|
|
Пять нерешенных проблем науки. Артур уиггинс, чарльз уинн пять нерешенных проблем науки рисунки Сидни Харриса
8. Укладка белков
Белки, плод усилий ДНК, РНК и белковых ферментов, несут на себе бремя жизни — в буквальном и переносном смысле. На два вида белков, из-за своего строения названных глобулярными [округлыми] и фибриллярными37 [вытянутыми], возложены многочисленные обязанности:
Ферментный катализ. Глобулярные белки точно подлаживаются под определенные молекулы, вызывая жизненно необходимые химические реакции.
Защита. Различные глобулярные белки берегут от определенных молекул, которые «подстраиваются» под облик белков.
Транспортировка. Другая разновидность глобулярных белков занимается доставкой небольших молекул, опять же исходя из облика белка. Например, гемоглобин имеет полость, подстроенную под молекулу кислорода, переносит кислород через кровь и при необходимости «сгружает». Представьте, что случится, если молекула угарного газа займет полость в гемоглобине и «застрянет» там и гемоглобин уже не сможет доставлять кислород.
Обеспечение волокнами. Коллаген — самый распространенный фибриллярный белок у позвоночных животных. Это молекулярная основа костей, связок, сухожилий и кожи.
Движение. Молекулы актина и миозина обладают способностью скользить, обеспечивая сокращение мышц.
♦ Регуляция. Белки выступают в качестве поверхностных рецепторов клетки и внутренних регуляторов поведения гена вроде lac-репрессоров (см. гл. 4).
Внешний облик белка имеет решающее значение при выполнении многих задач, и он далеко не прост. Если длинную нить аминокислот, составляющих белок, уподобить волокну, то функциональный облик белка можно уподобить замысловатой корзине, сплетенной из этого волокна.
Сложное, трехмерное устройство белков впервые заметили в 1930-е годы, когда У. Т. Астбури получил различные рентгенограммы дифракционных полос натянутого человеческого волоса. Американский химик Лайнус Полинг, работая с Робертом Кори в 1951 году, основываясь на знании химических связей, предположил, что самые простые белковые молекулы имеют спиралевидное (а) или складчатое (Р) строение.
(В Англии Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик боялись, как бы Полинг раньше их не открыл строение ДНК. Оказалось, что Полинг работал с неверными данными и в итоге предпочел тройную спираль для ДНК вместо двойной, которую предложили Уотсон и Крик в 1953 году, имея на руках блестящие данные рентгенограмм Розалинды Франклин.)
Вскоре после выступления Полинга и Кори датский биохимик К. Линдерстрем-Ланг предложил четырехуровневое строение белка, исходя из теоретических соображений (см. рис. 3.6). Современный уровень знаний позволил добавить еще два уровня, о которых мы поговорим, рассмотрев вначале некоторые опытные данные.
В 1957 году химик Джон Кендрю после завершения в Кембриджском университете (Великобритания) большой работы с использованием методов рентгеноструктурного анализа определил точное трехмерное строение белка миоглобина, доставляющего кислород к мышцам. Посмотрев на итоговые результаты, Кендрю заметил: «Пожалуй, более всего эту молекулу отличают упорядоченность и отсутствие всякой симметрии». Все дело в том, что белки обычно имеют скрученное, витое трехмерное строение. Даже опытным исследователям нужно приложить немало усилий, чтобы усмотреть в моделях белков некие закономерности. Вот почему столь ценно знание многоуровневой организации белков.
Первичная структура белка определяется цепью аминокислот, собираемых РНК согласно «чертежу» ДНК. У белка со 100 аминокислотами каждое место может занимать любая из 20 аминокислот, так что в итоге можно получить 20100 совершенно различных белков. Столь огромная величина (10130), превышающая число атомов обычного вещества во Вселенной, свидетельствует о невероятном многообразии белков.
Вторичную структуру представляет а-спираль и складчатый (β-слой [β-тяж], как и предполагал Полинг. Эти структуры возникают вследствие притягивания положительно заряженных участков молекулы к отрицательным участкам той же молекулы и иных электрических воздействий.
Надвторичная структура (не показана) сочетает в себе две вторичные структуры или более, именуемые мотивами. Лист или складка имеет обычно мотив (βαβ; так называемая укладка Россманна38 представляет собой сочетание βαβαβ; другой распространенный мотив — β-бочонок (образующий трубку β-тяж).
