Биология как одна из теоретических основ медицины, ее задачи, объект и методы исследования. Биологические науки
 Скачать 420.16 Kb.
|
|
Доминирование —тип взаимодействия двух аллелей одного гена, когда один из них полностью исключает проявление действия другого. Такое явление возможно при следующих условиях: 1) доминантный аллель в гетерозиготном состоянии обеспечивает синтез продуктов, достаточный для проявления признака такого же качества, как и в состоянии доминантной гомозиготы у родительской формы; 2) рецессивный аллель совсем неактивен, либо продукты его активности не взаимодействуют с продуктами активности доминантного аллеля. Примерами такого взаимодействия аллельных генов может служить доминирование пурпурной окраски цветков гороха над белой, гладкой формы семян над морщинистой, темных волос над светлыми, карих глаз над голубыми у человека и т. д. Неполное доминирование, или промежуточный характер наследования, наблюдается в том случае, когда фенотип гибрида (гетерозиготы) отличается от фенотипа обеих родительских гомозигот, т. е. выражение признака оказывается промежуточным, с большим или меньшим уклонением в сторону одного или другого родителя. Механизм этого явления состоит в том, что рецессивный аллель неактивен, а степень активности доминантного аллеля недостаточна для того, чтобы обеспечить нужный уровень проявления доминантного признака. Неполное доминирование оказалось широко распространенным явлением. Оно наблюдается в наследовании курчавости волос у человека, масти крупного рогатого скота, окраски оперения у кур, многих других морфологических и физиологических признаков у растений, животных и человека. Сверхдоминирование — более сильное проявление признака у гетерозиготной особи (Аа), чем у любой из гомозигот (АА и аа). Предполагается, что это явление лежит в основе гетерозиса (см. § 3.7). Кодоминирвание— участие обоих аллелей в определении признака у гетерозиготной особи. Ярким и хорошо изученным примером кодоминирования может служить наследование IV группы крови у человека (группа АВ). Эритроциты людей этой группы имеют два типа антигенов: антиген А (детерминируемый геном /\ имеющимся в одной из хромосом) и антиген В (детерминируемый геном /а, локализованным в другой гомологичной хромосоме). Только в этом случае проявляют свое действие оба аллеля — 1А (в гомозиготном состоянии контролирует II группу крови, группу А) и IB (в гомозиготном состоянии контролирует III группу крови, группу В). Аллели 1А и IB работают в гетерозиготе как бы независимо друг от друга. Взаимодействия неаллельных генов. Неаллельные взаимодействия генов описаны у многих растений и животных. Они приводят к появлению в потомстве дигетерозиготы необычного расщепления по фенотипу: 9:3:4; 9:6:1; 13:3; 12:3:1; 15:1, т.е. модификации общей менделевской формулы 9:3:3:1. Известны случаи взаимодействия двух, трех и большего числа неаллельных генов. Среди них можно выделить следующие основные типы: комплементарность, эпистаз и полимерию. Комплементарным, или дополнительным, называется такое взаимодействие неаллельных доминантных генов, в результате которого появляется признак, отсутствующий у обоих родителей. Например, при скрещивании двух сортов душистого горошка с белыми цветками появляется потомство с пурпурными цветками. Если обозначить генотип одного сорта ААbb, а другого — ааВВ, то Гибрид первого поколения с двумя доминантными генами (А и В) получил биохимическую основу для выработки пурпурного пигмента антоциана, вто время как поодиночке ни ген А, ни ген B не обеспечивали синтез этого пигмента. Синтез антоциана представляет собой сложную цепь последовательных биохимических реакций, контролируемых несколькими неаллельными генами, и только при наличии как минимум двух доминантных генов (А-В-) развивается пурпурная окраска. В остальных случаях {ааВ- и A-bb) цветки у растения белые (знак «—» в формуле генотипа обозначает, что это место может занять как доминантный, так и рецессивный аллель). При самоопылении растений душистого горошка из F1 в F2 наблюдалось расщепление на пурпурно- и белоцветковые формы в соотношении, близком к 9:7. Пурпурные цветки были обнаружены у 9/16 растений, белые — у 7/16. Решетка Пеннета наглядно показывает причину этого явления (рис. 3.6). Эпистаз — это такой тип взаимодействия генов, при котором аллели одного гена подавляют проявление аллельной пары другого гена. Гены, подавляющие действие других генов, называются эпистатическими, ингибиторами или супрессорами. Подавляемый ген носит название гипостатический. По изменению числа и соотношения фенотип и чес ких классов при дигибридном расщеплении в F2 рассматривают несколько типов эпистатических взаимодействий: доминантный эпистаз (А>В или В>А) с расщеплением 