Обмен сложных белков. Биохимические подходы в лечении анемии витамины, особенно важные при анемии Витамин В2 (рибофлавин)
 Скачать 345.38 Kb.
|
|
БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ В ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ Витамины, особенно важные при анемии Витамин В2 (рибофлавин) - активный антиоксидант. Участвует в эритропоэзе, формировании зрелых эритроцитов. Дефицит рибофлавина приводит к снижению уровня гемоглобина в крови, выведению железа из организма через почки, развитию алиментарной анемии. Витамин В6 (пиридоксин) активизирует синтез белка сидерофилина. Этот транспортный белок осуществляет перенос атомов железа из тонкого отдела кишечника в кровь, и далее – в костный мозг. Именно там происходят процессы кроветворения. Кроме этого, витамин В6 участвует в биосинтезе неорганической части гемоглобина и других железосодержащих белковых структур из глицина. Поэтому при дефиците пиридоксина может развиваться пиридоксинзависимая анемия. Ее характерной особенностью является повышение уровня железа в крови на фоне низкого гемоглобина. Железо при этом депонируется в костном мозге, некоторых органах и выпадает из процессов кроветворения. Витамин В12 (цианокобаламин) – один из основных факторов кроветворения. При его дефиците может развиваться тяжелая форма малокровия – мегалобластическая анемия. Механизм действия витамина заключается в участии процессов деления и созревания эритроидных клеток. Из них впоследствии формируются полноценные эритроциты. При дефиците цианокобаламина происходит быстрое разрушение зрелых эритроцитов и их поступление в кровяное русло замедляется. В костном мозге образуется большое количество недозрелых эритроидных клеток с крупным ядром – мегалобластов. В норме же зрелые эритроциты не имеют ядер. Усугубляет ситуацию дефицит витамина В9 (фолиевой кислоты). Витамин участвует в синтезе ДНК клеток костного мозга и образовании красный кровяных клеток (эритроцитов). Фолиевая кислота тесно связана с витамином В12. Она усиливает влияние цианокобаламина на эритропоэз в организме. Витамин С принимает активное участие в обменных процессах железа в организме, предохраняет его от преждевременного окисления в желудке и участвует в процессах всасывания минерала в кишечнике. Аскорбиновая кислота также способствует мобилизации запасов железа из внутренних органов, переводит депонированное железо в состав гемоглобина. Витамин С способствует метаболизму фолиевой кислоты в костном мозге. Витамины А и Д способствуют переносу железа из печени в костный мозг. Витамин Е предупреждает разрушение железосодержащих белков. Микроэлементы и анемия Из минеральных веществ в терапии малокровия на первом месте стоит железо. Именно железо входит в состав гемоглобина. Элемент участвует в процессах кроветворения, снабжении организма кислородом. Дефицит железа влечет развитие алиментарной железодефицитной анемии. В патогенезе анемии играют роль медь и марганец. Медь входит в структуру ферментных комплексов, участвующих в синтезе эритроцитов. Его недостаток ведет к снижению красных кровяных клеток в организме. Кроме этого, медь участвует в процессах переноса железа из депонированной формы из печени в костный мозг. Поэтому дефицит меди может приводить к недостатку железа и развитию железодефицитной анемии. Марганец важен для нормального протекания процессов всасывания и усвоения железа в кишечнике, а также участвует в процессах синтеза гемоглобина. Основные причины возникновения ЖДА можно разделить на три группы (таблица 1). Таблица 1 Проблема Объяснение Железа тратится слишком много Кровопотери в области матки, желудочно- кишечного тракта, носа, почек, других органов, системные васкулиты. Хроническая постгеморрагическая форма особенно часто встречается у женщин. Сюда же относится слишком частое донорство (чаще 4 раз в год) Количества поступающего железа недостаточно при нормальной потребности Неправильное питание, анорексия, нарушения всасывания железа различной этиологии: от опухолей органов пищеварительной системы и целиакии до заражения паразитами и туберкулеза кишечника Повышенная потребность в железе Периоды интенсивного