АЛЛЕРГИЯ. Аллергия общая характеристика антигеноваллергенов
 Скачать 41.9 Kb.
|
|
АЛЛЕРГИЯ Общая характеристика антигенов-аллергенов Антигены — вещества, несущие признаки генетически чужеродной информации, при проникновении которых в организм или при образовании в самом организме возникает развитие иммунных или аллергических реакций. Аллергены — вещества, вызывающие развитие аллергических реакций. Аллергены обладают всеми свойствами антигенов (чужеродностью, макромолекулярностью). В ряде случаев в роли аллергенов могут выступать микромолекулярные соединения, так называемые гаптены (лекарственные препараты, продукты микробного метаболизма, полисахариды). Гаптены приобретают свойства антигенов-аллергенов после соединения в организме с белками тканей или биологических жидкостей. Подобные антигены-аллергены называют комплексными, или конъюгированными, причем специфичность комплексного антигена определяется специфичностью гаптена. При воздействии антигена на организм с нормальной иммунологической реактивностью индуцируются иммунные реакции. В случае повышенной качественно измененной иммунологической реактивности антигены приобретают свойства аллергенов и индуцируют развитие аллергических реакций. Таким образом, основное отличие антигена от аллергена заключается в конечном результате действия — развитии иммунных или аллергических реакций, — определяемом, в свою очередь, состоянием иммунологической реактивности организма. Классификация антигенов-аллергенов: - по происхождению: 1) экзогенные; 2) эндогенные. Аллергены экзогенного происхождения в зависимости от способа попадания в организм и характера воздействия разделяют на несколько групп: 1. Лекарственные аллергены, которые могут воздействовать на иммунную систему при различных путях поступления: пероральном, с инъекцией, через кожу, с ингаляциями и т.д. 2. Пищевые аллергены включают в себя различные продукты животного (мясо, яйца, молочные продукты, рыба, икра) и растительного происхождения (клубника, пшеница, бобы, томаты и др.). 3. Пыльцевые аллергены. 4. Промышленные аллергены — обширная группа соединений, представленных в основном гаптенами. К ним относятся лаки, смолы, нафтоловые и прочие красители. 5. Аллергены инфекционного происхождения (вирусы, микробы, простейшие, грибы). 6. Инсектные аллергены содержатся в яде и слюне жалящих и кусающих насекомых, вызывая состояние перекрестной сенсибилизации. 7. Бытовые аллергены включают в себя домашнюю пыль, в составе которой присутствуют аллергены домашних клещей. 8. Эпидермальные аллергены: волосы, шерсть, пух, перхоть, чешуя рыб. Помимо антигенов-аллергенов экзогенного происхождения организм сталкивается с антигенами эндогенного происхождения или аутоантигенами. Различают первичные (естественные) аутоантигены и вторичные (приобретенные) аутоантигены. К естественным относятся антигены тканей, изолированных от лимфоидной ткани в эмбриональном периоде гистогематическими барьерами, и по отношению к которым лимфоидная ткань не иммунокомпетентна (хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, половых желез, нервной ткани, надпочечников). Вторичные, или приобретенные, аутоантигены могут появиться в любом органе и ткани вследствие повреждающего воздействия патогенных факторов различного происхождения: бактериальных, токсических, физических, химических и др. Касаясь классификации антигенов-аллергенов, следует отметить, что они могут быть растворимыми и корпускулярными, сильными и слабыми, тимусзависимыми и тимуснезависимыми. Сильные антигены обладают высокой иммуногенностью. Общие закономерности развития аллергических реакций Аллергия— это типовой иммунопатологический процесс, возникающий на фоне воздействия аллергена на организм с качественно измененной иммунологической реактивностью и сопровождающийся повреждением тканей и развитием гиперергического воспаления. Для проявления клинической картины аллергической реакции необходимы по крайней мере 2 контакта организма с аллергеном. Первая доза воздействия аллергена (малая) носит название сенсибилизирующей. Вторая доза воздействия — большая (разрешающая) — сопровождается развитием клинических