Биохимические основы патогенеза
 Скачать 0.65 Mb.
|
|
Нарушения глюконеогенеза. Глюконеогенез (ГНГ) имеет важное значение для организма человека как способ образования глюкозы из неуглеводных источников. Выделяют следующие нарушения ГНГ: – недостаточность пируваткарбоксилазы. Это генетически обусловленное нарушение, связанное с ключевым ферментом ГНГ. В норме фермент при участии АТФ, биотина и СО 2 превращает пируват в оксалоацетат. При недостаточности пируваткарбоксилазы блокируется синтез глюкозы, в крови значительно повышается содержание пирувата, лактата и аланина. Развиваются тяжелые психические нарушения. –недостаточность синтетазы холокарбоксилазы. Пируваткарбоксилаза относится к биотинзависимым ферментам. Функция биотина заключается в присоединении СО 2 к ферменту, далее СО 2 переносится на пируват. Связывание биотина с апоферментом катализируется специальным ферментом, который обеспечивает образование амидной связи остатка лизина и называется синтетаза холокарбоксилазы. Обнаружена недостаточность этого фермента, которая отражается не только на метаболизме пирувата и лактата, но и на других реакциях карбоксилирования, протекающих с участием биотина. В результате происходит накопление этих субстратов и выделение их с мочой. У детей развивается дерматит, замедляется рост, наблюдается алопеция, расстройство мышечной деятельности, в некоторых случаях ослабление функций иммунной системы. – недостаточность фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Фермент катализирует декарбоксилирование оксалоацетата с образованием 14 фосфоенолпирувата и является ключевым ферментом ГНГ. При недостаточности этого фермента нарушается образование глюкозы, наблюдается гипогликемия, гепатомегалия, гипотония, задержка роста и развития. – недостаточность фруктозо-1,6-бисфосфатазы. Фермент обеспечивает превращение фруктозо-1,6-бисфосфата во фруктозо-6-фосфат. При блоке на уровне фруктозо-1,6-бисфосфатазы ГНГ тормозится на одной из последних стадий, поэтому нарушается синтез глюкозы из всех неуглеводных источников. Кроме того, фруктозо-1,6-бисфосфат ингибирует фосфорилазу гликогена, нарушая, таким образом, гликогенолиз. В итоге уровень глюкозы в крови полностью зависит от поступления экзогенной глюкозы. Основными проявлениями данного нарушения являются лактоацидоз, гипогликемия и кетоз. В результате развиваются гепатомегалия, гипервентиляция, судороги и кома. – недостаточность глюкозо-6-фосфатазы. При этом нарушается не только ГНГ, но и гликогенолиз в печени, как основной механизм поддержания нормального уровня глюкозы в крови. 2.3. НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГАЛАКТОЗЫ В норме галактоза, входящая в состав лактозы (основного углевода молока), превращается в печени в глюкозу через ряд последовательных реакций. Сначала галактоза фосфорилируется в галактозо-1-фосфат под действием галактокиназы. Затем галактозо-1-фосфат реагирует либо с УТФ, либо с УДФ-глюкозой с образованием УДФ-галактозы. Фермент, катализирующий данную реакцию, называется галактозо-1-фосфат- уридилтрансфераза. Взаимопревращение УДФ-галактозы и УДФ-глюкозы происходит под действием эпимеразы. Далее УДФ-глюкоза используется при синтезе гликогена. При нарушении основного пути метаболизма галактозы развивается наследственное заболевание, которое называется галактоземия. Галактоземия может быть вызвана недостаточностью галактокиназы. При блокировании основного метаболического пути на галактозу начинают 15 действовать другие ферменты, активность которых в организме здорового человека невелика. Галактодегидрогеназа катализирует окисление галактозы в галактоновую кислоту, альдозоредуктаза приводит к восстановлению в галактиол. В крови и тканях происходит накопление галактозы и ее необычных метаболитов. Галактиол является осмотически активным веществом, избыток которого представляет наибольшую опасность для хрусталика глаза. Мембраны хрусталика непроницаемы для галактиола, его накопление и чрезмерная гидратация способствуют развитию катаракты, которая является характерным признаком галактоземии. Недостаточность галактокиназы в других органах не вызывает нарушение их функций. Значительно чаще встречается классическая галактоземия, обусловленная недостаточностью галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы. При этом в тканях (хрусталике, печени, почках, мозге) и в крови накапливаются галактозо-1-фосфат (токсичное для организма соединение) и галактоза. Повышенный уровень галактозы в крови уменьшает печеночную продукцию глюкозы, что приводит к гипогликемии. В почках