12:3:1; рецессивный эпистаз (а>В или b>А), который выражается в расщеплении 9:3:4, и т. д. Полимерия проявляется в том, что один признак формируется под влиянием нескольких генов с одинаковым фенотипичес-ким выражением. Такие гены называются полимерными. В этом случае принят принцип однозначного действия генов на развитие признака. Например, при скрещивании растений пастушьей сумки с треугольными и овальными плодами (стручочками) в F1 образуются растения с плодами треугольной формы. При их самоопылении в F2 наблюдается расщепление на растения с треугольными и овальными стручочками в соотношении 15:1. Это объясняется тем, что существуют два гена, действующих однозначно. В этих случаях их обозначают одинаково— А1и A2 . Тогда все генотипы (А1 ,-А2,-, А1-а2а2, a1a1A2-) будут иметь одинаковый фенотип — треугольные стручочки, и только растения а1а1а2a2 будут отличаться —- образовывать овальные стручочки. Это случай некумулятивной полимерии. Полимерные гены могут действовать и по типу кумулятивной полимерии. Чем больше подобных генов в генотипе организма, тем сильнее проявление данного признака, т. е. с увеличением дозы гена (А1 А2 А3 и т. д.) его действие суммируется, или кумулируется. Например, интенсивность окраски эндосперма зерен пшеницы пропорциональна числу доминантных аллелей разных генов в тригибридном скрещивании. Наиболее окрашенными были зерна А1А1А2А2А3,А 3 а зерна а1а1а2a2а3а 3 не имели пигмента. По типу кумулятивной полимерии наследуются многие признаки: молочность, яйценоскость, масса и другие признаки сельскохозяйственных животных; многие важные параметры физической силы, здоровья и умственных способностей человека; длина колоса у злаков; содержание сахара в корнеплодах сахарной свеклы или липидов в семенах подсолнечника и т. д. Таким образом, многочисленные наблюдения свидетельствуют о том, что проявление большей части признаков представляет собой результат влияния комплекса взаимодействующих генов и условий внешней среды на формирование каждого конкретного признака. 16. Иммуногенетика: наследование антигенных систем HLA, АВО, резус фактора. Значение для медицины. Генетические и иммунологические основы гемолитической болезни новорожденных. Профилактика последствий несовместимости между матерью и плодом. Наука иммуногенетика изучает законы наследования антигенных систем, изучает наследственные факторы иммунитета, внутривидовое разнообразие и наследование тканевых антигенов, генетические и популяционные аспекты взаимоотношений макро и микро организмов и тканевой несовместимости. Термин предложил Ирвин. Антиген – продукт активности генов, белковое вещество, встроенное в мембрану клетки, определяет индивидуальность организма. При введении в чужой организм вызывают спец.реакцию реагирующих с ними антителами. Антитела- белки, относящиеся к гамма-глобулинам, содержащимся в крови. Синтезируются в-лимфоцитами.( Врожденные антитела характерны только для АВ0 системы) Иммуногенетика - раздел иммунологии, занятый изучением четырех основных проблем: 1) генетики гистосовместимости ; 2) генетического контроля структуры иммуноглобулинов и других иммунологически значимых молекул; 3) генетического контроля силы иммунного реагирования и 4) генетики антигенов . Первая из этих проблем связана с направлением исследований, задачи которого - познание причин несовместимости тканей при внутривидовых пересадках - родилось в 30-е годы. Экспериментальные усилия привели к открытию комплекса генов, контролирующих поверхностные клеточные структуры - молекулы (антигены) гистосовместимости , - которые и вызывают иммунную реакцию отторжения чужеродной ткани. (Основные вопросы, связанные со структурой и функциями этих молекул рассматривались ранее (см. " Главный комплекс гистосовместимости (MHC) ". В этой же главе основное внимание уделено освещению отдельных вопросов генетики гистосовместимости). Вторая проблема иммуногенетики связана с изучением геномной организации иммуноглобулинов. Она возникла после выяснения особенностей молекулярной организации антител и разработанных в середине 60-х годов чисто теоретических представлений о генетических основах их структур. (Вопросы генетического контроля структуры иммуноглобулинов также уже рассматривались и в данном разделе не обсуждаются (см. " ГЕНОМНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ Ig И ТКР "). Изучение генетического контроля силы иммунного ответа (третья из перечисленных выше проблем) как самостоятельного направления исследований началось тоже в 60-е годы и вскоре слилось с проблемой, направленной на выяснение механизмов распознавания антигена Т-клетками . В начале нашего столетия К.Ландштейнером была открыта система АВО групп крови человека. В это же время П.