Биофармация кафедра фармацевтической технологии
 Скачать 4.03 Mb.
|
БИОФАРМАЦИЯКафедра фармацевтической технологииГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. СеченоваБиофармация-наука, изучающая биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от фармацевтических факторов Лекарственный препарат не только активным веществом воздействует на процессы в организме, а всей совокупностью свойств (состав, путь введения, лекарственная форма, технология).Фармацевтические процессы при получении ЛФ могут иметь биологическое значениеТерапевтическая неэквивалентность -лекарственные препараты, полностью отвечающие требованиям Фармакопеи и другим нормативным документам, содержащие равные количества одного и того же лекарственного средства в виде тождественных лекарственных форм, отличающихся технологией и составом вспомогательных веществ, оказывают разный терапевтический эффект. Причина – не в рекламе, а различной биодоступности! ОснователиД-р Герхард Леви, поф. (Gerhard Levy, University at Buffalo, SUNY) – признанный лидер в области фармакокинетики и биофармации, исследования которого привели к важным открытиям в лекарственной терапии. Автор более 550 научных публикаций. Член The Institute of Medicine of the National Academy of Sciences, обладатель почетных докторских степеней Upsala University (1975), Philadelphia College of Pharmacy and Sciences (1979), Long Island University (1981), and the University of Illinois (1986). Впервые предложил термин БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ В 1969 профессор Джон Вагнер предложил использовать для оценки биоэквивалентности величину площади под фармакокинетической кривой Стало ясно, что биоэквивалентность - важный показатель качества лекарственных препаратов Необходимость определения биоэквивалентности для всех дженериков законодательно оформлена в США в 1977 г Проф. Джон Г. Вагнер (John G. Wagner, The University of Michigan) – один из «отцов-основателей» биофармации и фармакокинетики. Его исследования привели к введению FDA стандартов биоэквивалентности, Автор трех монографий и более чем 300 рецензируемых научных статей, принесших ему широкую мировую известность. Биофармация в СССРС 1965 г. по 1985 г. А.И. Тенцова – директор НИИФ (ранее ЦАНИИ) С 1973 по 1989 г. возглавляла кафедру В 1975 г. А.И. Тенцова первой избрана член-корр. РАМН отделения медико-биологических наук, по специальности «Биофармация». А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств.- 1974.- 335 с. Биологическая доступность ЛПили на что влияют фармацевтические факторыБиодоступность -- степень, в которой ЛВ всасывается в системный кровоток и скорость, с которой происходит всасывание и элиминацияФармакокинетический метод определения БД Многократный прием ЛП обеспечивает терапевтическую концентрацию АФСВиды БДОтносительная БД Эталон - хорошо изученный ЛП Абсолютная БД стандартом служит в/с ЛП М абс. ЛВ в иссл. ЛФ Степень БД = --------------------------- М абс. ЛВ в станд. ЛФ Фармакодинамический метод изучения БДИзучает локализацию, механизм действия, фармакологические эффекты ЛП: - распределение ЛВ в органах и тканях - биохимические реакции на Лв и их метаболиты Фармацевтические факторыкоторые влияют на фармакокинетику и биодоступностьБиологические факторыПол Возраст Ферментный статус Наличие патологий Прием пищи Хронобиологические циклы Физическая нагрузка Фармацевтические факторыхимическая структура лекарственного вещества физико-химические свойства лекарственной субстанции путь введения вид лекарственной формы природа вспомогательных веществ технологические операции Химическая структура лекарственного веществасоль (хлорид, сульфат, бромид) основание, замена групп, атомов Использование различных модификаций ЛВ приводит к различным результатам Инсулин ультракороткого действия (макс – через 2 часа) получен перестановкой аминокислот (лизина и пролина) в положении 28-29 Рибавирин противовирусный. Токсичен, вызывает гемолитическую анемию Вирамидин Не накапливается в эритроцитах Фармацевтические факторы: физические свойства ФСРазмеры частиц и их характристикиУвеличение:удельной поверхности реакционной способности растворимости абсорбции биодоступности уменьшение дозы учащение побочных реакций снижение стабильности влияние на воспроизводимость технологического процесса показатели готовой лекарственной формы: растворение, распадаемость, средняя масса, однородность дозирования А Б бепродон Сухой экстракт солянки холмовой полиморфизмспособность образовывать кристаллические структуры, идентичные химически, но отличающиеся физическими свойствами: растворимостью, удельной теплоемкостью, температуре плавления и др. 1798 г Мартин Генрих Клапрот Кальцит, арагонит Хим. состав: карбонат кальция Различия физических свойств и условия перехода полиморфных модификацийПМ имеют различные: Растворимость и скорость растворения биодоступность стабильность (метастабильные и стабильные) температура плавления и