Биохимические основы патогенеза
 Скачать 0.65 Mb.
|
|
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра химии и биохимии И.Э. Егорова, В.И. Бахтаирова ПЕРВИЧНЫЕ ЭНЗИМОПАТИИ: БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА Учебное пособие для студентов Иркутск ИГМУ 2018 2 УДК 577.15 (075.8) ББК 54.152.6 я73 Е30 Рекомендовано Центральным координационным методическим советом ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по образовательной программе высшего образования – программе специалитета по специальности Медицинская биохимия при изучении дисциплины «Медицинская биохимия: принципы измерительных технологий в биохимии. Патохимия, диагностика. Биохимия злокачественного роста» (протокол № 2 от 19 декабря 2018 г.) Авторы: И.Э Егорова – канд. мед. наук, доцент кафедры химии и биохимии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России В.И. Бахтаирова – зав. каф. химии и биохимии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, канд. мед. наук, доцент Рецензенты: Л.О. Гуцол – канд. биол. наук, доцент каф. патологической физиологии и клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России О.А. Секерина – канд. биол. наук, доцент каф. медицинской биологии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России Егорова, И.Э. Е30 Первичные энзимопатии: биохимические основы патогенеза, клинические проявления, диагностика : учебное пособие для студентов / И.Э. Егорова, В.И. Бахтаирова, ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, Кафедра химии и биохимии. – Иркутск : ИГМУ, 2018. – 67 с. В учебном пособии изложены вопросы, касающиеся нарушений обменных процессов, причиной которых являются первичные энзимопатии, а также рассматриваются вопросы клинической лабораторной диагностики этих врожденных нарушений метаболизма. Пособие иллюстрировано схемами, выполненными авторами. Пособие соответствует рабочей программе учебной дисциплины «Медицинская биохимия: принципы измерительных технологий в биохимии. Патохимия, диагностика. Биохимия злокачественного роста» и предназначено для студентов, обучающихся по программе специалитета по специальности Медицинская биохимия УДК 577.15 (075.8) ББК54. 152. 6 я 73 © Егорова И.Э., Бахтаирова В.И., 2018 © ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, 2018 3 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений………………………………………….. 5 Введение……………………………..…………………………. 6 1. Понятие об энзимопатиях и метаболических блоках…….. 7 2. Патология углеводного обмена……………………………… 10 2.1. Дисахаридозы…………………………………………………… 10 2.2. Нарушение метаболизма глюкозы…………………………….. 12 2.3. Нарушения метаболизма галактозы…………………………… 14 2.4. Нарушения метаболизма фруктозы……………………………. 16 2.5. Нарушения обмена гликогена……………………………….…. 17 3. Патология липидного обмена. Лизосомальные болезни накопления..………………………………………….………... 23 3.1. Болезнь Гоше…………………………………………………… 23 3.2. Болезнь Тея-Сакса……………………………………………… 26 3.3. Болезнь Нимана-Пика………………………………………….. 27 4. Патология обмена аминокислот………………………….…. 29 4.1. Нарушения обмена фенилаланина и тирозина………………... 31 4.1.1. Фенилкетонурия……………………………………………….... 31 4.1.2. Тирозиненмии………………………………………………….... 36 4.1.3. Алкаптонурия……………………………………………….……. 37 4.1.4. Альбинизм………………………………………………………… 38 4.2. Болезнь с запахом мочи кленового сиропа (лейциноз)…………… 39 4.3. Гистидинемия………………………………………………….. 39 4.4. Гомоцистеинурия……………………………………………… 40 4.5. Болезнь Хартнупа……………………………………………… 41 4.6. Некетотическая гиперглиценемия……………………………. 42 4.7. Цистиноз………………………………………………………... 43 4.8. Энзимопатии, приводящие к нарушению синтеза мочевины.. 44 4 5. Патология пигментного обмена…………………………..… 49 6. Патология обмена пуринов и пиримидинов………………. 51 Тестовые задания….……………………………………….…. 54 Эталоны ответов к тестовым заданиям………………….… 65 Рекомендуемая литература……………………………….….. 