Третичная структура часто образуется при реакции молекулы с водой, когда [гидрофобные, т. е. лишенные сродства с водой] участки молекулы плотно свертываются внутри ее, так что почти не остается свободного пространству. Такое плотное свертывание объясняет, почему некоторые мутации, связанные с замещением аминокислоты различной величины, могут изменять облик белка настолько, что он уже не в состоянии играть отведенную ему роль в метаболизме организма.
Домен (не показан) представляет собой участок белка, нередко из сотен аминокислот, имеющий своеобразный вид независимо от облика остальной молекулы. Домены можно уподобить узлам на длинной веревке.
Четвертичная структура описывает положение, когда две цепи аминокислот или более, именуемые подгруппами, соединяются, образуя один функциональный белок. Например, гемоглобин состоит из двух подгрупп: α-цепи и β-цепи. Серповидноклеточная анемия вызывается мутацией, замещающей аминокислоту в одном из углов кольца β-подгруппы, образуя там «липучку», которая скрепляет одну молекулу гемоглобина с другой. В итоге молекулярная цепь оказывается слишком длинной, чтобы справляться со своими обязанностями.
Первичная структура белка, биологически неактивная, также подвержена воздействию других молекул, которые могут повлиять на ее строение и работоспособность. Поэтому белки от первичного состояния зачастую переходят к третичному или четвертичному за несколько минут или даже доли секунды. Данный процесс именуют укладкой (или сворачиванием). И наоборот, при изменении окружающих условий (температуры, кислотности, концентрации ионов) белок может изменить свой облик, или развернуться. Обратный процесс именуют денатурацией. Примером может служить добавление соли или уксуса в пищу, что сохраняет ее, разрушая белки микроорганизмов, которые в обычных условиях беспрепятственно размножались бы на пище.
Во многих случаях после денатурации белки возвращают свою биологически активную конформацию и продолжают функционировать как ни в чем не бывало.
Однако иногда возможна неправильная укладка. Например, когда вы варите яйцо, белки разворачиваются. Но при охлаждении яйца они не возвращаются к прежней укладке, а образуют нерастворимую массу (если яйцо сварено вкрутую).
На правильное и неправильное сворачивание белка влияют другие белки, именуемые шаперонинами39, которые обычно помогают укладке, ускоряя ее и предотвращая неправильную укладку. Выявлено более 17 шаперонинов, некоторые из которых даже позволяют уже неправильно уложенному белку вернуться к правильной укладке. Ведутся обширные исследования по неправильной укладке, которая, возможно, является причиной болезни Альцгеймера и коровьего бешенства.
Ввиду огромного числа белков и еще большего количества всевозможных для них укладок изыскания в этой области требуют привлечения суперЭВМ для учета всех случаев. Подобно обработке данных, получаемых в рамках проекта SETI, вы можете загрузить на свой домашний компьютер программу по расчету белковых укладок, которая будет работать в виде экранной заставки при простое вашего компьютера. Если вас это заинтересовало, можете обратиться на узел Всемирной Паутины http://folding.stanford.edu / Уже на более чем 60 тыс. компьютеров запущена эта программа, что оказывает существенную поддержку проекту Folding@home.
Дополнительный источник информации:
www.faseb.org/opar/protfold/protein .htm
9. Генетические технологии
Поскольку операционные системы всех живых существ основаны на ДНК, возможность разрезать ДНК, перестраивать ее, а затем вновь собирать породила новую отрасль производства — генную технологию.
Многие растения и животные уже оказались подвержены действию данной технологии. Многие годы животноводы и растениеводы изменяли ДНК посредством селекционирования. Недавно стали прибегать к более прямым генетическим изменениям. Устойчивость к гербицидам, связывание азота и устойчивость к вредителям — вот немногие из подвергшихся изменению признаков. В итоге добились увеличения производства высокопитательных продуктов.
Обращение генетических технологий к человеку связано с этическими вопросами, которые необходимо решить, особенно в связи с отсутствием полной картины человеческого протеома, а значит, и неизвестным пока воздействием генетических изменений на человеческие признаки (см. гл. 4).
Косвенное использование генетических технологий уже существенно отразилось на жизни людей. Приводим перечень осуществляемых биотехнологических проектов.
Бактерии используются для получения прежде труднодоступных, нужных человеческому организму белков, таких как:
эритропоэтин (Erythropoietin), стимулирующий производство красных кровяных телец (эритроцитов);
гормон роста, способствующий нормальному росту;
инсулин, помогающий при диабете;
интерферон, применяемый при различных болезнях; механизм его действия еще не до конца понят;
профибринолизин (плазминоген), способствующий рассасыванию кровяных сгустков.
