Биохимия. Обмен веществ в эритроцитах. Биохимия крови Обмен веществ в эритроцитах
 Скачать 1.64 Mb.
|
|
Биохимия крови Обмен веществ в эритроцитах Химический состав эритроцита Состав эритроцита: 65% - вода, 33% - гемоглобин, 2% - негемоглобиновые белки, липиды, глутатион, 2,3-дифосфоглицерат. Ферменты эритроцитов: • все ферменты гликолиза и пентозного цикла, • аденилатциклаза, • СОД, • кислая фосфатаза, • аденозиндезаминаза, • АЛТ, • каталаза. Ферменты антиоксиданты • супероксиддисмутаза, • каталаза, • пероксидаза, • глутатионпероксидаза, • глутатионредуктаза Глутатион трипептид -глутамилцистеинилглицин (GSН) является основным антиоксидантом эритроцитов. Глутатион — самое распространенное сульфгидрильное соединение в клетках. Окисленный глутатион восстанавливается флавопротеином глутатионредуктазой. Две молекулы восстановленной формы (GSH) при окислении образуют дисульфид (GSSG). В окисленной форме глутатион - гексапептид (GSSG) Эритроцитарные энзимопатии Недостаточность Г-6-ФДГ в эритроцитах • возникает из-за замены аминокислоты в структуре фермента, • чаще встречается у мужчин, • возникают острые гемолитические кризы и гемолитическая анемия. Характеристика структуры гемоглобина Гемоглобин – глобулярный белок, железосодержащий хромопротеин. В состав гемоглобина входят 574 аминокислоты. Молекулярная масса гемоглобина – 64500. Гемоглобин состоит из 4 цепей белка глобина и четырёх гемов. Гем • Гем - это соединение циклического тетрапиррола – порфирина с железом. • Атом железа имеет 6 связей: четыре – с атомами азота пиррольных колец, пятая – с гистидином, шестая – для связывания с кислородом. Биосинтез гема Глицин δ-аминолевулинат- синтаза δ-аминолевулиновая кислота Сукцинил-КоА H 2 N-CH 2 -COOH Вторая стадия биосинтеза гема порфобилиногенсинтаза порфобилиноген Биосинтез гема Порфобилиноген Уропорфириноген III Копропорфириноген III Протопорфириноген Протопорфирин IX Гем от ферритина Регуляция синтеза гема Синтез гема - энергозависимый процесс. Стимуляторы синтеза: • ионы железа, • ионы меди, • витамин В 12 δ-Аминолевулинатсинтаза активируется стероидами и ингибируется гемом. Эритропоэтин стимулирует синтез ферментов образования гема. Порфирины Пигменты порфирины синтезируются в ходе образования хромопротеинов (гемоглобина). Выделяются с мочой, калом, желчью. В норме с мочой выделяется 150 мкг порфиринов в сутки. Порфиринурия – увеличенное выделение порфиринов с мочой Первичные порфирии - врождённые расстройства синтеза гема, обусловленные недостаточностью фермента, участвующего в его образовании. Болезнь Гюнтера – врождённая порфирия: блок синтеза гема. С мочой выделяются уро- и копропорфирины. Клинические проявления: красная моча, розовые зубы, фотодерматоз, гемолитическая анемия, спленомегалия. Острая порфирия – блок превращения порфобилиногена в полипирролы. С мочой выделяются порфобилиноген и аминолевулинат. Клинические проявления: острые приступы с абдоминальными и неврологическими симптомами. Вторичные порфиринурии возникают при циррозе печени, болезнях крови, аллергиях. Глобин Глобин - белок типа альбуминов, • синтезируется в нормобластах • состоит из четырёх полипептидных цепей: 2α -цепи по 141 АМК, 2β -цепи по 146 АМК. • содержит много гистидина. Первичная структура – последовательность АМК, соединённых пептидной связью. Вторичная структура – ἀ-спираль. Спирализованные неподвижные участки (70%) прерываются подвижными неспирализованными. Третичная структура – глобулярный белок. Четвертичная структура – белок состоит из 4х полипептидных цепей, уложенных относительно друг друга. С каждой цепью связан один гем. Гемоглобин Гемоглобин имеет 4 специфических центра связывания: ➢ с кислородом, ➢ с ионами водорода, ➢ с С0 2 , ➢ с 2,3 – дифосфоглицератом. 2,3 – дифосфоглицерат образуется из глюкозы. 