Антипов Е. В. Сборник задач по молекулярной биологии и медицинской генетике с
 Скачать 0.98 Mb.
|
|
РАЗДЕЛ II ЗАДАЧИ ПО МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКЕ 1. Моногибридное скрещивание 1.1. Полное доминирование Моногибридное скрещивание – скрещивание, при котором рассматривается наследование 1 пары альтернативных признаков, детерменированных (предопределяемых) 1 парой генов. Для решения данного типа задач применяют 1 и 2 законы Менделя, а также закон чистоты гамет. 1 закон Менделя (закон единообразия гибридов первого поколения): при скрещивании гомозиготных организмов у их потомков в F 1 проявляется только 1 альтернативный признак (доминирующий), а второй находится в скрытом (рецессивном) состоянии. F 1 единообразно по фенотипу и генотипу Всем эукариотическим организмам присущи открытые Г.Менделем общие закономерности наследования признаков. Главный постулат Менделя, который он доказал в своих известных экспериментах на горохе огородном, состоит в том, что каждый признак определяется парой наследственных задатков, позже получивших название аллельных генов. С развитием хромосомной теории наследственности выяснилось, что аллельные гены находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом и кодируют один и тот же признак. Пара аллельных генов может быть одинакова (АА или aa), тогда говорят, что особь гомозиготна по данному признаку. Если же аллельные гены в паре разные (Aa), то особь по данному признаку гетерозиготна. Совокупность генов данного организма называется генотипом. Однако часто под генотипом понимают одну или несколько пар аллельных генов, которые отвечают за один и тот же признак. Совокупность признаков данного организма называют фенотипом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа с внешней средой. Г. Мендель ввел понятия 29 доминантных и рецессивных генов. Аллель, который определяет фенотип гетерозиготы, он назвал доминантным. Например, ген Ав гетерозиготе Аа. Другой аллель, не проявляющий себя в гетерозиготном состоянии, назван им рецессивным. В нашем случае это ген а. Г. Мендель определил, что при скрещивании особей, отличающихся одной парой альтернативных признаков, все потомство фенотипически однообразно при скрещивании гомозиготных особей, которые различались фенотипически. Например, при скрещивании гомозиготного желтого гороха (генотип АА) с гомозиготным зеленым (генотип аа) все потомство будет желтым, но гетерозиготным (Аа). Получившиеся гетерозиготные особи называются гибридами, а поскольку они гетерозиготны по одной паре генов, их называют моногибридами (рис. 2). Р ♀ аа × ♂ АА G а А F 1 Аа единообразие Рис. 2. Схема анализа поколений при моногибридном скрещивании (1 закон Менделя) Скрещиваемые особи могут быть не обязательно гомозиготными. Для случаев, когда обе особи гетерозиготны, Г. Менделем установлено: при скрещивании моногибридов во втором поколении происходит расщепление признаков на исходные родительские в отношении 3:1. 3/4 потомков оказывается с признаками, обусловленными доминантным геном, а 1/4 – с признаками рецессивного гена (рис. 3). 2 закон Менделя (закон расщепления гибридов второго поколения): при скрещивании гетерозиготных организмов, в их потомстве F 2 наблюдается расщепление по генотипу в соотношении 1:2:1 и по фенотипу 3:1. 30 Р ♀ Аа × ♂ Аа G А, а А, а F 2 АА Аа Аа аа 25% 50% 25% 1/4 2/4 1/4 Рис. 3. Схема анализа поколений при моногибридном скрещивании (2 закон Менделя) В этом случае сформировались генотипы потомства: 1/4 АА, 2/4 Аа, 1/4 аа. Фенотипически первые три будут с проявлением доминантного гена, один из четырех – с проявлением рецессивного гена. Однако, точное расщепление 3:1 можно получить лишь при анализе бесконечно большого числа потомков. В случаях же малого числа их можно говорить только о вероятности появления особей с тем или иным признаком. При полном доминировании гомозигота АА и гетерозигота Аа имеют одинаковый фенотип. Основные закономерности наследования признаков по Менделю (законы единообразия гибридов первого поколения, расщепления на фенотипические классы гибридов второго поколения и независимого комбинирования генов) реализуются благодаря существованию закона чистоты гамет. Закон чистоты гамет: в каждую гамету попадает только 1 ген из каждой пары, определяющей разновидность признака. Суть этого закона состоит в том, что пара аллельных генов, определяющая тот или иной признак: а) никогда не смешивается; б) в процессе гаметогенеза расходится в разные гаметы, то есть в каждую из них попадает один ген из аллельной пары. Цитологически это обеспечивается мейозом: аллельные гены лежат в гомологичных хромосомах, которые в анафазе мейоза расходятся к разным полюсам и попадают в разные гаметы. 