Теперь с помощью генной терапии лечат такие заболевания человека, как:
СПИД;
болезнь печени, вызванную а-1-антитрипсиновой недостаточностью; поражение печени может привести к хроническому гепатиту и циррозу;
некоторые разновидности рака;
хроническая гранулематозная болезнь (хронический семейный гранулематоз);
кистозный фиброз;
семейная гиперхолестеринемия;
болезнь Гоше, по имени французского дерматолога Филиппа Гоше (1854-1918), характеризуется накоплением глюкоцереброзидов в макрофагах главным образом селезенки, костей и печени; наследуется по аутосомно-доминантному типу;
гемофилия;
болезнь Хантера (мукополисахаридоз II типа), по имени канадского врача родом из Шотландии Чарльза Хантера (1873-1955), в 1917 году описавшего характерную симптоматику у двух мальчиков-братьев; характеризуется умеренно выраженной деформацией скелета, атрофией дисков зрительных нервов, пигментной дегенерацией сетчатки; наследуется по рецессивному, связанному с Х-хромосомой типу;
периферическая ангиопатия;
пуриннуклеозид-фосфорилазы недостаточность;
ревматоидный артрит;
тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН; англ. SCID — Severe Combined Immunodeficiency).
Подобные списки устаревают уже при их обнародовании, пополняясь болезнями чуть ли не ежедневно. Для получения самых свежих сведений обращайтесь к следующим узлам Всемирной Паутины, размещающих новости в сфере биотехнологий:
www.bioethics.net/news/html/biotech.php
http://life.bio.sunysb.edu/biotech/ntws/
www.mc.maricopa.edu/
tdclark/html/biotechnology_news.html
http://ucbiotech.org/
news/
Уяснение нами природы теломер — пример того, как знание работы генома (протеома) можно перевести на язык технологий. Повторяющийся участок в конце хромосомы, именуемый теломерой, часто состоит из повторяющейся много раз последовательности ТТАГГГ, которую можно было бы уподобить словам «и т. д., и т. д., и т. д.»... В некотором смысле эти повторяющиеся последовательности можно рассматривать как «бросовую» ДНК, поскольку в них не кодируется сборка белков. При каждой репликации ДНК одна из повторяемых последовательностей физически отделяется от молекулы ДНК, укорачивая ее. После отбрасывания всех повторяющихся последовательностей при следующей репликации ДНК отпавшие основания оказываются уже не «шапочками» повторяющихся концов [хромосомы], а частью чертежа для специфичного белка. Данное явление, напрямую связываемое со старением клетки, именуют пределом Хейфлика40. Азотистых оснований, необходимых для сборки определенного белка, больше нет, поэтому белок не собирается должным образом, а значит, и не может выполнять возложенных на него обязанностей в полном объеме. Если этот белок играет жизненно важную роль в метаболизме организма, подобный сбой означает смерть.
Предположим, что организм использует данный белок для борьбы с определенным вирусом. Прежде белок собирался правильно и вирус одолевал.
Но с уходом всех повторяющихся ТТАГГГ последовательностей стало невозможным собирать стойкий к вирусу белок, и вирус безраздельно завладел организмом. Возможно, поэтому флавивирусы41 вроде возбудителя лихорадки Западного Нила легче поражают пожилых людей.
Вместе с тем раковые клетки не старятся. Они безгранично воспроизводятся. Так что же происходит с их повторяющимися последовательностями ТТАГГГ, которые должны отпадать? Оказывается, существует фермент, именуемый теломеразой, который при активации восстанавливает на конце хромосомы недостающие последовательности ТТАГГГ, позволяя тем самым клетке размножаться вне отведенных ей пределов.
Защите против некоторых видов рака, возможно, помог бы поиск активированной теломеразы. Кроме того, ввод тело-меразы при нераковых заболеваниях, возможно, продлил бы жизнь. Или же деактивация теломеразы после прохождения курса лечения раковым больным предотвратила бы опасность рецидива.
Продолжающиеся исследования в данной области во многом влияют на фармакологию.
Наблюдающийся в биотехнологии бум стал возможен после картирования генома модельных организмов и человека. Однако из-за носившего урывочный характер картирования генома человека (когда сведения поступали от различных исследователей) подстраивание фармацевтической продукции или генной терапии под каждого человека пока еще невозможно.
Такое положение должно вот-вот измениться.