2,3 –ДФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду, так как сам присоединяется к гемоглобину. Виды гемоглобина В крови взрослого содержатся 3 вида гемоглобина: ➢ HbA 1 – 96%, ➢ HbA 2 – 2,5%, ➢ HbF – 1,5%. Виды гемоглобина различны: по АМК составу, по электрофоретической подвижности, по физико-химическим свойствам. В глобине по структуре аминокислот различают 5 типов цепей: α-, β-, δ-, γ-, ε -. ➢ HbA 1 - 2α, 2β, ➢ HbA 2 –2α, 2δ, ➢ HbF – 2α, 2γ. Виды гемоглобина Гемоглобин Говера (Hb 2α, 2 ε ) синтезируется в первые 3 месяца внутриутробной жизни. Фетальный гемоглобин • кровь новорожденного содержит 80% HbF, • образуется после трёх месяцев внутриутробного развития, • имеет более высокое сродство к кислороду, так как слабее связывает ДФГ, • менее устойчив к действию окислителей, легко превращается в метгемоглобин, • более устойчив к щелочной денатурации, • в первые месяцы постнатальной жизни заменяется на HbA. Существует более 150 вариантов аномальных гемоглобинов. Появляются в крови из-за мутаций генов. Гемоглобинозы Гемоглобинозы: • гемоглобинопатии, • талассемии. Гемоглобинопатии – болезни, в основе которых лежит наследственное изменение структуры цепи нормального гемоглобина. Серповидно-клеточная анемия – результат мутации. В HbS глу в шестом положении с N-конца заменена на валин в β-цепях гемоглобина. Эритроциты приобретают форму серпа. Возникает стаз крови, гемолиз. Талассемии Талассемия – генетически обусловленное нарушение синтеза одной из нормальных цепей гемоглобина Различают : α-, β-, γ- талассемии. Болезнь Кули (β- талассемия) • гемолитическая анемия, • нарушен синтез гема и метаболизм железа, • снижено количество НbА 1, • повышено количество НbА 2 и HbF. Распад гемоглобина Срок жизни эритроцита – 120 дней В сутки у человека обновляется 6 г Нb. Распад гемоглобина происходит в микросомальной фракции ретикулоэндотелиальных клеток печени, селезенки и костного мозга. Распад гемоглобина В сутки образуется 250-350 мг билирубина. Гемоглобин вердоглобин биливердин IXa Билирубин – 35 мг разрыв цикла потеря глобина, железа биливердинредуктаза Распад гемоглобина в тканях Распад вердоглобина Вердоглобин глобин + Fe + 2+ биливердин биливердин билирубин Распад биливердина биливердинредуктаза • Билирубин(лат. bilis желчь и ruber красный) желчный пигмент желто-красного цвета • Молекулярная масса 548,68 • Билирубин представляет собой ромбические кристаллы коричневого цвета Свободный билирубин является желчным пигментом, образуемым в момент распада гемоглобина и разрушения эритроцитов Характеристика прямого и непрямого билирубина Непрямой (свободный, неконъюгированный) билирубин: ➢ нерастворим в воде, ➢ хорошо связывается с липидами, ➢ токсичен, ➢ даёт непрямую реакцию с диазореактивом Эрлиха (после обработки сыворотки крови спиртом), ➢ связан с альбумином. Токсичность непрямого билирубина: ➢ снижает потребление кислорода, ➢ повреждает мембраны, ➢ снижает активность дегидрогеназ, ➢ замедляет пробег электронов, ➢ разобщитель • Свободный билирубин может проникать через гематоэнцефалический барьер, что приводит к токсической энцефалопатии. ТРАНСПОРТ БИЛИРУБИНА кровь РГС Билирубин Обезвреживание Альбумин + билирубин 1 г альбумина связывает 15-16 мг билирубина. Нарушение связи с альбумином вызывают: лекарственные препараты (салицилаты, сульфаниламиды, кофеин, морфин), ацидоз печень Метаболизм билирубина в печени Этапы: • поглощение билирубина клетками печени, • конъюгация билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, • секреция билирубина в желчь. билирубин Прямой (связанный, конъюгированный) билирубин • поступает из печени в желчный пузырь, • растворим в воде, • нетоксичен, • реагирует с диазореактивом прямо, • сразу выделяется с мочой, • легко проходит через мембраны, Содержание общего билирубина в крови 1,7-20,5 мкмоль /л: • 25% от общего билирубина в крови приходится