роста, беременность, кормление грудью, заместительная терапия, например, при хронической почечной недостаточности Эритропоэтин, роль, использование В 1906 г. французские ученые P. Carnot и C. Deflandre впервые предположили наличие гуморального фактора, стимулирующего эритропоэз. В 1950 г. K. Reissmann доказал гуморальный механизм регуляции эритропоэза у животных, но главный фактор роста для эритроидных клеток — человеческий эритропоэтин — был получен в чистом виде лишь в 1977 г. С 1987 г. рекомбинантный человеческий эритропоэтин (r-HuEPO), начал успешно применяться в клинической практике, а одним из первых патологических состояний, при котором он зарекомендовал себя в качестве эффективного и безопасного препарата, стала нефрогенная анемия. Следует отметить, что r-HuEPO идентичен природному ЭПО человека и иммунологически, и по биологической активности. Позже препараты r-HuEPO стали применять у больных злокачественными новообразованиями (солидные опухоли и лимфопролиферативные болезни), ревматоидным артритом и при анемиях хронических заболеваний. r-HuEPO может быть альтернативой частым гемотрансфузиям. Коррекция анемического синдрома после аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток с помощью г-НиЕРО значительно снижает потребность больных в трансфузиях донорских эритроцитов. Применение гемотрансфузий сопряжено с целым рядом осложнений, наличие которых необходимо принимать во внимание: риск трансфузионных реакций, высокий риск инфицирования (ВИЧ, гепатиты, сифилис, паразитарные инфекции), иммуносупрессия, гемосидероз, непродолжительность эффекта и крайне малое влияние на качество жизни. Показания к применению Эритропоэтина: - лечение анемии, обусловленной хронической почечной недостаточностью, в том числе у находящихся на диализе больных; - профилактика и лечение анемии у взрослых с новообразованиями, получающих химиотерапию препаратами платины в цикловой дозе, которая может вызвать анемию; - лечение анемии у взрослых с относительной недостаточностью эндогенного эритропоэтина, получающих противоопухолевую терапию при миеломной болезни, неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности, хроническом лимфоцитарном лейкозе; - профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся до 34 недели периода беременности с весом тела 0,75–1,5 кг. ПОРФИРИИ Основными причинами возникновения такого нарушения считаются: приѐм некоторых лекарственных препаратов на протяжении долгого времени, в частности это глюкокортикостероиды или пероральные контрацептивы; злоупотребление спиртными напитками; продолжительное голодание; различные инфекционные и воспалительные процессы печени; отравление химическими веществами; нарушение гормонального фона у представительниц женского пола перед наступлением менструации; длительное влияние стрессовых ситуаций; период беременности. Эритропоэтическая протопорфирия также является врождѐнной формой болезни, но характеризуется более лѐгким течением, нежели предыдущая стадия. Эритропоэтическая копропорфирия – очень редкое расстройство, по проявлениям несколько схоже с предыдущим типом нарушения. Острая перемежающаяся порфирия является видом печѐночной болезни и довольно часто приводит к смерти человека, по причине тяжѐлого проявления неврологических признаков. Главным симптомом является возникновение острой и нестерпимой боли в области живота. Кроме этого, наблюдается психоз, возрастание кровяного давления, параличи и коматозное состояние. Зачастую пациенты умирают от параличей или комы. Ухудшение состояния человека во время болезни наблюдается в период вынашивания ребѐнка или от приѐма медикаментов. Зачастую у близких родственников таких людей диагностируется латентная форма этого типа расстройства. Наследственная копропорфирия обычно протекает латентно, но по клиническим признакам аналогична описанной выше форме. Вариегатная порфирия передаѐтся по наследству, характеризуется сильными болями в животе, проявлением неврологическим симптомов, а в некоторых случаях наблюдается почечная недостаточность. Приступ может возникнуть из-за применения лекарственных препаратов и в период вынашивания ребѐнка. Поздняя