Наттол провел сравнительные изучение антигенных свойств белков сыворотки крови у человека и обезьян. Эти работы привели к формированию задач, целью которых стало выявление функций и характера наследования антигенов клеток, тканей, жидкостей организма. Основной прием состоял в использовании антител, специфичных к искомому антигену. Антитела получали из сыворотки крови иммунизируемых лабораторных животных. В силу методического приема все направление исследований получило название серологии антигенов . (Изучение наследования этих антигенов составляет самостоятельную главу в иммуногенетике и в данном разделе не рассматривается). Мед.значение: При переливании, при решении спорного отцовства, для установления зиготности близнецов, картирование хромосом, установление групп сцепления, установлены ассоциации антигенов АВ0 с различными заболеваниями, конфликт про системе АВ0. Система гистосовместимости(HLA) лейкоцитарные антигены человека, открыта в 1958 году. Эта система представлена белками 2 классов, гены кодирующие эту систему локализуются в коротком плече 6 хромосомы. Эта система полиморфна. Учитывается при трансплантологии, нужно совпадение хотя бы 3 антигенов. В течении всей жизни набор антигенов не меняется. Гемолитическая болезнь новорожденных Еще несколько лет назад считали, что гемолитическая болезнь у новорожденного может быть обусловлена только Rh-несовместимостью. В настоящее время известно, что в 30% и более она связана с А или В групповой несовместимостью крови, т. е. с изоиммунизацией в системе AB0. При АВ0-несовместимости у ребенка группа крови А или В, а у матери группа крови 0. Случаи с А группой крови наблюдаются приблизительно в 4 раза чаще, чем с группой крови В, что соответствует нормальному соотношению групп крови. Zuelzer считает, что дети с группой крови А фактически принадлежат к группе крови А2 и реже к группе крови А2. В отличие от Rh-несовместимости при АВ0-системе дети обычно подвергаются неблагоприятному воздействию еще при первой беременности. Антитела при АВ0-несовместимости существуют предварительно, а при Rh-несовместимости необходима предварительная сенсибилизация. Предполагается, что изоиммунизации обусловливается недоказанным фактором С, который содержится только в эритроцитах групп А, В или АВ, но не в 0 группе. При АВ0-несовместимости агглютиноген А или В содержится в эритроцитах ребенка в отсутствует у матери. Сыворотка матери содержит изоагглютинины, которые агглютинируют эритроциты ребенка и вызывают гемолиз. Мать может быть иммунизирована различными способами: при гетерогемотерапии, плазмотерапии и особенно при гетероспецифической беременности. Механизм подобен Rh-изоиммунизации. Разница в том, что антиген содержится не только в самих эритроцитах, но и в плацентарных клетках десквамированного эпителия амниотической жидкости. Антигены существуют не только в человеческом организме. Этим можно объяснить изоиммунизацию после противодифтерийной вакцинации, после введения дифтерийной и других сывороток и введения медикаментов животного происхождения. Гемолитическая болезнь не всегда развивается, а только при титре антител выше 1 : 64, достигающем иногда до 1 : 1024 и выше. Интересно отметить, что при одновременной АВ0- и Rh-несовместимости редко наступает Rh-сенсибилизация у плода. Резус-положительные эритроциты плода в этих случаях сразу после поступления их в кровообращение матери разрушаются нормальными анти-А- или анти-В- антителами, при этом антигенные свойства Rh-фактора теряются. В женской консультации беременную обязательно проверяют на резус-фактор. Если он отрицательный, необходимо определить резусную принадлежность отца. При риске резус-конфликта (у отца положительный резус-фактор) кровь женщины неоднократно за время беременности исследуется на наличие резус - антител. Если их нет, значит, женщина не сенсибилизирована и в эту беременность резус-конфликта не произойдет. Сразу после родов определяют резус-фактор у младенца. Если он положительный, то не позднее 72 часов после родов матери вводят антирезусный иммуноглобулин, который предупредит развитие резус-конфликта в последующую беременность. Вы поступите благоразумно, если, отправляясь в роддом, захватите с собой анти-Д-иммуноглобулин (разумеется, если у вас отрицательный резус фактор). Такую же профилактику иммуноглобулином резус-отрицательные женщины должны проводить в течение 72 часов после: внематочной беременности аборта выкидыша переливания резус-положительной крови переливания тромбоцитарной массы отслойки плаценты травмы у беременной 18. Основные положения хромосомной теории наследственности. Хромосомы как группы сцепления генов. Локализация некоторых генов в хромосомах человека. Генетические, цитологические и секвенсовые карты хромосом. Научное