулами IgE, что сопровождается дегрануляцией тучных клеток и базофилов. Это имеет два важных последствия: 1) во внутреннюю среду организма попадает большое количество разнообразных биологически активных веществ, оказывающих самые различные эффекты на разные эффекторные клетки (в особенности на сократительные и секреторные); 2) многие биологически активные вещества, высвободившиеся при дегрануляции клеток-мишеней первого порядка, активируют клетки-мишени второго порядка (нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, тромбоциты, моноциты и макрофаги), которые в свою очередь тоже секретируют различные биологически активные вещества. Биологически активные вещества, выделившиеся из клеток-мишеней первого и второго порядков, называют медиаторами аллергии. При участии медиаторов аллергии осуществляется каскад многочисленных эффектов, совокупность которых и реализует реакцию гиперчувствительности типа I. Секреция клетками медиаторов аллергии и реализация их эффектов обусловливает: – повышение проницаемости стенок микрососудов и развитие отёка тканей, – нарушения кровообращения, – сужение просвета бронхиол, спазм кишечника, – гиперсекрецию слизи, – прямое повреждение клеток и неклеточных структур. Можно выделить: 1. раннюю фазу аллергических проявлений, которую определяют первичные медиаторы аллергии (гистамин, гепарин, серотонин, химаза, триптаза, хематоксические факторы эозинофилов и нейтрофилов), а затем вторичные (лейкотриены, простогландины и тромбоксан). 2. отложенная фаза немедленной гиперчувствительности развивается позже 4– 6 ч после действия аллергена. Она обусловлена привлечением из циркуляции крови эозинофилов, базофилов и нейтрофилов цитокинами, синтезируемыми тучными клетками и Th2-лимфоцитами, — IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, а также хемокинами. Названные цитокины и гуморальные продукты мигрирующих клеток, в первую очередь эозинофилов, определяют характерные черты этой фазы развития аллергической реакции. Клинические синдромы Непосредственные реакции гиперчувствительности имеют различные клинические и патологические признаки, все из которых связаны с медиаторами, продуцируемыми тучными клетками в различных количествах и в разных тканях. • Некоторые легкие проявления, такие как аллергический ринит и синусит, которые часто встречаются при сенной лихорадке, являются реакциями на вдыхаемые аллергены, такие как белок пыльцы. Тучные клетки слизистой оболочки носа продуцируют гистамин, а клетки Th2 продуцируют IL-13, и эти два медиатора вызывают повышенное производство слизи. Поздние реакции могут привести к более длительному воспалению. • При пищевой аллергии проглоченные аллергены вызывают дегрануляцию тучных клеток, а высвобождаемый гистамин и другие медиаторы вызывают усиление перистальтики, что приводит к рвоте и диарее. • Астма – это клинический синдром, характеризующийся затрудненным дыханием, кашлем и хрипами, связанными с периодической обструкцией бронхов. Наиболее частой причиной астмы является респираторная аллергия, при которой вдыхаемые аллергены стимулируют бронхиальные тучные клетки для высвобождения медиаторов, в том числе лейкотриенов, которые вызывают повторяющиеся приступы бронхоспазма и обструкции дыхательных путей. При хронической астме в слизистой оболочке бронхов накапливается большое количество эозинофилов, в дыхательных путях происходит чрезмерная секреция слизи, а гладкие мышцы бронхов становятся гипертрофированными и гиперреактивными на различные раздражители. Некоторые случаи астмы не связаны с выработкой IgE и могут быть спровоцированы ОРВИ или физической нагрузкой. • Наиболее тяжелой формой гиперчувствительности немедленного типа является анафилаксия, системная реакция, характеризующаяся отеком многих тканей, включая гортань, сопровождающимся падением артериального давления (анафилактический шок) и бронхоспазмом. Некоторые из наиболее частых индукторов анафилаксии являются укусы пчел, введенные или проглоченные антибиотики (пенициллинового ряда), а также употребленные внутрь орехов или моллюсков. Реакция вызвана широко распространенной дегрануляцией тучных клеток в ответ на системное распределение антигена и опасна для жизни из-за внезапного падения артериального давления и обструкции дыхательных путей. При реакциях гиперчувствительности типа II (АТ-зависимой цитотоксичности) антитела (обычно IgG или IgM) нацелены на антигены клеточной поверхности. Реакции инициируются взаимодействием между антителом и антигеном, но в этих случаях IgE не участвует. При типе II комплекс антитела и антигена образует мишень, которая фиксируется в тканях или на поверхности