и кишечнике накопление галактозы и галактозо-1-фосфата вызывает торможение транспорта аминокислот. Симптомы классической галактоземии появляются в первые дни или недели после рождения. Ребенок отказывается от молочных продуктов, появляется рвота, диарея, развивается катаракта, замедляется развитие. Диагноз устанавливают, определяя активность ферментов в эритроцитах, а также по накоплению галактозо-1-фосфата в эритроцитах и по наличию галактозы в моче. Лечение заключается в исключении из питания продуктов, содержащих галактозу. При переводе на безгалактозную диету все симптомы исчезают, кроме уже развившейся катаракты. Несмотря на исключение галактозы, которая необходима в организме для образования лактозы, гликолипидов, протеогликанов и гликопротеидов, дети могут нормально расти и развиваться потому что при нормальной активности эпимеразы возможно образование УДФ- 16 галактозы из глюкозы. Если на ранней стадии не исключить лактозу, то развивается гепатомегалия, цирроз печени, поражение почек и головного мозга, наблюдается отставание в умственном развитии. 2.4. НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ФРУКТОЗЫ У здорового человека фруктоза может превращаться по двум путям. 1. Под действием гексокиназы (в печени, мышцах, почках, жировой ткани) образуется фруктозо-6-фосфат. Сродство этого фермента к фруктозе гораздо ниже, чем к глюкозе, поэтому реакция образования фруктозо-6-фосфата ингибируется глюкозой. 2. Главный путь превращения фруктозы происходит в печени под действием фруктокиназы. В результате фруктоза превращается во фруктозо-1- фосфат. Эта реакция глюкозой не блокируется. Фруктокиназа обладает высоким сродством к своему субстрату и обнаружена также в почках и кишечнике. Фруктозо-1-фосфат под действием альдолазы расщепляется на диоксиацетон- фосфат (ДОАФ) и глицериновый альдегид (ГА), который фосфорилируется триозокиназой с образованием фосфоглицеринового альдегида (ФГА). Два триозофосфата превращаются либо по гликолитическому пути, либо конденсируются под действием альдолазы во фруктозо-6-фосфат с последующим превращением в глюкозу. Известны следующие нарушения метаболизма фруктозы: Идиопатическая или эссенциальная фруктозурия. Это врожденное нарушение обмена фруктозы из-за отсутствия фермента фруктокиназы в печени. В результате превращение фруктозы возможно только через фруктозо-6-фосфат, но реакция его образования тормозится глюкозой. В результате фруктоза накапливается в крови. Почечный порог для фруктозы очень низкий, поэтому фруктоза обнаруживается в моче уже при ее концентрации в крови 0,73 ммоль/л. Клинические симптомы при фруктозурии отсутствуют, потому что фруктоза не токсична для организма. 17 Наследственная непереносимость фруктозы. Причина заболевания заключается в недостаточности альдолазы в печени. Из-за этого блокируется расщепление фруктозо-1-фосфата до ДОАФ и ГА. В результате накапливается токсичный для организма фруктозо-1-фосфат, который ингибирует альдолазу и фосфорилазу гликогена по аллостерическому механизму. Из-за этого нарушаются важнейшие процессы превращения углеводов: гликолиз, ГНГ и распад гликогена. Заболевание обычно обнаруживается при переходе с грудного вскармливания на пищу, содержащую сахарозу и фруктозу. После ее приема наблюдается гипогликемия, рвота, судороги, а в дальнейшем развивается патология печени и повреждение почечных канальцев из-за накопления фруктозо-1-фосфата в этих органах. При устранении фруктозы из пищи дети развиваются нормально. 2.5. НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГЛИКОГЕНА Гликоген – это полисарид, мономерами которого являются остатки глюкозы, соединенные α-1,4 и α-1,6 гликозидными связями. В организме человека гликоген выполняет энергетическую и резервную функции: избыток глюкозы запасается в виде гликогена, который при необходимости расщепляется и поставляет глюкозу. Выделяют две группы наследственных заболеваний, связанных с нарушениями обмена гликогена: агликогенозы и гликогенозы. Агликогенозы. Заболевания, обусловленные нарушением синтеза гликогена из-за недостаточности гликогенсинтазы. При этом запасы гликогена в тканях отсутствуют или резко снижены. Самый характерный признак агликогенозов – резкая гипогликемия натощак, особенно после ночного перерыва в кормлении. Возникают рвота, судороги, потеря сознания, отставание в умственном развитии. Больные часто погибают в раннем детстве. Частые кормления ослабляют симптомы заболевания. Гликогенозы. Группа наследственных заболеваний, при которых в тканях происходит накопление гликогена нормальной