Биохимические основы патогенеза
 Скачать 0.65 Mb.
|
|
3. ПАТОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА. ЛИЗОСОМАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ В отличие от триглицеридов, другие липиды не выполняют резервно- энергетических функций, поэтому их накопление всегда отражает замедление катаболизма. Катаболизм сфинголипидов и гликолипидов, являющихся важными компонентами плазматических мембран, протекает в лизосомах и нарушение одного из этапов делает невозможным протекание последующих. В результате в лизосомах накапливаются продукты неполного расщепления липидов. Заболевания, вызванные генетическими дефектами лизосомальных ферментов катаболизма, называют лизосомальными болезнями накопления сфинголипидов и гликолипидов. Большинство болезней аутосомно-рецессивны, поражение практически всегда затрагивает органы с наиболее интенсивным обменом сфинголипидов и гликолипидов (мозг, а также богатые макрофагами печень и селезенку). К этой группе заболеваний относят болезнь Гоше, болезнь Тея- Сакса, болезнь Нимана-Пика. 3.1. БОЛЕЗНЬ ГОШЕ Болезнь Гоше(БГ) – заболевание, обусловленное дефектом лизосомального фермента β-глюкозилцереброзидазы, что ведет к накоплению глюкозилцереброзида (цереброзидов) в клетках ретикулоэндотелиальной системы, особенно в печени, селезенке и костном мозге. Частота БГ в общей популяции 1:40000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости данного заболевания гораздо выше: 1 на 450 человек, что очевидно связано с большим количеством 24 кровесмесительных браков, имевших место при жизни евреев в гетто. Наследуется БГ по аутосомно-рецессивному типу. Фермент β-глюкозилцереброзидаза находится внутри лизосом и обеспечивает расщепление сложного липида – глюкозилцереброзида на глюкозу и церамид. В результате недостаточной активности фермента его субстрат накапливается в макрофагах и моноцитах. Эти «нагруженные» липидами клетки называют клетками Гоше. В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа БГ. Тип 1 – не нейропатический (самый частый). При БГ 2 и 3 типа в патологический процесс вовлекается нервная система: тип 2 – инфантильный или острый нейропатический, тип 3 – подострый нейропатический. Клинические проявления БГ типа 1 разнообразны. Возраст манифестации заболевания варьирует от 0 до 60 лет, болезнь имеет хроническое течение. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печении селезенки), патологией трубчатых костей скелета, панцитопенией. Основными клиническими симптомами являются: гепетоспленомегалия, геморрагический синдром, костные боли (костные «кризы»), нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом, патологические переломы, деформация головки бедренной кости, укорочение нижней конечности, нарушение походки. Причины возникновения костных нарушений связаны с обширными разрастаниями патологических клеток в костях. При этом отмечают тяжелые деформации скелета, обусловленные развитием остеопороза, остеосклероза, остеонекроза, истончением кортикального слоя трубчатых костей, патологическими переломами. Остеонекроз является наиболее изнуряющим проявлением болезни и протекает с сильнейшими болями в костях, причиняя наибольшее беспокойство больным. Дети, больные БГ типа 1, отстают в физическом и половом развитии. Спленомегалия является постоянным и наиболее ранним признаком БГ всех типов. В редких случаях масса селезенки может составлять до 20% от массы тела 25 ребенка. Она занимает весь живот, давит на желудок, снижая аппетит. Инфильтрация селезенки клетками Гоше и развитие в ней инфарктов приводят к фиброзу органа, образованию рубцов и болям в животе. Гепатомегалия при БГ выражена в меньшей степени, чем спленомегалия и развивается, как правило, в более поздние сроки. Со стороны системы кроветворения отмечаются анемия, тромбоцитопения, в связи с которой отмечаются кровотечения. Гематологические проявления связаны в основном с инфильтрацией клетками Гоше костного мозга и вытеснением нормальных гемопоэтических элементов. Основные симптомы БГ типа 2 возникают в первые 6 месяцев жизни. Клинический симптомокомплекс включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов. На ранних стадиях отмечается гипотония мышц, регресс психомоторного развития. По мере прогрессирования БГ появляется спастичность с характерной ретракцией шеи, сгибанием конечностей, глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, ларингоспазм и дисфагия. Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти больного от апноэ, дисфункции дыхательного центра. Заболевание прогрессирует быстро, летальный исход отмечается на 1–2 году жизни. Главной особенностью БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (сплено- и гепатомегалия) наблюдаются и неврологические проявления. Единственным неврологическим проявлением долгое время может быть парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом. Постепенно нарастает экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Изменения интеллекта могут быть от незначительных до тяжелой деменции. Отмечаются расстройства речи, письма, изменения поведения. Течение заболевания – медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает при тяжелых поражениях печени и легких. Продолжительность жизни больных составляет 12– 17 лет. 26 Лечение: заместительная терапия препаратом Имиглюцераза (Церизим), полученным технологией рекомбинантных ДНК. Препарат показан для лечения БГ типа 1 и 3. Методы эффективной терапии БГ типа 2 не описаны. 3.2. БОЛЕЗНЬ ТЕЯ-САКСА Болезнь Тея-Сакса(БТС) – заболевание, причиной которого является дефицит гексозаминидазы А, что ведет к накоплению ганглиозидов GM 2 (GM 2 – ганглиозидоз) в мозге, сетчатке. БТС обусловлена мутациями в гене НЕХА, который находится в 15 хромосоме, особенно болезнь распространена среди евреев-ашкенази, среди них носителем является каждый 25, заболевание носит аутосомно-рециссивный характер. Это означает, что в том случае, если оба родителя являются носителями дефектного гена, то риск рождения больного ребенка составляет 25%. Классификация БТС. БТС классифицируется по разным формам в зависимости от времени возникновения неврологических симптомов. Форма заболевания отражает вариант мутации. Детская (инфальтильная) форма БТС возникает, когда ребенок унаследовал т обоих родителей одинаково мутировавшие копии гена, при этом полностью нарушается процесс расщепления ганглиозидов. Дети на протяжении первых шести месяцев после рождения развиваются нормально, но после того, как нервные клетки накапливают ганглиозиды и растягиваются, наблюдается непрерывное ухудшение умственных и физических способностей ребенка. Он становится слепым, глухим, не может глотать. Характерным является появление вишневых пятен на сетчатке. Мышцы начинают атрофироваться, вследствие чего наступает паралич. Смерть обычно наступает до 4 лет. Подростковая форма БТС встречается крайне редко, проявляет себя в возрасте от 2 до 10 лет. У детей развиваются когнитивно-моторные проблемы, проблемы с речью (дизартрия), глотанием (дисфагия), шаткость походки (атаксия). Смерть наступает в возрасте 5–15 лет. 27 Взрослая (поздняя) форма БТС (LOTS) редкая форма, возникающая в возрасте 20–30 лет, как правило, не имеет летального исхода. Возникает при наследовании различных мутаций в гене НЕХА. Несмотря на то, что человек может быть гетерозиготным, он может унаследовать две различные мутации гена НЕХА, совместное действие которых приводит к инактивации, изменению или уменьшению активности нужного фермента. Если у пациента хотя бы одна копия гена НЕХА позволяет гексозаминидазе выполнять свои функции, то возникает взрослая форма БТС. Характерным для этой формы является нарушение походки (неуклюжесть) и прогрессирующее ухудшение неврологических функций, перепады настроения. Следует также обратить внимание на такие симптомы, как изменение личности, судорожные сокращения и слабость мышц, невнятная речь, ухудшение способности мыслить и принимать решения, потеря чувства реальности или депрессия. В отличие от других лизосомальных болезней накопления, гепатоспленомегалия не является характерным для БТС симптомом. На сегодняшний день нет эффективного лечения БТС. При разработке ферментзаместительной терапии оказалось, что фермент, кодируемый геном НЕХА, является слишком большим и неспособным пройти через гематоэнцефалический барьер. Исследователи, работающие над генотерапией, считают, что годы, когда транспортировка гена в нейрон станет реальностью, наступят еще не скоро. 3.3. БОЛЕЗНЬ НИМАНА-ПИКА Болезнь Нимана-Пика (БНП) – объединяет группу сфингомиелолипидозов, причиной которых является дефицит фермента сфингомиелиназы, который катализирует гидролиз сфингомиелина. При этом происходит накопление и отложение сфингомиелина в клетках ретикуло- эндотелиальной системы и мозга. Впервые данное заболевание описано Ниманом в 1914 г. В 1922 г. Пик подробно описал все проявления болезни. Предполагается, что болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. 