клетки. Причиной аллергических реакций типа II наиболее часто являются химические вещества со сравнительно небольшой молекулярной массой (в том числе лекарственные средства, содержащие Au, Zn, Ni, Cu, а также сульфаниламиды, антибиотики и гипотензивные средства) и гидролитические ферменты, в избытке скапливающиеся в межклеточной жидкости (например, ферменты лизосом клеток или микроорганизмов при их массированном разрушении), а также активные формы кислорода, свободные радикалы, перекиси органических и неорганических веществ. Указанные агенты обусловливают единый общий результат - они изменяют антигенный профиль отдельных клеток и неклеточных структур. В результате образуются две категории аллергенов. 1) изменённые белковые компоненты клеточной мембраны (клеток крови, почек, печени, сердца, мозга, селезёнки, эндокринных желёз и др.). 2) изменённые неклеточные антигенные структуры (например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена и др.). Последствия связывания антител с антигеном клеточной поверхности предсказуемы: • Опсонизация и фагоцитоз. Антитела, которые связываются с антигенами клеточной поверхности, могут непосредственно опсонизировать клетки или активировать систему комплемента, что приводит к продукции белков комплемента, опсонизирующих клетки. Эти опсонизированные клетки разрушаются фагоцитами. Это основной механизм разрушения клеток при аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении, при которых антитела, специфичные к эритроцитам или тромбоцитам, соответственно, приводят к опсонизации и удалению этих клеток из кровотока. • Воспаление. Антитела, депонированные в тканях, активируют комплемент, что приводит к высвобождению продуктов распада, которые привлекают нейтрофилы и макрофаги. Лейкоциты активируются сигналом от рецепторов (особенно рецепторов Fc), а продукты лейкоцитов (включая лизосомальные ферменты и активные формы кислорода) высвобождаются и вызывают повреждение тканей. Примером опосредованного антителами воспаления и активации лейкоцитов, вызывающих повреждение ткани, является быстро прогрессирующий гломерулонефрит. • Аномальные клеточные функции. Антитела, которые связываются с нормальными клеточными рецепторами или другими белками, могут мешать функциям этих рецепторов или белков и вызывать заболевание без воспаления или повреждения тканей. Например, антитела, специфичные для рецептора тиреотропного гормона или никотинового рецептора ацетилхолина, вызывают функциональные нарушения, которые приводят к болезни Грейвса и миастении, соответственно. Антитела, специфичные для внутреннего фактора, необходимые для абсорбции витамина B12, вызывают злокачественную анемию. Антитела, специфичные к цитокинам, - редкие, но известные причины иммунодефицитов. Заболевания, которые возникают в результате повреждения ткани при реакции гиперчувствительности II типа, разнообразны, и клиническая картина зависит от ткани-мишени и способа действия антитела: • органоспецифические аутоиммунные заболевания - миастения - быстро прогрессирующий гломерулонефрит - пузырчатка обыкновенная и буллезный пемфигоид • аутоиммунные цитопении - гемолитическая анемия - тромбоцитопения - нейтропения • трансфузионные реакции • гемолитическая болезнь новорожденных • сверхострое отторжение аллотрансплантата Гиперчувствительность III типа (иммунокомплексная): опосредованная иммунным комплексом. Различие между типами II и III основано на том, где формируется комплекс антитела и антигена: если у типа II, мишень фиксируется в тканях или на поверхности клетки; тогда в типе III мишень растворима и образуются циркулирующие иммунные комплексы. Существует две формы реакции гиперчувствительности III типа: комплексы могут образовываться в кровотоке и откладываться в тканях, или они могут фактически образовываться в тканях. Последний механизм также называют реакцией Артюса. Причиной аллергических реакций этого типа являются хорошо растворимые белки, повторно попадающие в организм (например, при инъекциях сыворотки или плазмы крови, вакцинации, укусах некоторых насекомых, вдыхании веществ, содержащих белки, инфицировании микробами, грибами) или образующиеся в самом организме (например, при развитии инфекций, трипаносомиазе, гельминтозах, опухолевом росте, парапротеинемиях и др.). аллергия атопический коллагеновый болезнь. Наиболее часто иммунные комплексы фиксируются в стенках микрососудов, на базальной мембране гломерул почек, в подкожной клетчатке, на клетках миокарда, синовиальных оболочках и в суставной жидкости. Местные реакции типа III всегда сопровождаются развитием воспаления. Высокий уровень IgG и IgM выявляется