значение картирования хромосом. Хромосомная теория наследственности. Правила постоянства числа, парности, индивидуальности и непрерывности хромосом, сложное поведение хромосом при митозе и мейозе давно убедили исследователей в том, что хромосомы играют большую биологическую роль и имеют прямое отношение к передаче наследственных свойств. В предыдущих разделах уже были даны цитологические объяснения закономерностей наследования, открытых Менделем. Роль хромосом в передаче наследственной информации была доказана благодаря; а) открытию генетического определения пола; б) установлению групп сцепления признаков, соответствующих числу хромосом; в) построению генетических, а затем и цитологических карт хромосом. Наследование пола и хромосомы. Одним из первых и веских доказательств роли хромосом в явлениях наследственности явилось открытие закономерности, согласно которой пол наследуется как менделирующий признак, т.е. наследуется по законам Менделя. Известно, что хромосомы, составляющие одну гомологичную пару, совершенно подобны друг другу, но это справедливо лишь в отношении аутосом. Половые хромосомы, или гетерохромосомы, могут сильно разниться между собой как по морфологии, так и по заключенной в них генетической информации. Сочетание половых хромосом в зиготе определяет пол будущего организма. Большую из хромосом этой пары принято называть X (икс)-хромосомой, меньшую - Y (игрек)-хромосомой. У некоторых животных Y-хромосома может отсутствовать. У всех млекопитающих (в том числе у человека), у дрозофилы и многих других видов животных женские особи в соматических клетках имеют две X-хромосомы, а мужские - Х- и Y-хромосомы. У этих организмов все яйцевые клетки содержат Х-хромосомы, и в этом отношении все одинаковы. Сперматозооны у них образуются двух типов: одни содержат Х-хромосому, другие Y-хромосому, поэтому при оплодотворении возможны две комбинации: 1. Яйцеклетка, содержащая Х-хромосому, оплодотворяется сперматозооном тоже с Х-хромосомой. В зиготе встречаются две Х-хромосомы. Из такой зиготы развивается женская особь. 2. Яйцеклетка, содержащая Х-хромосому, оплодотворяется сперматозооном, несущим Y-хромосому. В зиготе сочетаются Х- и Y-хромосомы. Из такой зиготы развивается мужской организм. Пол, имеющий обе одинаковые половые хромосомы, называется гомогаметмым, так как все гаметы одинаковые, а пол с различными половыми хромосомами, при котором образуются два типа гамет, называется гетерогаметным. Наследование, сцепленное с полом. Признаки, наследуемые через половые хромосомы, получили название сцепленных с полом. У человека признаки, наследуемые через Y-хромосому, могут быть только у лиц мужского пола, а наследуемые через Х-хромосому - у лиц как одного, так и другого пола. Лицо женского пола может быть как гомо-, так и гетерозиготным по генам, локализованным в Х-хромосоме, а рецессивные аллели генов у него проявляются только в гомозиготном состоянии. Поскольку у лиц мужского пола только одна Х-хромосома, все локализованные в ней гены, даже рецессивные, сразу же проявляются в фенотипе. Такой организм называют гемизиготным. При записи схемы передачи признаков, сцепленных с полом, в генетических формулах наряду с символами генов указывают и половые хромосомы. Признаки, которые наследуются через Y-хромосому, получили название голандрических. Они передаются от отца всем его сыновьям. К числу таких у человека относится признак, проявляющийся в интенсивном развитии волос на крае ушной раковины. Сцепление генов а кроссинговер. Во всех примерах скрещивания, которые приводились выше, имело место независимое комбинирование генов, относящихся к различным аллельным парам. Оно возможно только потому, что рассматриваемые нами гены локализованы в различных парах хромосом. Однако число генов значительно превосходит число хромосом. Следовательно, в каждой хромосоме локализовано много Генов, наследующихся совместно. Гены, локализованные в одной хромосоме, называются группой сцепления. Понятно, что у каждого вида организмов число групп сцепления равняется числу пар хромосом, т. е. у дрозофилы их 4, у гороха - 7., у кукурузы - 10, у томата - 12 и т. д. Следовательно, установленный Менделем принцип независимого наследования и комбинирования признаков проявляется только тогда, когда гены, определяющие эти признаки, находятся в разных парах хромосом (относятся к различным группам сцепления). Однако оказалось, что гены, находящиеся в одной хромосоме, сцеплены не абсолютно. Во время мейоза, при конъюгации хромосом гомологичные хромосомы обмениваются идентичными участками. Этот процесс получил название кроссинговера, или перекреста. Кроссинговер может произойти в любом участке хромосомы, даже в нескольких местах одной хромосомы. Чем дальше друг