проявлений аллергической реакции. В соответствии с особенностями механизмов развития выделяют пять основных типов аллергических реакций: I тип — анафилактические (атопические); II тип — цитотоксические (цитолитические); III тип — иммунокомплексные (преципитиновые); IV тип — клеточноопосредованные (Т-лимфоцитзависимые); V тип — рецепторноопосредованные. Аллергические реакции I, II, III, V типов относятся к категории реакций гуморального типа, поскольку эфферентным звеном их развития являются В-лимфоциты и аллергические антитела, относящиеся к различным классам иммуноглобулинов. Аллергические реакции IV типа (клеточноопосредованные реакции) обеспечиваются вовлечением в иммунный процесс Т-системы лимфоцитов, макрофагов, разрушающих клетки-мишени. Аллергические реакции I, II, III и V типов развиваются спустя несколько секунд, минут, часов (до 5–6 часов) после воздействия разрешающей дозы антигена-аллергена на сенсибилизированный организм, в связи с чем их относят к аллергическим реакциям немедленного типа. Аллергические реакции замедленного типа развиваются как правило спустя 24–72 часа после воздействия антигена-аллергена на сенсибилизированный организм; к ним относят клеточноопосредованные реакции IV типа. Общей закономерностью развития аллергических реакций гуморального и клеточного типов является наличие трех стадий иммунного ответа на воздействие аллергенов: иммунологической, патохимической и патофизиологической. Общие закономерности развития аллергических реакций немедленного типа Иммунологическая стадия начинается с воздействия сенсибилизирующей дозы аллергена и латентного периода сенсибилизации, а также включает в себя взаимодействие разрешающей дозы аллергена с аллергическими антителами. Сущность латентного периода сенсибилизации заключается, прежде всего, в макрофагальной реакции, которая начинается с узнавания и поглощения макрофагом (антигенпредставляющей клеткой) аллергена. В процессе эндоцитоза происходит разрушение большей части аллергена под влиянием гидролитических ферментов; негидролизованная часть аллергена (детерминантные группировки) экспонируется на наружную мембрану антигенпредставляющей клетки в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) II класса. Далее за макрофагальной реакцией возникает процесс кооперации трех типов иммунокомпетентных клеток: макрофагов, Т-лимфоцитов-хелперов и антигенреагирующих клонов В-лимфоцитов. Сначала происходит распознавание аллергена и гликопротеидов ГКГС II класса специфическими рецепторами CD4-положительных Т-лимфоцитов, затем макрофаг секретирует монокины, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию Т-хелперов, которые выделяют группу цитокинов, обеспечивающих аутокринную активацию Т-хелперов и паракринную стимуляцию пролиферации антигенчувствительных клонов В-лимфоцитов, их дифференцировку и трансформацию в плазматические клетки — продуценты специфических аллергических антител. ИЛ-6 способствует антителообразованию. Аллергические антитела подразделяются на три группы: - антитела-агрессоры; - антитела-свидетели; - блокирующие антитела. Каждому типу аллергических реакций (анафилактические, цитолитические, иммунокомплексная патология) свойственны определенные антитела-агрессоры, отличающиеся иммунологическими, биохимическими и физическими свойствами. При проникновении разрешающей дозы антигена (или в случае персистенции антигена в организме) происходит взаимодействие активных центров антител с детерминантными группировками аллергенов на клеточном уровне или в системном кровотоке. Патохимическая стадия заключается в образовании и освобождении в окружающую среду в высокоактивной форме медиаторов аллергии, что происходит в процессе взаимодействия антигена с аллергическими антителами на клеточном уровне или фиксации иммунных комплексов на клетках-мишенях. Патофизиологическая стадия характеризуется развитием биологических эффектов медиаторов аллергии немедленного типа и клинических проявлений аллергических реакций. Механизмы развития отдельных реакций гуморального типа Анафилактические реакции Различают генерализованные (анафилактический шок) и местные анафилактические