кожная порфирия наблюдается у людей, постоянно имеющих контакт с химическими ядами, злоупотребляющих спиртными напитками, а также перенѐсших гепатит. В медицине существует немало споров о том, является ли эта форма врождѐнной или приобретѐнной. Характеризуется проявлением нарушений со стороны кожного покрова, т. е. высокой восприимчивостью к солнечным лучам. Нередко наблюдаются расстройства функционирования печени. Заболевание присуще в основном мужчинам старше сорока лет. В свою очередь, поздняя кожная порфирия бывает: доброкачественной – пузыри возникают только в летнее время, и характеризуется лѐгким течением; дистрофической – новообразования на коже сохраняются до осени, пузыри поражают более глубокие слои кожи, на месте язв появляются рубцы. Симптомы болезни отличаются в зависимости от типа, но в большинстве случаев наблюдается совокупность следующих признаков: ярко выраженная болезненность в животе разной локализации, но зачастую проявляется с правой стороны; приступы тошноты и рвоты; запоры, сменяющиеся диареей; возрастание сердечного ритма до 160 ударов в минуту; отсутствие нормального тонуса мышц верхних и нижних конечностей; повышенное кровяное давление; приступообразные болевые спазмы конечностей, шеи, грудной клетки; снижение или полная потеря чувствительности; нарушение двигательных функций в виде их затруднения или вялых параличей; расстройства сна в виде бессонницы; депрессивное состояние; приступы истерики; повышенное беспокойство; галлюцинации как зрительные, так и слуховые; нарушение целостности кожного покрова – даже при незначительном влиянии солнечного света на коже начинают формироваться пузыри с гнойным содержимым или язвы; судороги; помутнение сознания; моча принимает розовый оттенок; могут частично или полностью отсутствовать волосяной покров и ногтевые пластины; нарушение подвижности суставов, когда рука или нога не может быть полностью согнута; пигментация кожного покрова и появление язв на руках и лице – наиболее характерно для поздней кожной порфирии. Пигментные пятна имеют серый или розовый оттенок; коматозное состояние. Острая порфирия проявляется специфическими симптомами: повышенной чувствительностью к свету внешне напоминает выражение ожоговой болезни; чрезмерным ростом волосяного покрова на голове, густыми ресницами и бровями; рубцевание кожи лица и рук приводит к искажению черт и деформации кистей; от воздействия света разрушаются ногти; кровоточивостью дѐсен; нарушения функционирования сердечно- сосудистой системы и печени, что в некоторых случаях приводит к смерти человека при приступах болезни. В большинстве случаев эта болезнь протекает со сменяющимися приступами проявления симптомов с периодами их отступления. В основном это характерно для порфирий костного мозга, когда признаки выражаются в зависимости от времени года. Диагностические мероприятия любой из форм заболевания основываются на изучении специалистом истории болезни пациента и осуществлении биохимического анализа крови, мочи и кала. Для этого расстройства будет характерен высокий уровень уропорфирина и копропорфирина в урине и в крови, а также наличие протопорфирина в каловых массах. Внешние проявления также могут многое сообщить опытному специалисту. Основу диагностики составляет дифференциация наследственного эритропоэтического и печѐночного расстройства от полиневрита или других психических расстройств. Острую перемежающуюся порфирию необходимо отличить от острого отравления токсическими веществами. При диагностике учитывается также высокое содержание железа в крови. Из-за неправильного диагноза и соответственно неверного лечения пациенты с острой формой болезни подвержены высокому риску летального исхода. ЭНЗИМОПАТИЧЕСКИЕ ЖЕЛТУХИ Энзимопатические желтухи обусловлены нарушением метаболизма билирубина в гепатоцитах, являются парциальной формой печеночной недостаточности, связанной с уменьшением или невозможностью синтеза ферментов, участвующих в пигментном обмене. По происхождению эти желтухи, как правило, наследственные. В зависимости от механизма развития выделяют следующие формы энзимопатических желтух. Синдром Жильбера. В основе