66 5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АТФ – аденозинтрифосфат АДФ – аденозиндифосфат БГ – болезнь Гоше БР – билирубин БНП – болезнь Нимана-Пика ГА – глицериновый альдегид ГАМК – гаммааминомасляная кислота ГМФ – гуанозинмонофосфат ГГФРТ – гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза ГНГ – глюконеогенез ГФА – гиперфенилаланинемия Г-6-ф-ДГ – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ГЭБ – гематоэнцефалический барьер ДОАФ – диоксиацетонфосфат ДОФА – диоксифенилаланин ИМФ – инозинмонофосфат КК – креатинкиназа КФ – классификация ферментов ЛДГ – лактатдегидрогеназа НАДФ – никотинамиддинуклеотидфосфат ОМФ – оротидинмонофосфат ПФП – пентозофосфатный путь УДФ – уридиндифосфат УМФ – уридинмонофосфат ФА – фенилаланин ФГА – фосфоглицериновый альдегид ФКУ – фенилкетонурия ЦНС – центральная нервная система ЦТК – цикл трикарбоновых кислот 6 ВВЕДЕНИЕ К наследственным болезням обмена веществ относится большая группа заболеваний, включающих нарушения обмена аминокислот, углеводов, липидов. В основе большинства этих заболеваний лежит генетически детерминированная ферментативная недостаточность. Несмотря на разный генез этих заболеваний, для них характерно наличие общих симптомов, выражающихся в задержке физического развития, умственной отсталости и неврологических нарушениях. Для глубокого понимания жизнедеятельности организма, необходимо знать биохимические реакции, лежащие в основе метаболизма. Сегодня имеется огромный материал, позволяющий диагностировать различные патологические процессы по характеру превращений того или иного вещества в организме пациента. Сегодня лаборатории оснащены аппаратурой с высокой разрешающей способностью, которая позволяет одновременно определять одновременно большое количество метаболитов, что делает возможным диагностировать врожденные нарушения метаболизма. Учебное пособие призвано восполнить дефицит необходимой информации, существенно облегчить изучение дисциплины и расширить знания о научно-практических основах биохимии. 7 1. ПОНЯТИЕ ОБ ЭНЗИМОПАТИЯХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ БЛОКАХ Энзимопатии – патологические состояния, характеризующиеся отсутствием или снижением активности ферментов. Различают первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) энзимопатиии. Первичные энзимопатии. В основе первичных энзимопатий лежит дефект гена, кодирующего синтез белка-фермента. При этом дефект синтеза фермента наследуется, в основном, по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготы, как правило, не имеют фенотипических отклонений. Врожденные или первичные энзимопатии относят к метаболическим болезням, так они приводят к нарушению определенных метаболических путей. В крайне выраженных случаях, когда производительность реакций, катализируемых, ферментом, практически ограничивается, принято говорить о метаболическом блоке. Однако, рассматривая проблему энзимопатий, необходимо учитывать, что обнаружение блока конкретного фермента, не означает, что во всех случаях заболевание будет протекать одинаково. Клинические проявления зависят от размера дефицита энзимологической активности. Так, при нулевой активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ф-ДГ) развивается спонтанная анемия. Если сохраняется 10% активность фермента, то анемия развивается при действии факторов, повреждающих эритроцит. При сохранении активности 30% и более активности нарушений не отмечается. Ферментативный (метаболический) блок (схема 1) может возникать во всех известных реакциях обмена веществ и энергии. Ряд заболеваний, относящихся к группе тезауризмов или болезней накопления, также являются энзимопатиями. При них нарушена деградация полимеров и происходит их накопление в тканях мозга, печени, мышц (гликогенозы, мукополисахаридозы, ганглиозидозы и другие лизосомальные болезни накопления). 8 Схема 1. Последствия метаболического блока. Клинические проявления метаболического блока могут быть обусловлены: 1. Недостаточным образованием конечных продуктов. Недостаточное количество конечного продукта определенного метаболического пути – вещества F (при отсутствии других альтернативных путей синтеза) может приводить к развитию клинических симптомов, характерных для данного заболевания. В качестве примера можно рассмотреть альбинизм. При альбинизме в меланоцитах нарушен синтез пигментов – меланинов. Меланин содержится в коже, волосах, радужке, пигментном эпителии сетчатки глаза и определяет их окраску. При альбинизме наблюдается слабая пигментация кожи, волос, красноватый цвет радужки глаза из-за просвечивающихся капилляров. Возникновение альбинизма связано с недостаточностью фермента тирозиназы – одного из ферментов, участвующих в синтезе меланинов. 