на 5-7-е сутки после появления Аг в организме. На 10-14-е сутки, в связи с повреждением тканей под влиянием иммунных комплексов и развитием острого воспаления, появляются клинические признаки заболевания. Важное значение имеет отрицательный заряд иммунных комплексов. Комплексы, содержащие положительно заряженные антигены, особенно патогенны, поскольку они активно связываются с отрицательно заряженными компонентами базальных мембран кровеносных сосудов и клубочков почек. Воспалительная реакция в стенке сосуда, называемая васкулитом, может вызвать локальное кровотечение или тромбоз, и ведёт к ишемическому повреждению ткани. В почечных клубочках васкулит может нарушить нормальную фильтрационную функцию, что привудёт к заболеванию почек. При заболеваниях иммунных комплексов человека антитела могут быть специфичными к аутоантигенам или микробным антигенам. При некоторых системных аутоиммунных заболеваниях многие клинические проявления вызваны повреждением сосудов, когда комплексы антител и аутоантигенов откладываются в сосудах различных органов. Например, при системной красной волчанке иммунные комплексы антител к ДНК и ДНК могут откладываться в кровеносных сосудах практически любого органа, вызывая васкулит и нарушение кровотока, что приводит к множеству различных патологий и симптомов органов. Некоторые заболевания иммунного комплекса инициируются инфекциями. Например, в ответ на некоторые стрептококковые инфекции люди вырабатывают антистрептококковые антитела, которые образуют комплексы с бактериальными антигенами. Эти комплексы откладываются в клубочках почек, вызывая воспалительный процесс, называемый постстрептококковым гломерулонефритом, который может привести к почечной недостаточности. Другие заболевания иммунного комплекса, вызванные комплексами антимикробных антител и микробных антигенов, приводят к васкулиту. Например, узелковый полиартериит (комплексы состоят из вирусного антигена и антител, и заболевание является поздним осложнением вирусной инфекции, чаще всего вируса гепатита В). В реакциях гиперчувствительности типа IV (клеточно-опосредованных, замедленного типа) принимают участие не антитела, а Т-клетки, взаимодействующие с соответствующим антигенами (сенсибилизированные Т- клетки), которые привлекают в очаг аллергического воспаления макрофаги. Сенсибилизированные Т-клетки после связывания Аг оказывают либо непосредственное цитотоксическое действие на клетки-мишени, либо их цитотоксический эффект опосредуется с помощью лимфокинов. Примеры реакций типа IV - аллергический контактный дерматит, туберкулиновая проба при туберкулёзе и лепре и реакция отторжения трансплантата. Причины: – компоненты микроорганизмов (возбудителей туберкулёза, лепры, бруцеллёза, пневмококков, стрептококков), одно- и многоклеточных паразитов, грибов, гельминтов, вирусов, а также вируссодержашие клетки. – собственные, но изменённые (например, коллаген) и чужеродные белки (в том числе находящиеся в вакцинах для парентерального введения). – гаптены: например, лекарственные средства (пенициллин, новокаин), органические мелкомолекулярные соединения (динитрохлорфенол). Сенсибилизированные Т-киллеры и мононуклеары образуют и секретируют в зоне реакции медиаторы воспаления, регулирующие функции лимфоцитов и фагоцитов, а также подавляющие активность и разрушающие клетки-мишени. Но эффекты многих биологически активных веществ антигеннезависимы (неспецифичны) и распространяются на нормальные клетки, что объясняет альтерацию, деструкцию и элиминацию неизменённых клеток и неклеточных элементов тканей. В очаге воспаления накапливаются преимущественно мононуклеарные клетки: лимфо- и моноциты, а также макрофаги. Часто эти и другие клетки (гранулоциты, тучные) скапливаются вокруг мелких вен и венул, образуя периваскулярные манжетки. Происходит образование гранулём, что очень типично для реакций IV типа. Этот тип воспаления обозначается как гранулёматозный (в частности при туберкулиновых, бруцеллиновых и подобных им реакциях). Клинически вышеописанные изменения проявляются по-разному. Наиболее часто реакции манифестируются как инфекционно-аллергические (туберкулиновая, бруцеллиновая, салъмонеллёзная), в виде диффузного гломерулонефрита (инфекционно-аллергического генеза), контактных аллергий - дерматита, конъюнктивита. Многие органоспецифические аутоиммунные заболевания вызваны активацией аутореактивных Т-клеток аутоантигенами, что приводит к высвобождению цитокинов и воспалению. Считается, что это основной механизм, лежащий в основе ревматоидного артрита, рассеянного склероза, диабета 1 типа, псориаза и других аутоиммунных заболеваний. |