развития этой желтухи лежит нарушение активного захвата и транспорта непрямого билирубина из крови в печѐночную клетку. Причиной еѐ является генетический дефект синтеза соответствующих ферментов. Патогенез. Нарушение захвата билирубина микросомами гепатоцита, нарушение его транспорта глутатион-S-трансферазой, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов, а также дефект фермента микросом глюкуронилтрансферазы, при помощи которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой. При этом синдроме повышение уровня общего билирубина в крови обусловлено увеличением содержания в ней неконъюгированного билирубина. Интенсивность желтухи преходящая (то исчезает, то усиливается). Последнее наблюдается после продолжительного голодания либо соблюдения низкокалорийной диеты, после приема алкоголя и др. Синдром Криглера-Найяра. Этот вариант желтухи развивается вследствие дефицита глюкуронилтрансферазы – ключевого фермента превращения свободного билирубина в связанный (прямой). Известны две формы этого заболевания: тип I - клинически тяжелая форма, связанная с полным отсутствием глюкуронилтрансферазы (дети обычно погибают на первом году жизни из-за поражения головного мозга), и тип II, связанный с частичным еѐ дефицитом (заболевание протекает относительно благоприятно). Возможен приобретенный дефицит глюкуронилтрансферазы, возникающий у новорожденных в связи с ингибированием этого фермента рядом лекарственных препаратов (например, левомицетин, витамин К). Синдром Дабина-Джонсона. Данный вариант желтухи возникает вследствие дефекта ферментов, участвующих в экскреции конъюгированного билирубина через мембрану гепатоцитов в жѐлчные капилляры. В результате этого прямой билирубин поступает не только в жѐлчные капилляры, но и частично в кровь. Клинически проявляется желтухой с умеренным увеличением содержания в крови прямого билирубина и появлением его в моче. При биопсии печени в гепатоцитах обнаруживают тѐмный, буро- оранжевый пигмент (липохром). Синдром Ротора. Клинически сходен с синдромом Дабина-Джонсона, но в отличие от него при синдроме Ротора отсутствует накопление патологического пигмента в клетках печени. НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ПУРИНОВ Фонд мочевой кислоты в организме составляет в норме 1 грамм, а скорость его обновления около 650 мг/сут, клиренс 9мл/мин. Источниками мочевой кислоты являются пищевые пурины, тканевые НП, синтез пуринов из гли, ГЛН и других веществ. Поступая в кровь, часть мочевой кислоты связывается с уратсвязывающим белком. Мочевая кислота выделяется из организма через ЖКТ и почки – 1) в ЖКТ происходит распад (уриколиз) в кишечнике при воздействии ферментов кишечных бактерий до аммиака и глиоксалевой кислоты (1/3 всей образующейся в организме мочевой кислоты выделяется через ЖКТ); 2) через почки с мочой выделяется основная часть мочевой кислоты. В почках мочевая кислота и ее соли (ураты) фильтруются в клубочке и на 99% реабсорбируются в проксимальных канальцах. В дистальных отделах нефрона ураты и реабсорбируются (40%) и выделяются (50%). Т.о., экскреция составляет 10% от всей мочевой кислоты и уратов, поступающих в почки (от объема их фильтрата). У здоровых людей экскреция уратов увеличивается, если увеличивается объем их фильтрации. Пурины пищи составляют только 30% выводимого урата. Назначение беспуриновой диеты уменьшает концентрацию урата в плазме крови только на 10-20%. При беспуриновой диете в сутки у взрослого человека выделяется 450мг мочевой кислоты. При обычной диете человек выводит 1,5г мочевой кислоты в день. Концентрация урата в моче выше у мужчин, чем у женщин и имеет тенденцию увеличиваться с возрастом. Отмечено, что выделение уратов повышено у представителей более высоких социально-экономических групп и у лиц, страдающих ожирением. Соли мочевой кислоты – плохо растворимые соединения. При избыточном образовании мочевой кислоты (в т.ч. уратов); нарушении их выделения; снижении уровня уратсвязывающего белка наблюдается гиперурикемия (выше 0,42мМ/л). Гиперурикемия наблюдается у 2-18% населения. Различают первичную (метаболическую) и вторичную гиперурикемии. Гиперурикемия может наблюдаться при употреблении большого количества пищи, содержащей пурины – физиологическая гиперурикемия (мясо, томаты, чай и т.