2. Накоплением субстратов-предшественников. При недостаточности определенного фермента, например Е 3 , накапливается его субстрат – метаболит С, а во многих случаях и все предшествующие соединения, которые образуются до этапа действия поврежденного фермента Е 3. Увеличение субстратов- предшественников для дефектного фермента является ведущим звеном развития данных заболеваний. В качестве примера можно привести галактоземию. В нормальных условиях галактозо-1-фосфат под влиянием галактозо-1- фосфатуридилтрансферазы превращается в УДФ-галактозу по схеме, где Е – галактозо-1-фосфатурилилтрансфераза (схема2): Схема 2. Унификация галактозы. А B C D F Е 1 Е 3 Е 2 Е 4 УДФ-глюкоза глюкозо-фосфат УДФ-галактоза УДФ-глюкоза + + Е 9 При отсутствии фермента накапливается галактозо-1-фосфат, в нормальных условиях – это метаболит с очень коротким периодом существования, который не вызывает нарушений. Однако при накоплении галактозо-1-фосфата, проявляется его мощное токсическое действие. Вероятно, это объясняется структурным сходством галактозы с глюкозой, которые отличаются лишь конфигурацией ОН-группы у С 4 -атома углерода. Галактозо-1- фосфат, присоединяясь к активному центру фермента, метаболизирующего глюкозо-1-фосфат, блокирует его, в результате блокируется обмена глюкозы, который является источником АТФ, что приводит к развитию тяжелых расстройств. Ранние симптомы галактоземии: рвота, диарея, уменьшение массы тела. В крови накапливается галактоза и галактозо-1-фосфат. В хрусталике глаза галактоза восстанавливается с образованием спирта галактиола (дульцита), который связывает большое количество воды. Чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения. У ребенка увеличивается печень, нарушается функция почек, что проявляется в виде аминоацидурии. Также отмечаются нарушения в коре мозга и мозжечке, задержка умственного развития. В тяжелых случаях развивается отек мозга. Характерно, что некоторые дефекты в строении галактозо-1- фосфатуридилтрансферазы приводят лишь к частичной потере активности фермента. Поскольку фермент присутствует в организме в избытке, то снижение активности фермента до 50%, а иногда и ниже может клинически не проявляться. Исключение из пищи галактозы (в форме молока) предотвращает все описанные симптомы. Данное заболевание развивается только под влиянием внешних факторов. 3. Нарушением образования конечных продуктов и накоплением субстратов-предшественников. При ряде заболеваний одновременно имеет место недостаток продукта и накопление субстратов-предшественников, что лежит в основе формирования клинической картины. Примером является гликогеноз I типа (болезнь Гирке), при котором развивается гипогликемия в 10 перерывах между приемами пищи. Это связано с нарушением распада гликогена в печени и выходом из нее глюкозы из-за дефекта глюкозо-6-фосфатазы. Одновременно происходит накопление гликогена в печени, что приводит к развитию гепатомегалии. Кроме первичных встречаются вторичные энзимопатии, которые являются следствием тех или иных патологических процессов, которые приводят к нарушению активности ферментов. Они сопровождают многие заболевания. Например, вторичная лактазная недостаточность может развиться при хроническом энтероколите, пострезекционном синдроме короткой кишки, токсическом и лекарственном поражении кишечника (на фоне лучевой и химиотерапии, антибиотикотерапии). 2. ПАТОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА 2.1. ДИСАХАРИДОЗЫ Недостаточность лактазы. Это наиболее распространенная форма наследственной энзимопатии, обусловленная дефицитом в слизистой оболочке тонкой кишки фермента лактазы, который гидролизует дисахарид лактозу на глюкозу и галактозу. Ген, который контролирует расщепление лактозы, локализован во второй хромосоме. Недостаточность лактазы у детей была опубликована в 1957 году, у взрослых – в 1963 г. Частота лактазного дефицита различна у отдельных народов. В Европе, особенно в северо-западных районах, дефицит этого фермента встречается сравнительно редко – от 3 до 20%. Тогда как в ряде районов Азии и Африки он наблюдается значительно чаще, у некоторых народов, достигая 100%. Первичную лактазную недостаточность разделяют на 2 типа: врожденную, наблюдающуюся у грудных детей, и лактазную недостаточность взрослых, проявляющуюся после периода вскармливания, чаще всего после 4-5 лет. Основным клиническим проявлением недостаточности лактазы являются поносы после приема молока, обычно через 1-2 часа после употребления. При исключении из рациона молока клинические проявления прекращаются. 