на прямой билирубин (0,96-5,1 мкмоль /л). • 75% от общего билирубина составляет непрямой билирубин (1,7-17,1 мкмоль /л). Метаболизм прямого билирубина • В кишечнике под действием бактериальных ферментов происходит гидролиз глюкуронидов. Из билирубина образуется уробилиноген. • В норме большая часть бесцветных уробилиногенов в толстом кишечнике под действием микрофлоры окисляется в стеркобилин. • Часть уробилиногена снова всасывается и попадает в печень через воротную вену, где расщепляется до дипирролов. • Часть уробилиногена всасывается в кишечнике через геморроидальные вены в общий кровоток и выделяется с мочой в виде пигмента уробилина. В норме выделяется 0 - 4 мг уробилина в сутки. • При патологии (болезни печени, гемолиз) происходит накопление непрямого билирубина. Уробилин мочи увеличен при гемолитической желтухе, а при паренхиматозной желтухе в моче увеличен уробилиноген. Схема нормального обмена уробилиноге- новых тел Желтухи являются одним из ярких синдромов многих заболеваний печени, внепеченочных желчных протоков и поджелудочной железы. В их основе лежат нарушения обмена желчных пигментов. Желтухи Желтухи Истинные желтухи, связанные с гипербилирубинемией (свыше 30-35 мкмоль/л) Норма: 8,5-20,5 мкмоль/л Ложные желтухи: ➢ лекарства ➢ пищевые красители ➢ морковь, тыква. Синдром «желтуха» (icterus) включает: • Желтое окрашивание кожи, склер, слизистых • Зуд • Гипербилирубинемию • Изменение окраски кала и мочи Источники образования билирубина • 70-80% - гемоглобин «старых» эритроцитов • 15% - неэффективный эритропоэз • 15% - гемсодержащие соединения неэритроцитарного ряда (миоглобин, цитохромы) Классификация желтух • Желтуха появляется при уровне билирубина в крови более 34 мкмоль/л Гемолитическая желтуха Возникает при: • врождённых и приобретённых гемолитических анемиях, • интоксикациях ядами, фосфором, лекарствами При гемолитической желтухе усилен распад эритроцитов. Способствуют развитию гемолитической желтухи • Наследственные эритроцитарные энзимопатии и гемоглобинопатии; • Врожденная микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского-Шоффара); • Серповидно-клеточная анемия; • β-Талассемия; • Гемолитическая болезнь новорождённых (к онфликт антигенов ребенка и матери в системе AB0 или резус-фактор); • Несовместимость антигенов донора и реципиента при гемотрансфузии; • Укус ядовитой змеи; • Отравление химическими ядами. Билирубин-уробилиногеновый цикл при гемолитической желтухе Уробилин Стеркобилин Печеночная желтуха Возникает при: • вирусных гепатитах, • токсическом поражении печени, • циррозах, • паразитарных заболеваниях печени. При печеночной желтухе возникают: • цитолиз, • сообщения между желчными путями, кровеносными сосудами, • повреждения стенок желчных ходов, • тромбы – препятствия для желчи. цирроз НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА БИЛИРУБИНА Причиной может быть нарушение на всех трех стадиях превращения билирубина в печени: ❖ извлечение билирубина из крови клетками печени; ❖ его конъюгирование; ❖ секреция в желчь. Механическая желтуха Возникает при: • опухолях, • желчнокаменной болезни • увеличении правой почки, • рубцовых тяжах, • препятствиях оттоку желчи, поступившей из печени в желчные протоки. параметр Гемолитическая печёночная Механическая билирубин свободный свободный, связанный связанный цвет кожи лимонно-жёлтый оранжевый зеленовато-серый зуд нет может быть есть печень не увеличена умеренно увеличена увеличена из-за застоя желчи печёночные пробы не изменены нарушены не изменены селезёнка увеличена может быть увеличена не увеличена билирубин в моче нет есть билирубин и желчные пигменты есть билирубин в моче уробилин в моче повышен повышен уробилиноген нет кал много стеркобилина нормальный или светлый светлый, так как нет стеркобилина, много жирных кислот Классификация желтух |