или измененной структуры из-за 18 дефекта ферментов, участвующих в распаде гликогена. Первая болезнь накопления гликогена была описана Эдгаром фон Гирке в 1929 году. Природу этого ферментативного нарушения, связанного с глюкозо-6-фосфатазой, установили Карл и Герти Кори в 1952 году. С тех пор охарактеризован целый ряд болезней накопления гликогена. Гликогенозы можно разделить на группы: 1. Печеночно-гипогликемические нарушения 2. Мышечно-энергетические нарушения 3. В третью группу объединены гликогенозы, которые имеют индивидуальные особенности и поэтому не могут быть включены ни в первую, ни во вторую группы. Печеночно-гипогликемические нарушения. К причинам этих нарушений можно отнести: – недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (тип Iа) или болезнь Гирке. Представляет собой тяжелое наследственное заболевание (частота 1:100000 – 1:400000), которое обычно проявляется в первые 12 месяцев жизни гипогликемией (сопровождается судорогами) и гепатомегалией, а в дальнейшем отставанием в росте и развитии. При недостаточности фермента уровень глюкозо-6-фосфата и его метаболитов повышается, гликолиз ускоряется, что приводит к избыточному образованию лактата. Глюкозо-6-фосфат является аллостерическим активатором гликогенсинтазы. В результате в печени накапливается гликоген нормальной структуры. В крови больных резко снижено содержание глюкозы. Это обуславливает относительно низкие уровни инсулина, результатом чего является усиление липолиза. У больных повышен уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты. Активация окисления жирных кислот как энергетических субстратов в конечном итоге приводит к кетонемии и кетонурии, поэтому обычно развивается кетоз. Гиперурикемия обусловлена повышением продукции мочевой кислоты и снижением ее почечной экскреции. 19 Для диагностики заболевания определяют активность фермента и содержание гликогена в биоптатах печени. Лечение: частый прием пищи днем и ночное кормление через зонд. Диетотерапия: рацион, в котором на долю углеводов приходится 60-70% и снижено содержание белка. Требуется ограничение сахарозы и лактозы, т.к., содержащиеся в них фруктоза и галактоза не могут нормально метаболизироваться для поддержания уровня глюкозы в крови. – недостаточность микросомальной глюкозо-6-фосфат-транслоказы, (тип1b). Это редкое заболевание, протекает тяжелее, чем тип Iа. При этом заболевании нарушается перенос глюкозо-6-фосфата в эндоплазматическую сеть. Проявления заболевания 1b типа аналогичны типу Iа. Но имеются дополнительные клинические признаки, такие как нейропения и повторные рецидивирующие инфекции. – недостаточность амило-1,6-гликозидазы (или деветвящего фермента), тип III или болезнь Кори-Форбса. Недостаточность фермента встречается часто, при этом происходит неполное расщепление гликогена (до точки ветвления полисахарида), который и накапливается при данной патологии. В крови больных уровень глюкозы натощак снижается, уровень лактата и мочевой кислоты в пределах нормы, повышены содержание холестерина и триглицеридов, активность трансаминаз, выражен кетоз. Реакция на введение глюкагона и адреналина нарушена. Тест толерантности к галактозе, фруктозе в норме. Клинические признаки: гипогликемия, гепатомегалия, более выраженная спленомегалия; у некоторых больных малый рост и задержка развития, клиническое течение заболевания менее тяжелое, чем при типе Iа. Для диагностики заболевания используют определение гликогена с измененной структурой в печени и мышцах; определение фермента в биоптатах печени, мышц или фибробластах. Лечение: частые кормления в детстве. Глюконеогенез не нарушен, поэтому больной может получать галактозу, фруктозу и белок. 20 – недостаточность фосфорилазы В печени, тип IV или болезнь Эра. Заболевание редкое. Фосфорилаза является ферментом, лимитирующем скорость гликогенолиза. В печени и мышцах этот фермент кодируется разными генами. При данном нарушении в печени накапливается гликоген с нормальной структурой. Наблюдается гепатомегалия, непостоянная гипогликемия, Для диагностики заболевания определяют активность фосфорилазы и киназы фосфорилазы в биоптатах печени. Лечение: частые кормления в детстве. Глюконеогенез не нарушен, поэтому больной может получать галактозу, фруктозу и белок. – недостаточность киназы фосфорилазы B в печени. Недостаточность киназы фосфорилазы B в печени – самостоятельное, но возможно широко распространенное заболевание. В норме киназафосфорилазы B фосфорилирует гликоген фосфорилазу B, которая при этом переходит в активную фосфорилазу А. при данной патологии