реакции (атопическая бронхиальная астма, аллергические ринит и конъюнктивит, крапивница, отек Квинке). Аллергены, наиболее часто индуцирующие развитие анафилактического шока: - аллергены антитоксических сывороток, аллогенных препаратов гаммаглобулинов и белков плазмы крови; - аллергены гормонов белковой и полипептидной природы (АКТГ, инсулина и др.); - лекарственные препараты (антибиотики, в частности пенициллин, мышечные релаксанты, анестетики, витамины и др.); - рентгеноконтрастные вещества; - инсектные аллергены. Местные анафилактические реакции могут вызываться: - аллергенами пыльцы растений (поллинозы), спор грибов; - аллергенами домашней и производственной пыли; - аллергенами эпидермиса и шерсти животных; - аллергенами косметических и парфюмерных средств и др. Ответственными за развитие реакций I типа являются реагиновые антитела (гомоцитотропные, кожносенсибилизирующие). Реагины относятся к классу IgE и IgG, способны фиксироваться на определенных клетках-мишенях, в первую очередь, на тучных клетках и базофилах крови. Взаимодействие аллергена с реагинами на поверхности тучных клеток, базофилов приводит к их дегрануляции и освобождению в окружающую среду медиаторов аллергии гистамина, хемотаксических факторов эозинофилов и нейтрофилов, фактора активации тромбоцитов, простагландинов, медленно действующей субстанции анафилаксии. Под влиянием этих медиаторов аллергии резко повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла. Если процесс локализуется на слизистых оболочках, наблюдается усиление их секреторной активности. При локализации процесса в органах дыхания развивается бронхоспазм. К клиническим проявлениям аллергических реакций анафилактического типа относятся отек, кожный зуд, диарея, в случаях развития шока - прогрессирующее расстройство гемодинамики, острая недостаточность кровообращения. Клинически шок проявляется фазными изменениями деятельности нервной системы, снижением артериального давления, спазмом гладкомышечных элементов различных органов, в первую очередь бронхов. Следствием этих изменений является глубокая гипоксия тканей, ведущая к метаболическим расстройствам вплоть до гибели организма. Местные анафилактические реакции возникают при попадании аллергена в организм естественным путем и развиваются в местах входных ворот и фиксации аллергенов (слизистые конъюнктивы, носовых ходов, желудочно-кишечного тракта, кожные покровы и т.д.). В индукцию анафилактических реакций вовлекаются Th2, продуцирующие своеобразные гуморальные индукторы иммунопоэза: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ 10, ИЛ-13. ИЛ-4 и ИЛ-13 обеспечивают переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgЕ. ИЛ-10 обеспечивает торможение активности субпопуляции Th1, продуцирующих интерферон-γ (ИФН-γ). ИЛ-9 является промотором роста, созревания и активации тучных клеток. ИЛ-5 притягивает эозинофилы в очаг аллергического воспаления. Антителами-агрессорами при анафилаксии являются гомоцитотропные антитела (реагины, или атопены), относящиется к иммуноглобулинам классов Е и G4, способные фиксироваться на различных клетках. Фиксируются реагины прежде всего на базофилах и тучных клетках — клетках с высокоаффинными рецепторами, а также на клетках с низкоаффинными рецепторами (макрофагах, эозинофилах, нейтрофилах, тромбоцитах, энтероцитах). При анафилаксии выделяют две волны выброса медиаторов аллергии: 1-я волна наступает приблизительно через 8–20 минут, когда медиаторы освобождаются из клеток с высокоаффинными рецепторами; 2-я волна — через 5–6 часов, источниками медиаторов в данном случае являются клетки — носители низкоаффинных рецепторов. Клинические симптомы анафилактических реакций обусловлены биологическим действием медиаторов аллергии, основная масса которых обладает провоспалительным действием. Однако часть медиаторов способствует самоограничению анафилактической реакции (гистамин через Н2-гистаминовые рецепторы, гистаминаза, гепарин, арилсульфатазы, фосфолипаза D). Цитотоксические реакции Аллергические реакции II типа получили название цитотоксических или цитолитических. К этим реакциям относятся изоиммунные