31 Признаки, которые наследуются, согласно законам Менделя, называются менделирующими. Типы наследования менделирующих признаков у человека: Аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с полом доминантный, сцепленный с полом рецессивный. По аутосомно-доминантному типу наследуются следующие признаки у человека: темный цвет глаз, вьющиеся волосы, переносица с горбинкой, прямой нос (кончик носа смотрит прямо), ямочка на подбородке, раннее облысение у мужчин, праворукость, способность свертывать язык в трубочку, белый локон надо лбом, «габсбургская губа» – нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот, полидактилия или многопалость (когда на руке или ноге имеется от 6 до 9 пальцев), синдактилия (сращение мягких или костных тканей фаланг двух и более пальцев), брахидактилия (недоразвитость дистальных фаланг пальцев, приводящая к короткопалости), арахнодактилия (сильно удлиненные «паучьи» пальцы, один из симптомов синдрома Марфана), некоторые формы близорукости. Большинство носителей аутосомно-доминантнои аномалии являются гетерозиготами. Иногда случается, что два носителя одной и той же доминантной аномалии вступают в брак и имеют детей. Тогда четверть из них будут гомозиготами по мутантному доминантному аллелю (АА). Многие случаи из медицинской практики указывают на то, что гомозиготы по доминантным аномалиям поражены тяжелее, чем гетерозиготы. Например, в браке между двумя носителями брахидактилии родился ребенок, у которого не только не доставало пальцев на руках и ногах, но и имелись множественные уродства скелета. Он умер в возрасте одного года. Другой ребенок в этой семье был гетерозиготным и имел обычные симптомы брахидактилии. По аутосомно-рецессивному типу наследуются мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, тонкая кожа и резус- отрицательная первая группы крови, многие болезни обмена веществ: фенилкетонурия, галактоземия, гистидинемия и др., а также пигментная ксеродерма. Аутосомно-рецессивные менделирующие признаки у человека определяются генами, локализованными в аутосомах, и могут проявиться у потомства в браке двух гетерозигот, двух рецессивных 32 гомозигот или гетерозиготы и рецессивной гомозиготы. Исследования показывают, что большинство браков, среди потомков которых наблюдаются рецессивные заболевания, происходит между фенотипически нормальными гетерозиготами (Аа × Aa). В потомстве такого брака генотипы АА,Аа и аабудут представлены в соотношении 1:2:1, и вероятность того, что ребенок окажется пораженным, составит 25%. По X-сцепленному рецессивному типу наследуются дальтонизм, гемофилия, отсутствие боковых верхних резцов, цветовая слепота, отсутствие потовых желез, ихтиоз, гемералопия, атрофия зрительного нерва По X-сцепленному доминантному типу наследуются гипоплазия зубной эмали, витамин-D-устойчивый рахит. По Y-сцепленному типу наследуются гипертрихоз, перепончатопалость. волосатость ушей, ихтиоз, некоторые формы аллергий и диспепсий. Для решения задач по генетике – удобно пользоваться «методом вероятностей» для нахождения количественных соотношений между генотипами (рис. 4). Особенно удобен этот способ, когда решаются задачи на наследование дигибридных и полигибридных признаков. Рис. 4. Алгоритм решения задач по генетике, используя «метод вероятностей» 1. В первом случае скрещиваются два гетерозиготных организма (Аа), то есть организма, которые имеют разные аллели одного гена. Гетерозиготный организм будет продуцировать два разных типа гамет: А, а. При этом следует помнить, что по закону чистоты гамет в каждую гамету попадает только один ген из каждой аллельной пары, то есть в одну гамету может попасть либо только а, либо только А. По второму закону Менделя, в потомстве гетерозиготных организмов наблюдается расщепление по генотипу в соотношении 1:2:1. Всего генотипов 4. 