28 Выделяют три основных типа БНП – А, В и С, которые различаются временем начала, тяжестью неврологических и висцеральных проявлений. Заболевание встречается во всех этнических группах, однако частота типа А выше среди евреев-ашкенази и составляет 1:100. Тип А (классическая, инфантильная, острая нейропатическая форма) наблюдается наиболее часто. Заболевание проявляется поражением внутренних органов и ЦНС. Уже в 3 месяца наблюдается отказ ребенка от пищи, гипотрофия. Очень рано (уже в 6 месяцев) выявляется гепатоспленомегалия, печень обычно увеличивается раньше, чем селезенка. Из неврологических нарушений отмечается гипотония мышц, остановка моторного развития, отсутствие реакции на окружающее, затем утрата уже приобретенных навыков. Рано снижается слух, кожа приобретает коричнево-желтую окраску из-за нарушения обмена сфингомиелина. Примерно в 50% случаев выявляется вишнево-красное пятно в области сетчатки. Больные дети обычно умирают на третьем году жизни. Для диагностики важны вакуолизированные лимфоциты в мазках периферической крови и пенистые клетки Нимана-Пика в пунктате костного мозга и ткани печени. Тип В (висцеральная, хроническая форма без вовлечения нервной системы). Клинические проявления развиваются позже, чем при типе А. Спленомегалия появляется в возрасте 2–6 лет, поражаются печень и легкие (больные подвержены частым инфекциям дыхательных путей). Симптоматика поражения ЦНС отсутствует, напротив, в ряде случаев отмечены высокие интеллектуальные способности. Продолжительность жизни не снижена. Тип С (подострая, юношеская, хроническая нейропатическая форма) проявляется в 1–2 года и характеризуется нейровисцеральными нарушениями. Сначала проявляется гепатоспленомегалия (менее выражена по сравнению с типами А и В). Неврологические симптомы развиваются на фоне поражения внутренних органов: отмечается гипотония мышц, повышение глубоких сухожильных рефлексов, которые сменяются спастическим параличом, могут быть судороги, атаксия. Больные погибают в возрасте 5–15 лет. 29 Лечение БНП симптоматическое. Профилактика заключается в проведении медико-генетического консультирования с целью выявления гетерозогот по аутосомно-рецессивному гену. Проводится также пренатальная диагностика – определение активности сфингомиелиназы в культуре амниотических клеток. 4 НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ Наследственные нарушения обмена аминокислот (первичные аминоацидопатии) – это большая группа врожденных заболеваний, в основе которых лежит генетически обусловленное нарушение синтеза различных ферментов, участвующих в обмене аминокислот, а основным клиническим проявлением – является метаболическая энцефалопатия. Заболевания этой группы моногенного происхождения и имеют аутосомно-рецессивный типнаследования. Нарушения метаболизма аминокислот относятся к весьма распространенным видам врожденных дефектов метаболизма, хотя они и не всегда угрожают жизни пациента. Сюда входят и ряд состояний, сопровождающихся нарушениями умственного развития – из приблизительно 40 описанных врожденных дефектов, имеющих такие клинические проявления, 24 относятся к дефектам метаболизма аминокислот. Большинство из этих состояний можно более или менее успешно купировать при своевременном проведении правильного комплекса лечебных мероприятий. Поэтому на практике очень большое внимание уделяют диагностике таких метаболических дефектов. Наиболее распространенные первичные аминоацидопатии: − фенилкетонурия; − алкаптонурия; − цитруллинемия; − гистидинемия; − гомоцистинурия; 30 − аргининянтарная ацидурия; − тирозинемия; − лейциноз; − некетотическая гиперглицинемия; − цистиноз. Эти заболевания отличаются большим разнообразием течения, прогноз их различен – от вполне благоприятного, даже без лечения, при алкаптонурии до тяжелейшей психической и физической патологии при гипервалинемии, цитруллинемии и некоторых других. На сегодняшний день известно около 90 наследственных дефектов обмена аминокислот. Все наследственные ферментопатии отличаются наличием скрытого периода, когда болезнь почти не проявляется клинически, но может быть выявлена на основании биохимических, хроматографических и молекулярно- генетических исследований. Первым клиническим проявлением, позволяющим заподозрить наличие первичной аминоацидопатии, является отставание в психическом развитии ребенка. Однако степень его проявления может быть различной. Наиболее выраженные изменения при кетотической гиперглицинемии, классической форме лейциноза, фенилкетонурии. В случае алкаптонурии, гиперфенилаланинемиии, интермитирующей формы лейциноза интеллект практически не страдает. Установить диагноз позволяет исследование аминокислотного состава и определение метаболитов аминокислот в крови и в моче. Важным вкладом в практику медико-генетического консультирования последнего десятилетия стал метод диагностики наследственных заболеваний путем амниоцентеза. Исследование амниотической жидкости позволяет диагностировать наследственные нарушения метаболизма в сроки, когда при необходимости беременность можно прервать. 