Антисептики и дезинфицирующие средства Антисептические средства
 Скачать 1.25 Mb.
|
|
Функции нейраминидазы вируса гриппа: Нейраминидаза – фермент капсида, отщепляющий сиаловые кислоты полисахаридов. Сиаловые кислоты (СК) – производные нейраминовой кислоты – компоненты полисахаридов клеточных мембран и слизи, служат рецепторами для вируса гриппа Вирусы адсорбируются на полисахаридах, содержащих СК Функции: - отщепление СК от рецептора к вирусу, облегчение эффлюкса - отщепление СК от гликопротеинов слизи, облегчение распространения вируса по слизистым оболочкам Препараты структурно похожи с нейраминовой к-й, следовательно конкурентно взаимодействуют с нейраминидазой Механизм действия: Блокируют нейраминидазу Нарушают отщепление вирионов от рецепторов клетки, затрудняют эффлюкс Вызывают адсорбцию вирионов на СК мукополисахаридов, нарушают транслокацию вирионов Противопоказания: Осельтамивир: - РГЧ - терминальная почечная недостаточность - дети до 1 года - тяжелая печеночная недостаточность Занамивир: - РГЧ - с осторожностью – заб,сопровождающиеся бронхоспазмом Побочные эффекты: Осельтамивир: - диспептические расстройства, обусловлены раздражающим действием препарата на слизистую ЖКТ - головная боль Занамивир: - РГЧ - бронхоспазм - сыпь, крапивница - затруднение дыхания Аналоги азотистых оснований Препарат: риамиловир Мишени – РНК-полимераза, гемагглютинин, протеинсульфидизомераза (ПДИ) Функции гемагглютинина: Адсорбция на рецепторах, содержащих СК Рецептороопосредованный эндоцитоз с формированием везикул Слияние капсида и мембраны эндосомы с последующей депротеинизацией вирусного генома Влияние на РНК-полимеразу: Является структурным аналогом гуанина (ложное азотистое основание) Ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса гриппа Нарушает синтез РНК Функция ПДИ: Окисление меркаптогрупп в составе цистеина белков и образование дисульфидных связей. Осуществление фолдинга (сворачивания) белков в третичную и четвертичную структуру Поддержание пространственной конфигурации белков Исправление неправильно сформированной структуры белков Влияние на ПДИ: Риамиловир проявляет окислительную ф-ю и ковалентно связывается с остатками цистеина гемагглютинина и ПДИ, нарушая их ф-и, активность вируса подавляется Противопоказания: - беременность, ГВ - дети до 18 лет - почечная, печеночная недостаточность - РГЧ Ингибиторы фузии Препараты: - умифеновир (арбидол) - энисамия йодит 1) Широкий спектр противовирусной активности 2) Мишень – геммаглютинин (вируса гриппа) 3) Влияют на фузию и рН-зависимую трансформацию гемагглютинина вируса гриппа Механизм действия: Блокируют гемагглютинин на этапе проникновения вируса в клетку Блокируют гемагглютинин на этапе депротеинизации вируса Нарушают трансформацию гемагглютинина при снижении рН Нарушают слияние капсида и мембраны эндосомы Нарушают высвобождение вирусного генома 2. Препараты с опосредованным противовирусным действием 2.1. Интерфероны Интерфероны (ИФН) группа низкомолекулярных биологически активных белков, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции и обладающих тремя действиями: • Противовирусным • Антипролиферативным • Иммуномодулирующим  Препараты ИФН В клинической практике используются препараты: • ИФН (противоопухолевое и противовирусное действие) • ИФНβ (антипролиферативное действие) • ИФНу( противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие) Понятие о ПЭГ-интерферонах • ПЭГ-модифицированные (пэгилированные) ИФН--ИФН, соединённые с молекулой полиэтиленгликоля Обладают большей молекулярной массой, большим периодом полувыведения и меньшей иммуногенностью Используются для лечения хронических вирусных гепатитов  ИФН в лечении ОРВИ Для лечения ОРВИ применяются: • Интерферон альфа-2Ь (Гриппферон ,Интерфераль', Реаферон-Липинт', Альфарона') • Интерферон гамма человеческий рекомбинантный (Ингарон') ИФН альфа-2b и гамма, вводимые интраназально, обладают опосредованным действием на вирусы гриппа Концентрация веществ, достигаемая в крови, не имеет клинической значимости используются в схемах комплексной терапии гриппа при первых признаках