реакции при переливании несовместимой по группе крови, при резус-несовместимости матери и плода. Этот тип реакции лежит в основе некоторых форм лекарственной аллергии, аутоиммунной патологии (аутоиммунные тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тиреоидиты, миокардиты), а также имеет значение при отторжении трансплантатов, особенно вторичных. За развитие аллергических реакций II типа отвечают цитотоксические антитела или цитотоксины, то есть антитела, вырабатываемые, как правило, в ответ на антигенные детерминанты, расположенные на поверхности клеток. Эти антигены являются либо частью клеточной мембраны, встроенной в ее наружную поверхность, либо это вещества, поступающие в организм извне и вторично фиксировавшиеся на поверхности клеток. Однако в ряде случаев это могут быть и антигены неклеточных структур тканей, например, антигены базальных мембран клубочков почек, коллагена, миелина. В индукции цитолитических реакций принимают участие Th1. Цитотоксические антитела относятся к комплементсвязующим IgG1, IgG3 и в меньшей степени к IgG2 и IgM. В зависимости от подкласса антител, их количества повреждение тканей в цитотоксических реакциях может осуществляться различными путями: 1) за счет активации комплемента — комплементопосредованная цитотоксичность; 2) за счет активации фагоцитоза клеток, покрытых антителами, — антитело-зависимый фагоцитоз; 3) через активацию антителозависимой клеточной цитотоксичности — при участии К-клеток (нулевых, или ни Т-, ни В-лимфоцитов). Наиболее важный из них - это комплементопосредованная цитоксичность, осуществляемая за счет активации системы комплемента комплексом антиген-антитело. При этом формируется мембраноатакующий комплекс, приводящий к образованию трансмембранного канала в клетке-мишени, по которому внутрь клетки по осмотическому градиенту устремляются ионы натрия и вода, что приводит к лизису клетки. Кроме того, цитотоксические антитела, связываясь с соответствующими рецепторами на поверхности фагоцитов и лимфоцитов, естественных киллеров, способны их активировать и вовлекать в процесс повреждения тканей. Таким образом осуществляется антителозависимый фагоцитоз и антителозависимая клеточная цитотоксичность. Следовательно, основными медиаторами аллергических реакций цитотоксического типа являются система комплемента, ферменты, выделяемые стимулированными фагоцитами и клетками, цитотоксические белки, активные формы кислорода, азота и др. Иммунокомплексные реакции Аллергические реакции III типа (иммунокомплексные) - это реакции, опосредованные иммунными комплексами. Иммунокомплексная патология может носить локализованный и системный характер. К местным проявлениям относят феномен Артюса, некоторые случаи лекарственной и пищевой аллергии. В ряде случаев иммунокомплексная патология приводит к развитию системных заболеваний (сывороточная болезнь, аутоиммунные заболевания, в частности гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, эндокардит). В образовании иммунных комплексов принимают участие в качестве антигенов лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламидные препараты и др.), антитоксические сыворотки, аллогенные гамма-глобулины, пищевые продукты (молоко, яичные белки и др.), бактериальные и вирусные аллергены. Для формирования подобных патогенных ИК необходимы определенные условия: 1. Длительный контакт организма с антигеном, что возможно при персистирующей инфекции (наличии в полости рта кариозных полостей, патологических десневых карманов, аутоиммунных процессов, при повторяющихся контактах с экзогенным аллергеном). 2. Определенное соотношение между аллергеном и количеством образующихся антител. Повреждающее действие обычно оказывают комплексы небольших размеров, образованные в небольшом избытке аллергена. 3. Участие в образовании ИК комплементсвязующих, преципитирующих иммуноглобулинов. Это IgG1, IgG3, а также IgM. 4. Нарушение элиминации ИК из-за недостаточности фагоцитоза. 