нарушается каскадный механизм активации гликогенфосфорилазы. В результате в печени повышен уровень гликогена с нормальной структурой. Клинически недостаточность фермента проявляется гепатомегалией и непостоянной гипогликемией. Для диагностики заболевания определяют активность фермента в лейкоцитах, фибробластах или биоптатах печени. В мышцах активность киназыфосфорилазы В в норме. Лечение: диета как при III типе гликогенозов. Мышечно-энергетические нарушения. К мышечно-энергетическим нарушениям относятся: -– недостаточность фосфорилазы в мышцах, тип V или болезнь Мак- Ардля. Недостаточность фосфорилазы в мышцах встречается редко. В мышцах накапливается гликоген с нормальной структурой. Заболевание впервые проявляется в возрасте 20-30 лет; при тяжелой физической нагрузке отмечаются боли в мышцах, судороги, миоглобинурия и повышение креатинкиназы в крови. 21 Диагностические признаки: неувеличивающийся уровень лактата и пирувата в крови в ответ на физическую нагрузку, накопление гликогена нормальной структуры и отсутствие фосфорилазы в биоптатах мышечной ткани. Лечение: исключение физических нагрузок, при необходимости прием глюкозы или фруктозы перед нагрузкой. – недостаточность фосфофруктокиназы в мышцах, тип VII или болезнь Таруи. Недостаточность фосфофруктокиназы в мышцах – редкое заболевание. При отсутствии фермента блокируются реакции гликолиза, который заканчивается образованием пирувата или лактата. Поэтому клинические проявления, лабораторные данные при этом заболевании аналогичны типуV. Болезнь проявляется также незначительной гемолитической анемией из-за недостаточности фермента в эритроцитах. – недостаточность фосфоглицератмутазы в мышцах. Фосфоглицератмутаза катализирует реакцию гликолиза, в которой происходит изомеризация 3-фосфоглицерата в 2-фосфоглицерат. Возникающий ферментативный блок препятствует дальнейшим реакциям гликолиза и образованию пирувата и лактата. Клинические проявления и результаты тестов аналогичны V типу, но содержание гликогена в мышцах нормальное. Для диагностики заболевания необходимо определение фермента в биоптатах мышц. – недостаточность М-субъединицы ЛДГ. Недостаточность М- субъединицы ЛДГ отличается от других мышечных нарушений тем, что при физической нагрузке в крови повышается уровень пирувата, а не лактата. Все реакции гликогенолиза и гликолиза при этом нарушении протекают нормально до образования пирувата. Но дальнейшее превращение пирувата в лактат не происходит из-за дефекта ЛДГ. Клинические проявления и результаты тестов аналогичны V типу, но содержание гликогена в мышцах нормальное. Для диагностики заболевания определяют изоферменты ЛДГ в сыворотке, эритроцитах, лейкоцитах и биоптатах мышц. 22 Третья группа гликогенозов. Сюда объединены две патологии, обусловленные недостаточностью альфа-гликозидазы (тип II) и недостаточностью ветвящего фермента. Недостаточность альфа-гликозидазы (тип II) или болезнь Помпе. Недостаточностью альфа-гликозидазы представляет собой лизосомную болезнь накопления, потому что накопление гликогена происходит в лизосомах. Причина заболевания заключается в недостаточности лизосомального фермента, который в норме расщепляет гликозидные связи в молекуле гликогена с образованием свободной глюкозы. Гипогликемия при данном заболевании отсутствует, т.к. активность других ферментов обмена гликогена в норме. Различают три формы данного нарушения: – инфантильная форма (0-6 месяцев): гипотензия, мышечная слабость, сердечная недостаточность. Увеличение размеров языка; ранняя смерть от сердечной недостаточности. Уровень КК и альдолазы в сыворотке повышен; – ювенильная форма: прогрессирующая слабость скелетных мышц, сердечные проявления отсутствуют; – взрослая форма: прогрессирующая слабость скелетных мышц, явления легочной недостаточности. Для установления диагноза определяют фермент в биоптатах мышц или фибробластах. Эффективного лечения не разработано. – недостаточность ветвящего фермента. Тип IV или болезнь Андерсена. Недостаточность этого фермента редкое заболевание. При отсутствии ветвящего фермента происходит синтез гликогена нарушенной структуры, который накапливается в печени и вызывает ее повреждение. Иногда заболевание называют «амилопектиноз», т.к. синтезируется гликоген, по структуре похожий на амилопектин. Способность поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови при данной патологии не нарушается, поэтому гипогликемия отсутствует. Наблюдается замедленное развитие новорожденных, цирроз и недостаточность печени, резкая гипотензия и слабость у некоторых больных, |