25% из них (1/4) будут составлять доминантные гомозиготные 1. Аа × Аа = 1/4 АА : 2/4 Аа : 1/4 аа 2. Аа × АА = 2/4 АА : 2/4 Аа (Аа × аа) = (2/4 аа : 2/4 Аа) 3. АА × аа = 4/4 Аа 33 организмы (АА), 50 % (2/4) будут гетерозиготами (Аа) и 25% (1/4) будут рецессивными гомозиготами (аа). 2. Во втором случае скрещиваются два организма, один из которых гетерозиготный (Аа), а другой доминантный гомозиготный (АА), либо рецессивный гомозиготный (аа). В этом случае гетерозиготный организм производит 2 разных типа гамет, а гомозиготный – только 1 тип гамет (в случае доминантной гомозиготы – А, в случае рецессивной гомозиготы – а). У потомков будут такие же генотипы, что и у родителей. Расщепление в этом случае будет составлять 50% (2/4) будут гетерозиготными организмами (Аа), 50% (2/4) будут доминантными (АА) или рецессивными (аа) гомозиготными организмами. 3. В последнем случаескрещиваются два гомозиготных организма, которые будут производить по одному типу гамет. Доминантная гомозигота (АА) будет продуцировать гаметы А, рецессивная гомозигота будет производить гаметы а. Следовательно, все их потомки (100%) будут гетерозиготами (Аа). Этапы решения задач на законы Менделя: 1. Написание генотипов родителей 2. Запись скрещивания 3. Определение типа и запись гамет родителей 4. Определение и запись генотипов и фенотипов потомков 5. Анализ скрещивания – подсчет классов потомков по генотипу и фенотипу Символы, принятые в генетике Р – родительские организмы (от лат. «Parenta») ♂ – мужской организм («копье и щит Марса») ♀ – женский организм («зеркало Венеры») × – знак скрещивания (брака) G – гаметы, производимые родительскими организмами F 1 , F 2 –дочерние организмы первого и второго поколений (от лат. «Filii») А (или В, или C, и т.д.) – доминантный аллель 34 а (или b, или с, и т.д.) – рецессивный аллель АА, ВВ, СС, и т.д. – генотипы гомозиготных доминантных организмов при моногибридном скрещивании аа, bb, сс и т.д. – генотипы гомозиготных рецессивных организмов при моногибридном скрещивании Аа, Вb, Сс и т.д. – генотипы гетерозиготных организмов при моногибридном скрещивании ААВВ – генотип дигомозиготного доминантного организма при дигибридном скрещивании аabb – генотип дигомозиготного рецессивного организма при дигибридном скрещивании АаBb – генотип дигетерозиготного организма при дигибридном скрещивании Примеры решения задач на моногибридное скрещивание (полное доминирование) Задача 1.1 У человека альбинизм – аутосомно-рецессивный признак. Мужчина- альбинос женился на женщине с нормальной пигментацией. У них родились 2 детей – нормальный и альбинос. Определить генотипы и фенотипы всех указанных членов семьи, и какова вероятность рождения в этой семье ребенка – альбиноса? Дано: Альбинос а Норма А Решение: Р ♀ Аа × ♂ аа G А, а а F 1 Аа аа – альбинос 50% 50% 2/4 2/4 (случай № 2 по алгоритму) Ответ: вероятность рождения в этой семье ребенка – альбиноса равна 50 %. 35 Задача 1.2 У человека ген, вызывающий 1 из форм наследственной глухонемоты, рецессивен по отношению к норме. От брака глухонемой женщины со здоровым мужчиной родился глухонемой ребенок. Определить генотипы и фенотипы всех членов семьи, а также вероятность рождения в этой семье здорового ребенка. Дано: Глухонемота а Норма А Решение: Р ♀ аа × ♂ Аа G а А, а F 1 Аа аа – больной ребенок 50% 50% 2/4 2/4 (случай № 2 по алгоритму) Ответ: вероятность рождения в этой семье здорового ребенка равна 50%. Задача 1.3 Гепатоцеребральная дистрофия (нарушение обмена меди) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Какова вероятность рождения больных детей в семье, если 1 из супругов страдает этим заболеванием, а другой здоров и имеет здоровых родителей? Дано: Болезнь а Норма А Решение: Р ♀ аа × ♂ АА G а А F 1 Аа 100% здоровы 4/4 (случай № 3 по алгоритму) 36 Ответ: вероятность рождения в этой семье больных детей равна 0. Все дети будут здоровыми. Задача 1.4 Детская форма амавротической семейной идиотии (болезнь Тей- Сакса) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и