5. Врожденная недостаточность системы комплемента. Фиксация компонентов комплемента на ИК подавляет их преципитацию и способствует их фагоцитозу. При недостаточности комплемента комплексы накапливаются в плазме крови и могут откладываться в почках, сосудах, коже. В индукции иммунного ответа принимают участие Th1. Патогенные ИК первоначально фиксируясь на эндотелиальных клетках, вызывают их повреждение и повышение проницаемости сосудов, что облегчает проникновение ИК в окружающие ткани, а также активацию системы комплемента. В результате активации системы комплемента образуются факторы, способные вызвать агрегацию тромбоцитов, дегрануляцию тучных клеток, приток нейтрофилов в зону альтерации. Нейтрофилы в ответ на действие ИК выделяют лизосомальные ферменты, цитотоксические белки, факторы хемотаксиса для макрофагов, ферменты, активирующие хининовую систему. Все эти плазменные и клеточные медиаторы в конечном итоге определяют развитие иммунного воспаления. Повреждение тканей усуглубляется за счет развития локальной ишемии, обусловленной формированием микротромбов в просвете сосудов. Рецепторноопосредованные реакции Аллергические реакции V типа получили название рецепторноопосредованных. В роли антигенов выступают нейромедиаторы или гормоны (ацетилхолин, инсулин, тиреотропный гормон), индуцирующие синтез антител главным образом класса IgG – они взаимодействуют со структурами, расположенными в рецепторном комплексе, вызывая стимулирующий или ингибирующий эффект на клетку-мишень. Примером рецепторноопосредованного стимулирующего типа аллергических реакций является развитие гипертиреоидного состояния при имитации антителами эффектов тиреотропного гормона. Описана возможность ингибирующего влияния антител на клетки и подавление ими эффектов инсулина. Наиболее ярким клиническим примером рецепторно-опосредованной аллергической реакции является диффузный токсический зоб. Общие закономерности развития аллергических реакций замедленного типа Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — одна из форм патологии клеточного иммунитета, осуществляемого иммунокомпетентными Т-лимфоцитами против антигенов клеточных мембран. Для развития реакций ГЗТ необходима предшествующая сенсибилизация, возникающая при первичным контакте с антигеном. ГЗТ развивается у животных и людей через 6–72 часа после проникновения в ткани разрешающей (повторной) дозы антигена-аллергена. Гиперчувствительности замедленного типа принадлежит важная роль в патогенезе инфекционной аллергии, контактных дерматитов, аутоиммунных заболеваний, в механизмах отторжения трансплантата. Аллергены, индуцирующие развитие реакций ГЗТ: 1) инфекционные (бактерии, грибы, вирусы, простейшие, паразиты); 2) клетки собственных тканей с измененной антигенной структурой (аутоантигены); 3) специфические антигены опухолей; 4) белковые антигены гистосовместимости; 5) комплексные соединения, образующиеся при взаимодействии некоторых химических веществ (мышьяк, кобальт) с белками тканей. Основными участниками реакций ГЗТ являются Т-лимфоциты, образующиеся из недифференцированных стволовых клеток костного мозга, которые пролиферируют и дифференцируются в тимусе, приобретая свойства антигенреактивных тимусзависимых лимфоцитов (Т-лимфоцитов). Эти клетки расселяются в тимус-зависимые зоны лимфатических узлов, селезенки, а также присутствуют в крови, обеспечивая реакции клеточного иммунитета. Аллерген при попадании в организм захватывается макрофагом, антирезентирующей клеткой (АПК), в котором в процессе эндоцитоза происходит разрушение большей части аллергена (около 80 %). Нефрагментированная часть аллергена в комплексе с белками ГКГС I и II классов экспрессируется на мембране АПК и представляется антигенраспознающим Т-лимфоцитам. В индукции ГЗТ принимают участие CD4-положительные лимфоциты (Th1). Основными эффекторными клетками являются CD8-положительные лимфоциты, среди которых различают Т-лимфоциты-киллеры и Т-продуценты лимфокинов. CD4-положительные лимфоциты распознают аллергенные детерминанты в комплексе с гликопротеидами ГКГС II класса; в свою очередь, CD8-положительные лимфоциты способны распознавать детерминанты в комплексе с белками ГКГС I класса. Далее АПК продуцируют ИЛ-1, стимулирующий пролиферацию Тh1, и ФНО. Тh1 выделяют ИЛ-2, ИФН-γ, ФНО. ИЛ-1 и ИЛ-2 способствуют