заболевания Фармакодинамика ИФН Мишень —специфические рецепторы к ИФН на поверхности клетки ИФН 1 типа — INFAR (экспрессируются большинством клеток организма) ИФН 2 типа — lNFGR (экспрессируются всеми лейкоцитами) • Влияют на процессы внутриклеточного ответа инвазию и нарушают механизмы паразитирования вирусов. Механизм действия ИФН ИФН связывается с рецептором INFAR Рецептор активирует янус-киназу 1 и тирозинкиназу 2 Киназы фосфорилируют белки STAT-комплекса Белок STAT-1 отделяется от INFAR и перемещается в ядро, где активирует экспрессию генов специфических противовирусных белков. Активируется синтез 2'-5'-олигоаденилатсинтазы,накапливаются 2'-5'-олигоаденилаты, активирующие клеточные эндонуклеазы, расщепляющие вирусные РНК Активируется синтез белка МХА, ингибирующего РНК-зазисимую РНК-полимеразу и нарушающего внутриклеточный транспорт вирусных нуклеопротеиноз на стадии сборки вирионов Активируется синтез протеинкиназы R, фосфорилирующей и дезактивирующей клеточный фактор инициации трансляции eIF2 (eucaryiotic initiatIon factor 2а), что приводит к остановке трансляции вирусных РНК и нарушению синтеза вирусного белка на рибосомах Механизм действия ИФНу Активирует специфический рецептор lNFGR, расположенный на мембранах макрофагов Молекулярный каскад – такой же,как у рецептора lNFAR Повышает экспрессию генов: Рецепторов главного комплекса гистосовместимости МНС I и МНС II Интерлейкина 12 (IL-12) Ферментов, активирующих свободнорадикальное окисление NO-синтазы  Интерферон альфа-2Ь • Торговые наименования препаратов: • Гриппферон' (спрей назальный, капли назальные) • Виферон“ (суппозитории ректальные, мазь, гель) Показания к применению • Гриппферон' (капли назальные,спрей назальный): Профилактика и лечение гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей • Виферон (мазь для наружного и местного применения): Грипп и другие ОРВИ у детей от 1 года в комплексной терапии Герпетические инфекции (Herpes simplex типов 1 и 2) кожи и слизистых оболочек различной локализации Побочные эффекты ИФН • Назальные формы (капли, спрей, мазь, гель) — раздражение слизистой носа • Суппозитории — аллергические реакции в месте введения Противопоказания к применению ИФН • Непереносимость • Тяжелые формы аллергических заболеваний • Возраст до 1 года (мазь Виферон*) Интерферон гамма человеческий рекомбинантный Торговое название: Ингарон' Формы выпуска: Лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения — для лечения ОРВИ Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения — по другим показаниям Показание: терапия и профилактика гриппа, в т. ч. A(H5N1) и A(H1N1) Схема применения: • Содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций • При первых признаках заболевания гриппом, ОРВИ —по 2 капли в каждый носовой ход, после туалета носовых ходов, 5 раз в день в течение 5—7 дней • Для профилактики ОРВИ и гриппа при контакте с больным и/или при переохлаждении 2—3 капли в каждый носовой ход через день за 30 мин до завтрака в течение 10 дней Безопасность применения • Противопоказанияк применению: Непереносимость Беременность Детский возраст до 7 лет • Побочные эффекты не отмечены Индукторы интерферонов • Группа низко- и высокомолекулярных природных и синтетических соединений, которые активируют систему эндогенных интерферонов, стимулируют их синтез и усиливают клеточный противовирусный ответ • Основные препараты: Имидазолилэтанамид пентадиовой кислоты (Ингавирин') Кагоцел' (действующее вещество не указывается) Тилорон (Амиксину Лавомаке) Меглюмина акридонацетат (Циклоферона Оксодигидроакридинилацетат натрия (Неовир') Индукция ИФН при вирусной инфекции • Естественные неспецифические стимуляторы синтеза цитокинов — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) • ПАМП — фрагменты частиц патогенов, содержащие консервативные (неспецифические и повторяющиеся) последовательности аминокислот и нуклеотидов • ПАМП распознаются семейством общераспознающих рецепторов (PRR) в цитоплазме, на плазмолемме и мембранах эндосом макрофагов: Тoll-подобные (TLR) NOD-подобные (NLR) Рецепторы для лектинов С-типа (CLR) RIG-1-хеликазы Цитозольные ДНК-рецепторы Механизм: При лизисе вирусов в эндосомах образуются частицы, содержащие ПАМП ПАМП активируют Toll-подобные рецепторы на мембранах эндосом Рецепторы активируют сигнальные белки, в т. ч. MyD88 Сигнальные белки стимулируют транскрипцию генов цитокинов, вт. ч. ИФН Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений. Наибольшую практическую ценность среди них представляют следующие группы препаратов. ● Сульфаниламиды. ● Производные хинолона. ● Производные нитрофурана. ● Производные 8-оксихинолина. ● Производные хиноксалина. ● Оксазолидиноны. 