п.). При усилении образования мочевой кислоты и снижении ее выведения развивается подагра (частота встречаемости - 0,13-10%). Подагра – это гетерогенная группа нарушений пуринового обмена, проявляющихся гиперурикемией, артритом, отложением мочекислого натрия в тканях и МКБ. Подагра поражает каждого 20-го пациента с заболеваниями суставов и лежит в основе 5-8% случаев МКБ. Но не у всех лиц с гиперурикемией развивается подагра. Показано, что у 85% лиц с гиперурикемией на протяжении всей жизни подагра не развивается. Но гиперурикемия – предпосылка к развитию подагры. Ураты легче выпадают в осадок при температуре ниже 37С. При температуре 32С (температура коленного сустава) растворимость уратов уменьшается на треть, при температуре 29С (температура голеностопа) – наполовину. Наиболее холодным суставом является первый предплюснофаланговый сустав. Именно он поражается у 80% больных подагрой, обострению которой способствует переохлаждение. Описаны подагрические шишки в других подверженных холоду местах – ушных раковинах. Механизм поражения суставов связан с ГАГ суставной полости. ГАГ способствуют солюбилизации уратов даже в насыщенном растворе. Возможно, что распад ГАГ или снижение их поступления в полость суставов может способствовать кристаллизации уратов. Не исключено, что снижение рН синовиальной жидкости, обусловленное гиперпродукцией лактата при анаэробном гликолизе лейкоцитов, способствует кристаллизации мочевой кислоты. Полиморфноядерные лейкоциты в полости сустава фагоцитируют выпавшие кристаллы уратов, освобождают БАВ, которые инициируют развитие воспалительной реакции. Острые приступы часто связаны с инфекцией, возможно, микробные токсины способствуют активации воспалительной реакции, приводя в условиях гиперурикемии к кристаллизации уратов в тканях. МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ Причины образования мочевых камней: наследственная предрасположенность — внимание тем, у кого в роду были люди с мочекаменной болезнью; врожденные или приобретенные нарушения обмена веществ; нерациональное питание, избыточное употребление животного и растительного белка, недостаток овощей и фруктов, некоторых витаминов и микроэлементов; недостаточное употребление жидкости (минимальная рекомендуемая норма в сутки для здорового человека — 1,5 литра, для пациента с мочекаменной болезнью — не менее 2,5 литров), некачественная «жесткая» вода; малоподвижный образ жизни; неблагоприятные факторы внешней среды: сухой жаркий климат, частые перегревания и т. д. Чаще всего у пациентов диагностируют следующие четыре вида камней: 1. Кальциевые. У пациентов с мочекаменной болезнью в 80% случаев обнаруживают кальциевые конкременты, которые могут иметь различную текстуру, размер и форму. Такие камни при мочекаменной болезни у мужчин диагностируют в тех случаях, когда возраст больного превышает 50 лет. Бывают камни фосфатными, оксалатными и карбонатными. Реже всего встречаются кальциево-фосфатные камни в чистом виде. 2. Уратные. Выявляются всего в 6-10% случаев. Состоят такие камни из солей мочевой кислоты: урата аммония и натрия, а также дигидрата мочевой кислоты. 3. Струвитные. Образовываются эти камни из-за инфекций мочевыделительной системы и состоят из отходов жизнедеятельности возбудителей инфекции — магнезио-аммониевых фосфатов. Струвитные камни диагностируют в 10% случаев. 4. Цистиновые. Выявляют такие камни в 1% от количества всех случаев. Зачастую образовываются они у больных с генетической патологией, для которой свойственно нарушение процесса выведения аминокислоты цистина. Ураты Пояснения Диетические рекомендации Продукты, богатые пуринами: мясо животных и рыбы, субпродукты, грибы, бобовые, мясные бульоны. Блюда из них рекомендуется употреблять не чаще 1 раза в неделю. Ограничение потребления продуктов, содержащих пурины – молекулы, из которых состоят нуклеиновые кислоты. В основном пурины содержатся в мясных продуктах. Пациентам с мочекислыми камнями нельзя употреблять пиво, красное вино. Ограничение потребления