4.1. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ФЕНИЛАЛАНИНА И ТИРОЗИНА 4.1.1.Фенилкетонурия 31 Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения) – это врожденное нарушение обмена фенилаланина, обусловленное дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, в результате чего фенилаланин метаболизирует другим путем, в норме мало активным: в результате переаминирования он превращается в фенилпируват (схема 3). Схема 3. Обмен фенилаланина и тирозина и его нарушения. 1 – ФКУ, 2 –алкаптонурия, 3 – альбинизм, 4 – тирозинемия II типа, 5 – тирозинемия Iтипа Чувствительность нервной ткани к влиянию продуктов обмена фенилаланина наиболее высока в раннем детском возрасте, когда в связи с Тирозин Тирозин ДОФА Катехоламины н ДОФА Йодтиронины Фенилаланин Фенилпируват Фениллактат Фенилацетат Меланины п--ОН-фенилпируват Фумарилацетоацетат Гомогентизиновая кислота 1 1 2 1 3 1 4 4 5 1 Фумарат Ацетоацетат 32 повышенной проницаемостью ГЭБ возможен переход этих продуктов из крови в ликвор. Кроме того, дефект фенилаланингидроксилазы приводит ко вторичным блокам – нарушениям обмена тирозина. Как следствие, отмечается недостаток пигмента в коже (бледная кожа), волосах. Характерен голубой цвет глаз. Отмечаются судороги, самым характерным является слабоумие различной степени, мышиный запах мочи. С ростом ребенка защитная функция ГЭБ возрастает и угроза токсического повреждения нервной системы снижается. Биохимические изменения: гиперфенилаланинемия, низкий уровень тирозина в крови, высокое содержание в моче фенилпирувата, положительная проба с трехвалентным железом. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания – тетрада признаков: 1) задержка психического развития; 2) судорожный синдром; 3) склонность к развитию дерматита; 4) нарушение пигментного обмена. Эпилептиформные припадки возникают в виде кивательных, тонических и полиморфных судорог, закатывания глаз, вздрагивания. Такие клинические проявления обусловлены нейротропным влиянием фенилпирувата, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, а также возникают судорожные припадки. В период между судорогами ребенок вялый, отмечается мышечная гипотония. К 3-5 месяцам младенец проявляет полное безразличие к окружающим и не узнает родителей. Умственная отсталость достигает степени имбецильности или идиотии, что ведет к инвалидизации. ФКУ принадлежит к одной из наиболее распространенных аминоацидопатий. Разработана программа выявления ФКУ среди новорожденных. Скрининговое обследование проводится в перинатальных 33 центрах на 1-3 сутки после рождения в утренние часы (утром уровень фенилаланина наиболее высокий). Основным биохимическим маркером всех форм ФКУ является увеличение в крови и моче концентрации фенилаланина. Каждая форма ФКУ характеризуется умственной отсталостью и тяжелой неврологической симптоматикой. Вариантные формы фенилкетонурии резистентны к диетотерапии, которая является основой лечения классической ФКУ. Классическая ФКУ – наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности или полной инактивации этого фермента. При этом концентрация фенилаланина в крови повышается в 20-30 раз (в норме 1-2 мг%), в моче – в 100- 300 раз по сравнению с нормой (30 мг%). Содержание фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг% при полном их отсутствии в норме. Ранние симптомы болезни – повышенная возбудимость, гиперреактивность, экземоподобная сыпь. В последующем формируются нарушения умственного и физического развития, судорожный синдром. При отсутствии лечения пациенты не доживают до 30 лет. Частота заболевания – 1:10000 новорожденных, оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжелые симптомы ФКУ обусловлены токсическим действием на клетки головного мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина лимитируют транспорт тирозина и триптофана через ГЭБ и тормозят синтез некоторых нейромедиаторов – дофамина, норадреналина, серотонина. Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей с ФКУ можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начать сразу после рождения ребенка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста, когда в основном заканчиваются процессы миелинизации. Однако, в последнее время многие педиатры склоняются в сторону «пожизненной диеты» при ФКУ. |