3. Сульфаниламидные средства. Определение, классификация, фармакокинетика и фармакодинамика, основные показания, противопоказания, побочные эффекты и меры их профилактики. Сульфаниламиды — производные амида сульфаниловой кислоты. Являются синтетическими антибактериальными средствами. Механизм действия сульфаниламидов заключается в том, что эти вещества, являясь структурными аналогами ПАБК (пара-аминобензойная кислота), взаимодействуют с дигидроптеридином вместо ПАБК и конкурентно ингибируют дигидроптероатсинтетазу. Тем самым предотвращается синтез фолиевой кислоты бактерий. Недостаток фолиевой кислоты, в свою очередь, нарушает образование пуринов, пиримидинов (из-за этого не синтезируется ДНК и РНК) и некоторых аминокислот (метионин) бактерий и приводит к прекращению роста бактерий. Сульфаниламидные препараты обладают бактериостатическим характером действия, поскольку они останавливают рост и размножение бактерий, но не вызывают их гибель. Резистентность к сульфаниламидам может развиться в результате: ● гиперпродукции эндогенного субстрата (ПАБК) бактериями как ответа на действие сульфаниламидов; ●мутации в местах связывания ПАБК на дигидроптероатсинтетазе, что приводит к снижению аффинитета фермента для сульфаниламидов; ● снижения проницаемости бактериальной мембраны для сульфаниламидов. Многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтерококков, гонококков, менингококков приобрели устойчивость к сульфаниламидам. Сульфаниламиды сохранили свою активность в отношении нокардий, токсоплазм, хламидий, пневмоцист, малярийных плазмодиев и актиномицетов. Основные показания для назначения сульфаниламидов: нокардиоз, токсоплазмоз, тропическая малярия (в сочетании с пириметамином), устойчивая к хлорохину, профилактика чумы. В некоторых случаях сульфаниламиды как средства второго ряда применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой. Классификация: ● Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из ЖКТ): — короткого действия (t1⁄2 <10 ч): сульфаниламид; сульфатиазол; сульфаэтидол; сульфакарбамид; сульфадимидин; — средней продолжительности действия (t1⁄2 10–24 ч): сульфадиазин; сульфаметоксазол; — длительного действия (t1⁄2 24–48 ч): сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфаметоксипиридазин; —сверхдлительного действия (t1⁄2 >48 ч): сульфален ● Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из ЖКТ): фталилсульфатиазол, сульфагуанидин. ● Сульфаниламиды для местного применения: сульфацетамид, сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра. ● Сульфоны: дапсон, соласульфон, диуцифон. ● Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислоты: сульфасалазин, месалазин. ● Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом: ко-тримоксазол Побочные эффекты сульфаниламидов: ● аллергические реакции — лихорадка, кожные сыпи, зуд, фотосенсибилизация кожи; ● диспепсические расстройства; ● кристаллурия (при кислых значениях pH мочи); для предупреждения возникновения кристаллурии рекомендуется обильное щелочное питье — щелочная минеральная вода или раствор соды; ● гепатотоксичность; ● нарушения системы крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Сульфаниламиды конкурируют с билирубином за места связывания на сывороточном альбумине и могут вызывать у новорожденных керниктерус — состояние, характеризующееся заметно повышенными концентрациями несвязанного (свободного) билирубина в крови новорожденных и приводящее к тяжелым повреждениям головного мозга. По этой причине новорожденных не следует лечить сульфаниламидами. 