продуктов, которые нарушают вывод мочевой кислоты с мочой. Такой способностью обладает алкоголь. Рекомендуемые продукты: неострые сыры; помидоры; картофель; сладкий перец; гречка; семечки и орехи; баклажаны; фрукты и ягоды; пшено; ячневая крупа; макароны; молоко и кисломолочные продукты; творог; яйца. Диета пациента должна состоять главным образом из продуктов, которые не содержат пурины: овощей и фруктов, молока и молочных продуктов, яиц. Оксалаты Пояснения Диетические рекомендации Ограничить в рационе: морковь; говядину; курицу; квашеную капусту; щавель; кислые яблоки; лимоны, апельсины и другие цитрусовые; смородину; томаты свеклу; шпинат; салат; кофе и чай; петрушку; сельдерей; студни; желе; какао и шоколад; фасоль (зеленую). По химическому строению оксалаты являются соединениями щавелевой кислоты. Поэтому при оксалатной мочекаменной болезни ограничивают щавель и продукты, богатые витамином C. Разрешенные продукты: молочные продукты; крупы; арбузы; бананы; абрикосы; груши; горох; тыква; капуста; картошка; цельные злаки; картофель; орехи; Включение в рацион большого количества продуктов питания, богатых магнием, кальцием, витамином B6. Фосфаты и струвиты Продукты, прием которых следует ограничить при фосфатных мочевых камнях: Ограничение продуктов, содержащих большое количество кальция и щелочную реакцию. брусника; смородина; клюква; ограничить потребление всех овощей и фруктов; молоко и кисломолочные продукты; сыры и творог. Фосфаты – это соли кальция, которые наиболее интенсивно образуются в щелочной среде. Ограничить прием следующих продуктов: газированные напитки; острые пряности; кофе; алкоголь. Ограничить продукты, которые увеличивают выработку желудочного сока. Чем больше образуется соляной кислоты, тем больше организм теряет кислых ионов. Это приводит к дополнительному защелачиванию мочи. Потребление большого количества соли приводит к тому, что организм теряет с мочой большое количество кальция. Ограничение соли в рационе. Рекомендуемые продукты: сливочное масло; растительное масло; различные супы; хлеб; макаронные изделия; мясо; рыба. Увеличить в рационе количество продуктов, которые содержат небольшое количество кальция, имеют кислую реакцию. Увеличить потребление витамина A. Рекомендуются соки и морсы из кислых фруктов и ягод (яблоки, цитрусовые, клюква и пр.) Употребление кислых напитков. Они способствуют повышению кислотности мочи и препятствуют образованию фосфатов. Цистиновые камни Субпродукты: печень; селезенка; почки и пр. Строго запрещены продукты с высоким содержанием цистина. мясо и рыба: разрешаются по 200 – 250 мг ежедневно не более 5 дней в неделю; яйца: не более 1 шт. в день; бобовые; пшеничная мука. Необходимо ограничить продукты, в которых цистин содержится в достаточно больших количествах. арбуз; апельсины; айва; виноград; брусника; груша; оливки; кизил; мандарин; рябина; орехи; морковь; яблоки; черника; смородина; березовый сок; груша; гранат; изюм; лимон; клубника. Увеличить содержание в рационе продуктов, богатых витаминами и биологически активными веществами. Профилактика Для того чтобы максимально снизить риск возникновения заболевания у пациентов, находящихся в группе риска, необходимо придерживаться следующих мероприятий: питание должно быть полноценным, рациональным и достаточно витаминизированным; из рациона лучше полностью исключить «пищевой мусор», а именно фастфуд и полуфабрикаты; важно выпивать ежедневно достаточный объем жидкости (не менее 2-2,5 литров); не рекомендована работа в горячих цехах или жарких помещениях, сон и отдых должны быть полноценными; особое значение отводится своевременной диагностике и лечению любых заболеваний органов мочевыводящих путей, а также других систем организма (эндокринопатии, болезни ЖКТ и т. д.). При возникновении малейшего дискомфорта или болевых ощущений в области живота, поясницы или нижних конечностей, немедленно обращайтесь к урологу. Придерживаясь профилактических мер, вы сведете риск развития мочекаменной болезни к минимуму. Мочевая кислота повышает умственную активность и интеллектуальную работоспособность. Эфроимсоном показано, что среди гениев 40% имели