дифференцировке, пролиферации и активации Тh1 и Т-эффекторов. ИФН-γ притягивает макрофаги в очаг аллергического воспаления, которые за счет фагоцитоза усиливают повреждение. ФНО вместе с ИЛ-1 и ИФН-γ усиливает генерацию в очаге воспаления оксида азота и других активных кислородсодержащих радикалов, оказывая цитотоксическое действие. Т-киллеры (цитотоксические лимфоциты) разрушают опухолевые клетки, генетически чужеродные клетки трансплантатов и мутировавшие клетки собственного организма, выполняя функцию иммунологического надзора. Т-продуценты лимфокинов — участвуют в реакциях ГЗТ, выделяя медиаторы ГЗТ (лимфокины). При взаимодействии Т-продуцентов-лимфокинов с антигеном секретируются более 60 растворимых лимфокинов, которые действуют на различные клетки в очаге аллергического воспаления. Классификация лимфокинов: 1. Факторы, влияющие на лимфоциты: фактор переноса Лоуренса; митогенный (бластогенный) фактор; фактор, стимулирующий Т- и В-лимфоциты. 2. Факторы, влияющие на макрофаги: миграцию ингибирующий фактор (MИФ); фактор, активирующий макрофаги; фактор, усиливающий пролиферацию макрофагов. 3. Цитотоксические факторы: лимфотоксин; фактор, тормозящий синтез ДНК; фактор, ингибирующий стволовые гемопоэтические клетки. 4. Хемотаксичексие факторы для макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов. 5. Антивирусные и антимикробные факторы: ИФН-γ (иммунный интерферон). Цитокины, выделяемые CD4-положительными лимфоцитами и макрофагами, также играют роль медиаторов аллергии. Наряду с лимфокинами и монокинами в развитии аллергического воспаления при ГЗТ играют роль и другие БАВ: лейкотриены, простагландины, лизосомальные ферменты, кейлоны. Если Т-продуценты лимфокинов реализуют свой эффект дистантно, то сенсибилизированные Т-киллеры оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки-мишени, которое осуществляется в три стадии. 1-я стадия — распознавания клетки-мишени. Т-киллер прикрепляется к клетке-мишени посредством клеточных рецепторов к специфическому антигену и антигенам ГКГС I класса. При этом возникает тесный мембранный контакт Т-киллера и клетки-мишени, что приводит к активации метаболической системы Т-киллера, осуществляющей в дальнейшем лизис «клетки-мишени». 2-я стадия —летального удара. Т-киллер оказывает непосредственное токсическое воздействие на клетку-мишень за счет выделения белка перфорина. 3-я стадия —осмотического лизиса клетки-мишени. Эта стадия начинается с серии последовательных изменений мембранной проницаемости клетки-мишени и завершается разрывом клеточной мембраны. Первичное повреждение мембраны приводит к быстрому поступлению в клетку ионов натрия и воды. Гибель клетки-мишени наступает в результате осмотического лизиса клетки. Аллергические реакции замедленного типа, как и реакции немедленного типа, развиваются в 3 фазы. 1. Иммунологическая — включает в себя период сенсибилизации после введения первой дозы антигена-аллергена, пролиферацию соответствующих клонов Т-лимфоцитов-эффекторов, распознавание и взаимодействие с мембраной клетки-мишени. 2. Патохимическая — фаза освобождения медиаторов ГЗТ — лимфокинов. 3. Патофизиологическая — проявление биологических эффектов медиаторов ГЗТ и киллерного эффекта цитотоксических Т-лимфоцитов. Механизмы развития отдельных форм гиперчувствительности замедленного типа Контактные дерматиты Аллергия этого типа чаще возникает к низкомолекулярным веществам органического и неорганического происхождения: различным химическим веществам, краскам, лакам, косметическим препаратам, антибиотикам, пестицидам, соединениям мышьяка, кобальта, платины, воздействующим на кожу. Контактные дерматиты могут вызывать также вещества растительного происхождения — семена хлопка, цитрусовые. Аллергены, проникая в кожу, образуют стабильные ковалентные связи с SH- и NН2-группами протеинов кожи. Эти конъюгаты обладают сенсибилизирующими свойствами. Сенсибилизация обычно возникает в результате длительного контакта с аллергеном. При контактных дерматитах патологические изменения наблюдаются в поверхностных слоях кожи. Отмечаются инфильтрация воспалительными клеточными элементами, дегенерация и отслойка