4. Производные нитрофурана. Определение, классификация, фармакокинетика и фармакодинамика, основные показания, противопоказания, побочные эффекты и меры их профилактики. Производные нитрофурана — синтетические противомикробные препараты, характеризуются наличием нитрогруппы в положении С5 и различных заместителей в положении С2 фуранового ядра. К нитрофуранам относят следующие препараты: - нитрофурал - нитрофурантоин, - фуразолидон, - фуразидин, - нифуроксазид. ● Механизм действия: при восстановлении нитрофуранов образуются высокоактивные метаболиты (аминопроизводные), которые нарушают структуру ДНК, изменяют конформацию белков, включая рибосомальные, что ведет к гибели микробной клетки. Бактерии быстрее восстанавливают нитрофураны, чем клетки млекопитающих, этим и объясняется избирательность антимикробного действия препаратов. В зависимости от концентрации нитрофураны оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие. ● Широкий спектр антимикробного действия, включающий кишечную палочку, энтерококки, шигеллы, сальмонеллы, стафилококки, стрептококки, хламидии, холерный вибрион, вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, резистентных к некоторым антибиотикам. В моче с низким рН антимикробная активность нитрофуранов повышается. Анаэробы, клебсиеллы, энтеробактер и синегнойная палочка устойчивы к нитрофуранам. Показания: 1. Нитрофурал используют преимущественно в качестве антисептика (для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов (блефарит, конъюнктивит, остеомиелит, острый наружный и средний отит, ангина, стоматит, гингивит). 2. Нитрофурантоин создает высокие концентрации в моче, поэтому его применяют внутрь 3–4 раза в день при инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит) и для профилактики инфекций при урологическом обследовании (катетеризация, цистоскопия). 3. Нифуроксазид используют при инфекциях ЖКТ (энтероколит, острая диарея). 4. Фуразолидон плохо всасывается в ЖКТ и создает высокие концентрации в просвете кишечника. Применяют при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии (лямблиоз, трихомониаз). 5. Фуразидин накапливается в моче - его применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих путей и местно для промывания ран и полостей, спринцевания. Побочные эффекты производных нитрофурана: ● диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея); для уменьшения этих эффектов препараты следует принимать во время или после еды; ●аллергические реакции (артралгии, миалгии, озноб, волчаночный синдром, анафилактический шок, гранулоцитопения, гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); ● гепатотоксическое действие (холестатическая желтуха, хронический гепатит); ● нейротоксическое действие (головная боль, головокружение, астения, периферические полинейропатии); ● псевдомембранозный колит, панкреатит, риск развития злокачественных заболеваний почек при длительном применении; ● интерстициальный легочный фиброз, обусловленный образованием свободных кислородных радикалов при восстановлении нитрофуранов в легких и их повреждающим действием на фосфолипиды клеточных мембран; ● отек легких, бронхоспазм, кашель, боль в грудной клетке, легочный инфильтрат. Противопоказания: - дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, - тяжелая почечная и печеночная недостаточность, - беременность (III триместр). 5. Производные 5-нитроимидазола. Определение, фармакокинетика и фармакодинамика, основные показания, противопоказания, побочные эффекты и меры их профилактики. Механизм действия: препараты с бактерицидным типом действия Ферментные системы микроорганизмов восстанавливают нитрогруппу (нитрогруппа молекулы метронидазола - акцептор электронов), далее восстановленный ЛП встраивается в дыхательную цепь микроорганизмов и препятствует действию флавопротеинов - переносчики электронов. В результате нарушаются дыхательные процессы, что приводит к гибели клеток. У некоторых простейших и анаэробов при восстановлении нитрогруппы ЛП способствует образованию свободных радикалов, повреждающие ДНК. |