затвердевания внутренняя энергия, что не может не влиять на изменение прочности связей ПМ переходят из одной в другую: при нагревании, кристаллизации, сушке, измельчении, в присутствии влаги под давлением при хранении! Причины полиморфизмаРазличия в: пространственном расположении молекул, атомов и ионов в кристаллической решетке, величине угла между единицами кристаллической решетки, плотности упаковки и формы кристаллов (гексагональная, кубическая, ромбическая и др.), степени ассоциации молекул, координационных числах (ближайших единиц), вращении молекул или радикалов кристаллической решетки Проблемы в ЛФ, связанные с полиморфизмомВ жидких и мягких рост кристаллов суспензий, потеря ресуспендируемости, выпадение кристаллов в растворе, нарушение точности дозирования, изменение биодоступности В суппозиториях: Изменение температуры плавления Масло какао: бета- Т.пл. 34-36°Cбета’- Т.пл. 27°Cальфа- Т.пл. 22°Cгамма- Т.пл. 18°CВ таблетках:Потеря активности после таблетирования и при хранении снижение терапевтической эффективностиМетоды идентификации полиморфных формИК-спектроскопия поляризационная микроскопия рентгенография дифференциально-термический анализ ЯМР-спектроскопия сольватацияСольваты – молекулярные комплексы вещества и растворителя в определенным стехиометрическом соотношении молекул.Б/в формы и сольваты отличаются по растворимости.Пример:
Кристалличностьаморфные вещества растворяются в 2-30 раз лучше кристаллических, пригодны для препаратов быстрого действияменее стабильны - требуют стабилизацииПример: инсулин аморфный короткого действия (6 часов) Инсулин-цинк-суспензия – среднего действия (12часов) степень кристалличности может измениться в процессе: получения твердых дисперсий, лиофильной сушки, различных вариантов кристаллизации Влияние оптической изомерии на биологическое действие изомеровНе отличаются физико-химическими свойствами за исключением способности вращать плоскополяризованный свет и биологической активности Оптическая активность – способность кристаллов, растворов, паров и др. веществ вызывать вращение плоскости поляризации плоскополяризованного света Энантиомеры – оптические антиподы Рацематы – смеси оптических изомеров Стереоизомеры – молекулы, отличающиеся только пространственным расположением заместителей Причины неравноценности свойств оптических изомеровСтереоспецифичность рецепторов и транспортных систем Стереоспецифичность действия ферментов Контакт с рецептором не по всем точкам, наличие точек отталкивания Разная скорость их метаболизма, приводящая к различным их концентрациям в плазме крови Влияние лекарственных средств на метаболизм одного из изомеров Вспомогательные веществаФункции: создание собственно лекарственной формы Обеспечение технологии Стабилизация в процессе хранения Обеспечение удовлетворительных органолептических характеристик Идентификация ЛП Могут влиять на терапевтическую эффективность: локализация действия ускорение или замедление высвобождения Биодоступность безопасность Вспомогательные вещества, требования и перспективы примененияВспомогательные вещества вводят с целью образования ЛФ И обеспечения: - технологии ее получения, стабильности, оптимального терапевтического эффекта Фармацевтическое качество, совместимость синтез ВВ с заданными БФ свойствами Основные пути введения ЛПНеобходимо знать :для разработки для характеристики лекарственной формы Пероральный путь введенияАбсорбция pH Рот 5.0-8.5 Желудок (пустой) 1.0-1.5 (наполненный) 3.0-5.0 Тонкий кишечник 6.0-6.5 Толстая кишка 7.0-7.5 Прямая кишка 7.2-7.4 Физиология: -рН от 1,2 до 7,8 Длительность пребывания в отделах жкт Моторика Наличие сфинктеров ферменты разных отделов Микрофлора наличие слизистой (мокоадгезия) - участок всасывания/действия Фармацевтические факторы лекарственная формарастворы суспензии капсулы таблетки таблетки, покрытые оболочками ЛФ – придаваемые ЛВ удобные для применения потребительские и технологические свойства (вид и консистенция), при которых достигается необходимый терапевтический эффект Исследования фармакокинетики аскорбиновой кислоты
Лекарственная форма Системы доставки лекарствПовышение растворимости трудно- и малорастворимых АФИ Пролонгирование и контроль параметров высвобождения Целевая доставка для повышения эффективности и безопасности Фармация, 2012, № 4, 7 ЛФ – придаваемые ЛВ или ЛРС удобные для Применения потребительские и технологические свойства (вид и консистенция), при которых достигается необходимый лечебный эффект Фармацевтические факторы технология получения лекарственной формы таблеткиВид гранулирования: увлажнение – гидролиз, хим. реакции, состав склеивающего сушка - температурное воздействие, кристаллизация, механическое воздействие Прессование марка таблетпресса - температурное воздействие, давление прессования Возникновение, поляризация зарядов Возникновение новых связей Нанесение покрытия – способ, толщина, пористость, растворимость, скорость растворения и др.) Состав ВВ |