эпидермиса, нарушение целостности базальной мембраны. Инфекционная аллергия ГЗТ развивается при хронических бактериальных, вызванных грибами и вирусами инфекциях (туберкулезе, бруцеллезе, туляремии, сифилисе, бронхиальной астме, стрептококковой, стафилококковой и пневмококковой инфекциях, аспергиллезе, бластомикозе), а также при заболеваниях, вызываемых простейшими (токсоплазмоз), при глистных инвазиях. Отторжение трансплантата Виды трансплантатов. Сингенные (изотрансплантат) — донор и реципиент являются представителями инбредных линий, идентичных в антигенном отношении (монозиготные близнецы). К категории сингенных относят аутотрансплантат при пересадке ткани (кожи) в пределах одного организма. В этом случае отторжения трансплантата не происходит. Аллогенные (гомотрансплантат) — донор и реципиент являются представителями разных генетических линий внутри одного вида. Ксеногенные (гетеротрансплантат) — донор и реципиент относятся к различным видам. Аллогенные и ксеногенные трансплантаты без применения иммуносупрессивной терапии отторгаются. Механизмы отторжения трансплантата. При отторжении трансплантата наблюдается как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, в частности механизмы ГЗТ, цитотоксические и иммунокомплексные реакции. В зависимости от сроков отторжение трансплантата может быть сверхострым, острым, подострым и хроническим. Сверхострое отторжение возможно при наличии предсуществующих антител, то есть при повторной пересадке тканей, и происходит в течение первых 5 дней, а иногда в первые минуты и часы. При остром отторжении предсуществующих антител нет. Начало острого отторжения может быть отложено на несколько недель или даже месяцы, но начавшись, процесс заканчивается за несколько дней. В сверхостром и остром отторжениях решающую роль играют реакции гуморального типа. Возможно подострое и хроническое отторжение (соответственно от нескольких недель до нескольких месяцев). В основе такого отторжения лежат реакции клеточного иммунитета. Наиболее активны, как стимуляторы отторжения, ФНО и ИФН-γ, которые не только угнетают жизнедеятельность клеток трансплантата и активируют эффекторы цитотоксичности, но и усиливают экспрессию трансплантационных антигенов на клетках, вовлекая цитотоксические эффекторы. При отторжении активны цитотоксические CD4-положительные лимфоциты, их роль даже более значительна, чем CD8-киллеров. При аллотрансплантации кожи, костного мозга, почки образуются гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины и антитела к лейкоцитам и тромбоцитам. При реакции антиген-антитело образуются биологически активные вещества, повышающие проницаемость сосудов, что облегчает миграцию Т-киллеров в пересаженную ткань. Лизис эндотелиальных клеток в сосудах трансплантата приводит к активации процессов свертывания крови. Кроме того, происходит активация различных фракций комплемента: - хемотаксические фракции — привлекают полиморфноядерные лейкоциты, которые разрушают трансплантат с помощью лизосомальных ферментов; - С6 компонент комплемента — активирует свертывающую систему крови; - С3b-фракция — вызывает агрегацию тромбоцитов. Активация гуморального ответа в виде иммунокомплексных реакций приводит к возникновению васкулита, тромбоза и ишемического некроза. ИФН-γ привлекает макрофаги, которые также выделяют цитотоксические факторы. При отторжении по первичному типу участвуют в основном мононуклеары и лишь немного полиморфноядерных гранулоцитов, при отторжении по вторичному типу в качестве эффекторов выступают и мононуклеары, и полиморфноядерные гранулоциты. Динамика отторжения кожного аллотрансплантата. В первые дни пересаженный кожный лоскут сливается краями с кожей реципиента. В это время устанавливается кровообращение между тканями донора и реципиента и трансплантат имеет вид нормальной кожи. После 5–6-дневного латентного периода вокруг трансплантата возникают воспалительные явления: появляются отечность, инфильтрация трансплантата лимфоидными клетками, локальный тромбоз и стаз. Трансплантат становится синюшным и твердым, происходят дегенеративные изменения в эпидермисе и волосяных фолликулах, которые