заканчивается смертельным исходом к 4-5 годам. Первый ребенок в семье умер от анализируемой болезни, в то время, когда должен родиться второй. Какова вероятность того, что второй ребенок будет страдать тем же заболеванием? Дано: Болезнь а Норма А Решение: Р ♀ Аа × ♂ Аа G А, а А, а F 1 АА Аа аа – больной ребенок 25% 50% 25% 1/4 2/4 1/4 (случай № 1 по алгоритму) Ответ: вероятность того, что второй ребенок будет страдать тем же заболеванием, равна 25%. Задача 1.5 Седая прядь волос у человека – доминантный признак. Определить генотипы родителей и детей, если известно, что у матери есть седая прядь волос, у отца – нет, а из двух детей в семье один имеет седую прядь волос, а другой не имеет. Найти вероятность рождения ребенка с седой прядью волос. Дано: Седая прядь А Нет седой пряди а 37 Решение: Р ♀ Аа × ♂ аа G А, а а F 1 аа Аа – ребенок с седой прядью волос 50% 50% 2/4 2/4 (случай № 2 по алгоритму) Ответ: вероятность рождения ребенка с седой прядью волос равна 50%. Задача 1.6 Наследование резус-фактора осуществляется по аутосомно- доминантному типу. Организм с резус-положительным фактором (rh + ) несет доминантный ген R, а с резус-отрицательным (rh - ) – рецессивный ген r. Если муж и жена резус-положительные, то может ли их ребенок быть резус-отрицательным? Дано: (rh + ) R (rh - ) r Решение: Р ♀ Rr × ♂ Rr G R, r R, r F 1 RR Rr rr 25% 50% 25% 1/4 2/4 1/4 (случай № 1 по алгоритму) Ответ: у двух резус-положительных родителей может быть резус- отрицательный ребенок в случае, если оба родителя гетерозиготны по генотипу. Задача 1.7 Фенилкетонурия (ФКУ) наследуется как рецессивный признак. Жена гетерозиготна по гену ФКУ, а муж гомозиготен по нормальному аллелю этого гена. Какова вероятность рождения у них больного ребенка? Дано: ФКУ а Норма А 38 Решение: Р ♀ Аа × ♂ АА G А, а А F 1 Аа Аа 50% 50% 2/4 2/4 (случай № 2 по алгоритму) Ответ: вероятность рождения в этой семье больного ребенка равна 0. Все дети (100%) будут здоровы. Половина из них (50%) будут носителями гена ФКУ. 1.2. Неполное доминирование При неполном доминировании гетерозигота Аа отличается по фенотипу от гомозиготы АА. Доминантный ген не полностью подавляет действие рецессивного аллельного гена. У гетерозигот функционирующими оказываются оба гена, поэтому в фенотипе признак выражается в виде промежуточной формы. В этом случае говорят, что тип наследования – промежуточный, гибриды несут среднее выражение признака. Выраженность признака того или иного гена в ряде случаев может варьировать в определенных пределах. Например, у гетерозигот по серповидно-клеточной анемии содержание аномального гемоглобина колеблется в пределах от 25 до 45%. Закон единообразия первого поколения при неполном доминировании не теряет своего значения. Но во втором поколении потомство расщепляется фенотипически на три класса в отношении 1:2:1. То есть, расщепление при скрещивании гетерозигот одинаково и по генотипу, и по фенотипу. При возвратном скрещивании потомство расщепляется в отношении 1:1. Разница состоит в том, что при скрещивании гибрида с гомозиготной доминантной формой получается половина особей с доминирующим признаком, половина – с промежуточным, а при скрещивании гибрида с гомозиготной рецессивной формой (анализирующее скрещивание) – половина особей оказывается с рецессивным признаком, половина – с промежуточным. Еще один пример: большой нос определяется двумя аллелями АА,маленький 39 нос – аллелями аа,нормальный нос средних размеров – Аа.По типу неполного доминирования у человека наследуются выпуклость губ и размеры рта и глаз, расстояние между глазами. Примеры решения задач на неполное доминирование Задача 1.8 Одна из форм рецидивирующего стоматита (акаталазия) обусловлена редким аутосомным геном. У гомозигот на деснах образуются язвы, выпадают зубы. У гетерозигот выявляется пониженная активность каталазы крови без клинических проявлений. У больных родителей и единственного ребенка в семье активность каталазы понижена. Определите вероятность рождения в семье следующего ребенка без аномалий. Дано: Акаталазия а Норма А Решение: Р ♀ Аа × ♂ Аа G А, а А, а F 1 АА Аа аа 25% 50% 25% 1/4 2/4 1/4 здоровы пониж. активн. рецидивир. каталазы стоматит |