гиперурикемию. У новорожденных в первую неделю жизни наблюдается физиологическая гиперурикемия. У детей грудного возраста встречается гиперурикемическое состояние - нервно-артритический диатез (здесь - НАД). При этом состоянии часто наблюдается кетоацидоз (ацетонемические приступы). Это связано с уменьшением глюкозы в крови по следующим причинам: 1) диабетогенное действие мочевой кислоты; 2) экзогенное недополучение углеводов вследствие сниженного аппетита; 3) гиповитаминоз В1 и сниженная активность транскетолазы. Сниженный аппетит способствует гиповитаминозам (распространенным состояниям в младшем детстве). Гиповитаминоз В1 сопровождается снижением активности транскетолазы – фермента ПФЦ. У детей младшего возраста ПФЦ имеет большее значение, чем у взрослых. В норме пентозофосфаты в ПФЦ под действием транскетолазы превращаются в седогептулезофосфаты и ФГА – продукты, которые в конечном итоге окисляются и дают СО2 и Н2О. При низкой активности транскетолазы, что наблюдается при гиповитаминозе В1, пентозофосфаты, образующиеся в ПФЦ, используются на образование пуринов и далее мочевой кислоты. Мочевая кислота как сказано выше обладает диабетогенным действием, и способствует кетоацидозу. У детей всех возрастных групп, преимущественно у мальчиков, встречается синдром Леша-Нихана (врожденный дефект метаболизма пуринов). При этом состоянии имеются признаки подагры, но преобладают неврологические симптомы – самокалечение, агрессивность, спастические параличи, нарушение мышления. Механизм неврологических проявлений не выяснен, но показано, что нарушен обмен дофамина в ЦНС. Встречаются вторичные гиперурикемии – при приеме некоторых лекарств (фуросемид, хлоротиозид, бисульфан, меркаптопурин, метотрексат) или при некоторых болезнях – лейкозы, пернициозная анемия. Значение уратов в организме не ограничивается их ролью конечного продукта в метаболизме пуринов. Ураты могут функционировать как антиоксиданты, претерпевая неферментативное превращение в аллонтоин. Предполагается, что эндогенный антиоксидант урат заменяет у человека аскорбат, способность к синтезу которого утрачена. Аденозиндезаминаза (ADA), также известная как аденозин аминогидролаза, — это фермент, принимающий активное действие в метаболизме пуринов. Этот фермент необходим для получения аденозина из пищи и оборота нуклеиновых кислот в тканях. Основной функцией аденозиндезаминазы является развитие и поддержание иммунной системы. Однако физиологическая роль ADA до конца не изучена. Фермент существует в малой и большой формах — в виде мономера и димера (молекулярного комплекса). В мономерной форме фермент представляет собой полипептидную цепь, состоящую из восьми параллельных нитей (баррелей), окружающих активную часть соединения. Кроме восьми нитей присутствует еще и восемь периферических альфа- спиралей. Активный участок аденозиндезаминазы содержит ион цинка, который находится в самой глубине структурного соединения и координируется пятью атомами — His15, His17, His214, Asp295 и реакционным центр атомом. Сложный химический процесс приводит к активизации фермента, приводя его в активную форму. Дефицит аденозиндезаминазы — это наследственное аутосомно- рецессивное заболевание, которое выражается в нарушении обмена веществ и вызывает определенный тип иммунодефицита. Частота возникновения данного заболевания — один случай на сто новорожденных (во всем мире). Около 15% тяжелых комбинированных дефицитов вызваны именно дефицитом аденозиндезаминазы, причем заболевание трудно диагностируется и требует квалифицированного лечения. Около 3% детей во всем мире рождаются с дефектным геном, остальные являются носителями и переносчиками аномалии. Дефицит АДА может проявиться как в младенчестве, так и в детстве, подростковом или взрослом возрасте. Существует порядка 29 генотипов, связанных с данным заболеванием. Дефицит АДА происходит из-за отсутствия фермента аденозиндезаминазы. Этот дефицит приводит к накоплению вещества дезоксиаденозина. Это проявляется в следующих процессах: - во всех клетках угнетается активность рибонуклеотидредуктазы, следовательно, становится невозможным синтез ДНК — клетки не могут