15 августа 2002 года Дж. Крейг Вентер объявил о своем намерении создать новый центр по секвенированию ДНК под эгидой Института исследований генома (TIGR), Центра содействия геномике и Института альтернативной биологической энергетики.
В задачу этих учреждений входит расшифровка полного генома конкретного человека, производимая за несколько часов или минут, а не в течение месяцев или лет, которая бы стоила 2—3 тыс. долларов, а не сотни миллионов, как это было в случае с международным консорциумом HumanGenomeProject. Хотя Вентер и оговаривается, что «существующие технические средства не способны решить подобной задачи», он рассчитывает справиться с ней за десять лет. С появлением этих новых технических средств Вентер планирует одновременное секвенирование ДНК всех микробов, содержащихся в пробе морской воды, в качестве способа слежения за состоянием экологии.
Пусть подобные планы и выглядят чересчур оптимистичными, достижения Вентера позволяют надеяться, что его прогнозы оправдаются.
10. Парниковые газы
Парник обеспечивает растения теплом, благодаря тому что стекло пропускает солнечный свет видимой, высокочастотной части спектра, задерживая при этом исходящее от растений низкочастотное, инфракрасное излучение. Тем самым стекло служит ловушкой для нагретого воздуха. Как уже говорилось в гл. 5, поверхность Венеры, Земли и Марса нагревается благодаря атмосфере, действующей в данном случае подобно стеклу парника.
На рис. 1.5 показано взаимодействие излучения с земной поверхностью. Видимый свет от Солнца (1) большей частью проходит сквозь земную атмосферу, и лишь незначительное его количество отражается облаками. Солнечная энергия отчасти поглощается земной поверхностью (2) и отражается от нее (3). Затем молекулы земной поверхности излучают энергию в низкочастотном инфракрасном диапазоне (4). Газы
Рис. 1.5. Взаимодействие излучения с Землей
в атмосфере Земли отражают значительную часть инфракрасного излучения обратно на поверхность (5), тогда как в космос возвращается лишь малая толика (6). В итоге земная поверхность нагревается подобно воздуху внутри парника.
Земная атмосфера состоит преимущественно из азота и кислорода, которые не отражают инфракрасного излучения обратно на поверхность планеты. Это делают другие атмосферные газы, называемые поэтому парниковыми. Образуемые в атмосфере естественным путем, парниковые газы включают водяные пары, двуокись углерода, метан, закись азота и озон. Промышленность существенно пополняет их число, создавая к тому же не встречающиеся в природе парниковые газы.
На долю двуокиси углерода среди парниковых газов приходится 76%. Природными источниками углекислого газа служат извержения вулканов, гниющие растения и разлагающиеся трупы животных, морские испарения и дыхание животных. Из атмосферы двуокись углерода удаляется через морскую воду и благодаря фотосинтезу как океанического планктона, так и биомассы на суше, включая леса и луга (именуемые поглотителями — sink). Человеческая деятельность (именуемая антропогенной), сопряженная с выделением углекислого газа в атмосферу, включает сжигание твердых отходов, ископаемого топлива, древесины и деревянных изделий.
Метан, составляющий 13% парниковых газов, называют также болотным газом. Метан выделяется при гниении растений, особенно на рисовых полях, бактериями, разлагающими органическое вещество в увлажненной почве и в кишечнике многих животных (вспомним коровью отрыжку). Метан порождается человеческой деятельностью при ведении горных работ и транспортировке ископаемого топлива, разложении твердых отходов на свалках и разведении домашнего скота.
Закись азота составляет 6% парниковых газов и выделяется естественным путем океаном и в результате почвенной деятельности бактерий. Человек привносит закись азота посредством азотных удобрений, установок по очистке сточных вод и выхлопов легковых и грузовых автомобилей.
Примерно 5% парниковых газов поставляются источниками человеческой деятельности. Сюда относятся водород-но-фтористый углерод (HFC), перфторированный углерод (PFC) и шестифтористая сера (SF6) 42, используемые в различных промышленных производствах.
Недавние прогнозы по поводу повсеместного потепления пробудили интерес к парниковым газам. Как и в случае с любой общечеловеческой проблемой, здесь имеют место научная, техническая, экономическая и этическая составляющие. Поскольку рассмотрение большей их части выходит за рамки нашей книги, сосредоточим внимание лишь на некоторых научных аспектах, связанных с обсуждением темы погоды в гл. 5.
Сначала рассмотрим рис. 1.6, где приводятся показания температуры за прошлые годы.