приводят к его отторжению на 7–12-й день после первичной пересадки (отторжение по первичному типу). К 10–12-му дню трансплантат отмирает и не регенерирует даже при пересадке к донору. При повторной пересадке трансплантата от того же донора (отторжение по вторичному типу, так называемое «белое отторжение») патологические изменения развиваются быстрее — отторжение происходит на 5-й день или ранее. В этом случае васкуляризация трансплантата бывает скудной и латентный период отсутствует. Аутоиммунные заболевания Заболевания аутоиммунной природы разделяют на две группы. Первую группу представляют системные заболевания соединительной ткани (коллагенозы), при которых в сыворотке крови обнаруживаются аутоантитела без строгой органной специфичности. Ко второй группе относят заболевания, при которых в крови обнаруживают органоспецифические антитела (тиреоидит Хашимото, пернициозная анемия, болезнь Аддисона, аутоиммунная гемолитическая анемия и т. д.). В развитии аутоиммунных заболеваний выделяют несколько возможных механизмов: 1. Образование аутоантител против естественных, первичных, антигенов —антигенов иммунологически забарьерных тканей (нервной, хрусталика, щитовидной железы, яичек, спермы). В эмбриональный период забарьерные антигены от- делены от крови гистогематическими барьерами, препятствующими их контакту с иммунокомпетентными клетками. В результате к забарьерным антигенам не формируется иммунологическая толерантность. При появлении в крови забарьерных антигенов против них начинают вырабатываться аутоантитела и возникает аутоиммунное поражение. 2. Образование аутоантител против приобретенных, вторичных, антигенов, образующихся под влиянием повреждающего воздействия на органы и ткани патогенных факторов неинфекционной (тепло, холод, ионизирующее излучение) и инфекционной (микробных токсинов, вирусов, бактерий) природы. 3. Образование аутоантител против перекрестно-реагирующих или гетерогенных антигенов. Мембраны некоторых разновидностей стрептококка имеют антигенное сходство с сердечными тканевыми антигенами и антигенами базальной мембраны почечных клубочков. В связи с этим антитела к названным микроорганизмам при стрептококковых инфекциях реагируют с тканевыми антигенами сердца и почек, приводя к развитию аутоиммунного поражения. 4. Аутоиммунные поражения могут возникать в результате срыва иммунологической толерантности к собственным неизмененным тканям. Срыв иммунологической толерантности может быть обусловлен соматическими мутациями лим- фоидных клеток, что приводит либо к появлению мутантных запретных клонов Т-хелперов, обеспечивающих развитие иммунного ответа на собственные неизменные антигены, либо к дефициту Т-супрессоров и, соответственно, повышению агрессивности В-системы лимфоцитов против нативных антигенов. Развитие аутоиммунных заболеваний обусловлено сложным взаимодействием аллергических реакций клеточного и гуморального типа с преобладанием той или иной реакции в зависимости от характера аутоиммунного заболевания. Патогенетические принципы гипосенсибилизации и лечения аллергических заболеваний Этиотропная терапия Смысл этой терапии при лечении аллергических заболеваний заключается в предупреждении, прекращении действия и, по возможности, элиминации аллергена, вызывающего заболевание. Удаление из организма инфекционных аллергенов возможно путем применения соответствующих антибиотиков и сульфаниламидных препаратов, а также санации очагов хронической инфекции (кариозные зубы, гнойные синуситы, отиты, тонзиллиты и др.). Патогенетическая терапия Для проведения патогенетической терапии необходимо выявить ведущий тип аллергической реакции и оказать блокирующее действие на развитие каждой стадии: иммунологической, патохимической и патофизиологической. Понятие гипосенсибилизации. Специфическая гипосенсибилизация (СГ) — это снятие гиперчувствительности к определенному антигену. Неспецифическая гипосенсибилизация (НГ) — это снижение чувствительности к различным аллергенам. СГ возможна при аллергических реакциях немедленного типа, неспецифическая гипосенсибилизация проводится как при аллергии немед- ленного типа, так и при ГЗТ. |