11 Одним из основных методов диагностики лактазного дефицита является проба с нагрузкой лактозой из расчета 1 г на 1 кг массы обследуемого. В норме прирост гликемии после нагрузки лактозой составляет более 1,1 ммоль/л. Низкий подъем уровня глюкозы в крови свидетельствует о наличии лактазной недостаточности. Недостаточность сахаразы. Заболевание, связанное с дефицитом сахаразы, встречается гораздо реже, чем дефицит лактазы. У грудных детей, питающихся материнскими молоком, нет клинических проявлений. Они возникают тогда, когда детей переводят на искусственное или смешанное вскармливание и дают им продукты, содержащие сахарозу. Неабсорбирующая в кишечнике сахароза способствует увеличению объема кишечного содержимого и ускорению передвижения пищи по кишечнику, вызывая понос, упорное вздутие живота, рвоту. Одним из методов диагностики сахаразного дефицита является проба с нагрузкой сахарозой. У больных после нагрузки сахарозой нет подъема уровня глюкозы в крови, в то время как прием смеси глюкозы и фруктозы вызывает нормальное повышение уровня глюкозы в крови. В организме человека происходят процессы синтеза и распада углеводов – моносахаридов, полисахаридов, смешанных макромолекул, содержащих углеводный компонент, – гликопротеидов и протеогликанов. Среди катаболических процессов в углеводном обмене различают гликолиз, пентозофосфатный путь, гликогенолиз, деградацию гликопротеидов и протеогликанов. Анаболическими процессами считаются глюконеогенез, синтез гликогена, гликопротеидов и протеогликанов. Каждый из этих метаболических путей требует наличия необходимых субстратов, ферментов, кофакторов и регуляторов. Недостаточная активность ферментов, участвующих в метаболизме углеводов, приводит к различным нарушениям, одни из которых протекают бессимптомно (идиопатическая пентозурия или фруктозурия). Другие болезни при условии ранней диагностики и правильно подобранной диете позволяют детям расти и развиваться нормально (галактоземия). Вместе с тем существуют 12 тяжелые аномалии, которые заканчиваются смертельным исходом и часто в раннем детском возрасте. 2.2. НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ Нарушения гликолиза. Гликолиз – это путь распада глюкозы до лактата. В анаэробных условиях гликолиз становится единственным источником АТФ для клетки, способным поддерживать ее жизнедеятельность. При недостаточной активности ферментов гликолиза: глюкозофосфатизомеразы, фосфофруктокиназы, фосфоглицератмутазы, пируваткиназы – нарушается процесс превращения глюкозы по гликолитическому пути и, следовательно, образование АТФ. Из-за отсутствия митохондрий для эритроцитов гликолиз является единственным источником АТФ, который используется, главным образом, Na + ,К + -АТФ-азой для создания натрий-калиевого градиента на мембране. Кроме того, в ходе гликолиза в эритроцитах образуется 2,3-бисфосфоглицерат, который связывается с гемоглобином, понижая его сродство к кислороду, что способствует диссоциации оксигемоглобина и переходу кислорода в ткани. При блокировании гликолиза нарушается транспорт кислорода, происходит выравнивание трансмембранного градиента натрия и калия и гибель эритроцитов. Развивается врожденная гемолитическая анемия. Нарушение пентозофосфатного пути. ПФП выполняет важнейшие биологические функции, связанные с образованием НАДФН и рибозо-5- фосфата. Недостаточность одного из ферментов ПФП – глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы – сопровождается развитием гемолитической анемии. В норме фермент катализирует превращение глюкозо-6-фосфата в 6- фосфоглюконолактон. В этой реакции образуется кофермент НАДФН, который в эритроцитах используется для восстановления окисленного глутатиона. Восстановленный глутатион разрушает перекись водорода. Для этой реакции необходим селен, который является кофактором глутатионпероксидазы. 13 При недостаточности Г-6-ф-ДГ возникает метаболический блок и нарушается образование НАДФН. В результате в эритроцитах накапливается перекись водорода, которая сокращает время их жизни из-за повышения скорости окисления гемоглобина в метгемоглобин. После приема препаратов, действующих как оксиданты (аспирин, сульфаниламиды), а также после употребления в пищу бобов, у таких людей происходит гемолиз эритроцитов. |