На графике видно, что средняя температура у поверхности Земли за последние 100 лет поднялась примерно на 1°F [5/9°С].
Изменения температуры у поверхности Земли
Рис. 1.6. Средняя температура у поверхности Земли
Отступление ледников, таяние ледникового покрова на Северном и Южном полюсах, увеличение испарения и количества осадков и подъем уровня океана служат дополнительными свидетельствами повсеместного потепления в прошлом. Очевидно, Земля становится более теплой.
Но вызван ли такой рост температуры недавним увеличением количества парниковых газов? Взглянем на рис. 1.7.
Содержание в атмосфере трех широко распространенных парниковых газов
Рис. 1.7. Содержание в атмосфере парниковых газов
Финансируемая ООН и состоящая из 2500 ученых Межправительственная комиссия по вопросу изменения климата (1РСС) пришла к заключению, что виной всему парниковые газы (см. узел Всемирной Паутины www.ipcc.ch /).Исходя из значительно большего числа природных источников парниковых газов по сравнению с антропогенными источниками, можно подумать, что рост объемов самих газов обусловлен чем-то иным, помимо деятельности человека. Однако климатологи утверждают, что естественные источники и поглотители примерно уравновешивают друг друга, так что отмеченный рост, вероятно, вызван антропогенными источниками.
Помимо поставки углекислого газа сжиганием ископаемого топлива и древесины большое влияние на состав атмосферы оказывает другой вид человеческой деятельности — вырубка лесов. Заготовка леса и расчистка земли под пашню и пастбища в тропической зоне приводят ежечасно к потере 3500 акров [1 акр = 4046,86 м2] лесных угодий. Углекислый газ поступает в атмосферу при сжигании деревьев, тогда как обезлесение сокращает число имеющихся на Земле поглотителей этого углекислого газа.
Необходимо также изучить долговременный кругооборот атмосферных газов для ответа на вопрос, не носят ли нынешние колебания более длительного характера. На основе изучения осадочных пород выявляются большие циклические изменения в содержании углекислого газа в далеком прошлом, однако данных этих мало и пока неясны причины подобных изменений.
Если тенденция к потеплению продолжится, это приведет ко многим нежелательным последствиям. Помимо очевидного роста уровня океана, что сделает непригодными для обитания некоторые прибрежные районы, а также вызовет увеличение солености пресноводных озер и рек, климат станет более суровым, приведя к человеческим и материальным потерям. Все это отразится на здоровье людей: тропические насекомые и болезни переместятся в умеренную зону; существенно возрастет риск заболевания диабетом, малярией, тепловых ударов, тепловой прострации и одышки.
Как уже говорилось в гл. 5, машинные модели климата содержат много неясного, что связано с трудностями моделирования; изменением солнечной активности; переменчивым характером облачности; сложностью математического аппарата, обусловленной характеризующими климат взаимосвязанными нелинейными переменными, обратной связью; слишком большим размером ячеек [покрывающих синоптический район сетки] и крайне малым количеством данных. Как и в случае с погодой, заключение межправительственной комиссии IPCC основывалось на сборном прогнозе. Предсказывалось неблагоприятное воздействие на здоровье человека, природные экосистемы и земледельческое и приморское население, но с оговоркой ввиду большого числа неучтенных факторов.
Противоположная, достаточно аргументированная точка зрения состоит в том, что нынешнее повсеместное потепление выступает лишь частью некоего более длительного цикла, нам пока не ясного, и любая человеческая деятельность крайне мало отражается на нем.
Долгосрочные действия по уменьшению выброса парниковых газов пока только изучаются, однако неясности научного свойства рисуют перед теми, кто принимает решения, смутную картину — по крайней мере сегодня.
См. узел Американского геофизического общества
www.agu.org/eos_elec/991483.htmlДля получения самых свежих новостей проводите поиск в Интернете по ключевым словам «парниковые газы» (greenhouse gases) или «глобальное потепление».
В дальнейшем, если развитые страны уменьшат потребление ископаемого топлива и обратятся к возобновляемым источникам энергии типа водяных, ветряных и солнечных, остроту проблемы потепления удастся снять. В Европе используют ядерную энергию, но ее производство и потребление сопряжено с вопросами безопасности и утилизации отходов. Далее, странам третьего мира необходимо снизить уровень рождаемости. Прежде чем проводить в жизнь тот или иной план, следует учесть все этические, экономические и политические факторы.
|
|
|
Скачать 2.98 Mb.