делиться. Поскольку Т-клетки и В-клетки являются одними из наиболее митотически активных клеток, они первыми реагируют на данный процесс. Всѐ это приводит к ухудшению, а впоследствии и к исчезновению иммунной защиты; увеличение S-аденозилгомоцистеина — токсичного для незрелых лимфоцитов вещества. Из-за его воздействия лимфоциты остаются незрелыми постоянно, а значит, не могут реализовать свою прямую функцию — защиту организма; недоразвитость тимуса — процесс обусловлен пролиферацией Т-клеток. Тимус у больных с дефицитом аденозиндезаминазы уменьшен, его размеры намного меньше, чем у здоровых людей. Дефицит аденозиндезаминазы является наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. Фермент аденозиндезаминазы кодируется геном на 20-й хромосоме. Дефектный ген, ответственный за заболевание, проявляется, если от каждого родителя ребенок унаследовал по одной его копии. Родители больного ребенка являются носителями заболевания, однако любые его симптомы у них отсутствуют. Симптомы дефицита аденозиндезаминазы Симптомы заболевания обычно появляются в течение первых нескольких месяцев жизни. Если у ребенка присутствует это заболевание, он может быть подвержен различным инфекциям, а именно: воспалению среднего уха; гаймориту, воспалению лобных и носовых пазух; кожным инфекциям; воспалительным процессам органов дыхания — легких, бронхов, трахеи, глотки и горла. Наиболее распространенные симптомы дефицита аденозиндезаминазы это: кашель; отечность десен и носовых ходов; слезотечение и насморк; появление сыпи, экземы, зудящих и шелушащихся участков кожи; покраснение и воспаление кожи; диарея; аллергические проявления; нарушение ферментных способностей ЖКТ; плохое переваривание пищи; рвота; задержка роста; задержка развития, умственного и физического; нарушение моторики; отсутствие социальных навыков (влияние недоразвитости тимуса). Дети с дефицитом аденозиндезаминазы болеют часто и подолгу, различные виды инфекций могут повторяться время от времени. Если болезнь не появляется до позднего детства или взрослого возраста, симптомы заболевания более умеренны, в основном больной страдает от ушных инфекций и инфекций горла, которые со временем возвращаются, несмотря на лечение. Методы лечения дефицита аденозиндезаминазы, профилактика Основные медикаментозные препараты для лечения дефицита аденозиндезаминазы это: антибиотики; противогрибковые препараты; противовирусные препараты; средства для целевого лечения определенных инфекций; энзимотерапия. Если заболевание выявлено в раннем возрасте, ребенку с дефицитом АДА потребуется провести определенное время в стационаре для проведения комплексной диагностики и определения методики лечения. Энзимотерапия является одним из наиболее эффективных методов лечения дефицита аденозиндезаминазы и может предотвратить случаи заражения распространенными инфекциями. Инъекции нормальных ферментов, используемые для лечения, как правило, являются продуктом, полученным от животных, в частности, от коров. Единственным эффективным методом лечения, способным избавить от дефицита аденозиндезаминазы, является трансплантация стволовых клеток. Здоровые стволовые клетки берутся от доноров — родственников больного. Иногда больным требуется химиотерапия для уничтожения поврежденных клеток. Методами профилактики проявления симптомов дефицита аденозиндезаминазы являются: соблюдение бытовой и личной гигиены; изолирование ребенка от людей, больных вирусными, грибковыми и бактериальными инфекциями; отказ от вакцинации живыми вакцинами (ротавирус, ветряная оспа, грипп); правильное, качественное питание; физическая активность; соблюдение нормы сна; своевременные обследования. ОРОТОВАЯ АЦИДУРИЯ Нарушение пиримидинового обмена проявляется в виде оротацидурии (повышенное выделение с мочой оротовой кислоты), возникающей в результате наследственного (аутосомно-рецессивного) дефекта ферментов, катализирующих синтез уридинтрифосфата. Избыток оротовой кислоты образует кристаллы, способные закупорить мочеточники и даже уретру. У больных детей наблюдается отставание в умственном и физическом развитии, возникают тяжелая мегалобластическая анемия и лейкопения. |