от друга расположены локусы в одной хромосоме, тем чаще между ними следует ожидать перекрест и обмен участками. Обмен. участками между гомологичными хромосомами имеет большое значение для эволюции, так как непомерно увеличивает возможности комбинативной изменчивости. Вследствие перекреста отбор в процессе эволюции идет не по целым группам сцепления, а по группам генов и даже отдельным генам. Ведь в одной группе сцепления могут находиться гены, кодирующие наряду с адаптивными (прнспособительными) и неадаптивные состояния признаков. В результате перекреста «полезные» для организма аллели могут быть отделены от «вредных» и, следовательно, возникнут более выгодные для существования вида генные комбинации - адаптивные. Примером тесного сцепления генов у человека может служить наследование резус-фактора. Оно обусловлено тремя парами генов С, Д, К., тесно сцепленных между собой, поэтому наследование его происходит по типу моногибридного скрещивания. Резус-положительный фактор обусловлен доминантными аллелями. Поэтому при браке женщины, имеющей резус-отрицательную группу крови, с мужчиной, у которого резус-фактор положительный, если он гомозиготен, все дети будут резус-положительными; если гетерозиготен, следует ожидать расщепления по этому признаку в соотношении Точно так же близко расположены в Х-хромосоме гены гемофилии и дальтонизма. Если уж они есть, то наследуются вместе, а находящиеся в той же хромосоме гены альбинизма локализованы на значительном расстоянии от гена дальтонизма и могут дать с ним высокий процент перекреста. Линейное расположение генов. Генетические карты. Существование кроссинговера позволило школе Моргана разработать в 1911-1914 гг. принцип построения генетических карт хромосом. В основу этого принципа положено представление о расположении генов по длине хромосомы в линейном порядке. За единицу расстояния между двумя генами условились принимать 1 % перекреста между ними. Эту величину называют морганидой. в честь генетика Т.Г. Моргана. Допустим, что к одной группе сцепления относятся гены А и В. Между ними обнаружен перекрест в 10%. Следовательно, эти гены находятся на расстоянии 10 единиц (морганид). Допустим далее, что к этой же группе сцепления относится ген С. Чтобы узнать его место в хромосоме, необходимо выяснить, какой процент перекреста он дает с обоими из двух уже известных генов. Например, если с А он дает 3% перекреста, то можно предположить, что ген С находится либо между А и В, либо в противоположной стороне, т.е. А расположен между С и В. В общей форме эту закономерность можно выразить следующей формулой: если гены А, В, С относятся к одной группе сцепления и расстояние между генами А и В равно k единицам, а расстояние между В и С равно l единицам, то расстояние между A и С может быть либо k+l, либо k–l. Начато составление карт хромосом человека. Уже известны 24 группы сцепления: 22 аутосомные и 2 сцепленные с полом в Х- и Y-хромосомах. Генетические карты хромосом строятся на основе гибридологического анализа. Однако найден способ построения и цитологических карт хромосом для дрозофилы. Дело в том, что в клетках слюнных желез личинок мух обнаружены гигантские хромосомы, превышающие размеры хромосом из других клеток в 100-200 раз и содержащие в 1000 раз больше хромонем. Оказалось, что в тех случаях, когда гибридологическим методом обнаруживались какие-либо нарушения наследования, соответствующие им изменения имели место и в гигантских хромосомах. Так, в результате сопоставления генетических и цитологических данных стало возможным построить цитологические карты хромосом. Это открытие подтверждает правильность тех принципов, которые были положены в основу построения генетических карт хромосом. Метод картирования хромосом человека. Установить группы сцепления, а тем более построить карты хромосом человека, пользуясь традиционными методами, принятыми для всех других эукариотов (растений и животных), практически невозможно. Тем не менее в построении карт хромосом человека достигнут значительный прогресс, благодаря использованию нового метода- гибридизации соматических клеток грызунов и человека в культуре ткани. Оказалось, что если в культуре смешать, клетки мыши и человека, то можно получить гибридные клетки, содержащие хромосомы одного и другого вида. В норме клетки мыши имеют 40 хромосом, человека, как известно,- 46 хромосом. В гибридных клетках следует ожидать суммарное число хромосом - 86, но обычно этого не бывает и чаще всего гибридные клетки содержат от 41 до 55 хромосом. При этом, как правило, в гибридных клетках хромосомы мыши сохраняются все, а утрачиваются какие-либо хромосомы человека; потеря тех или иных из хромосом случайна, поэтому гибридные клетки имеют разные наборы хромосом. В гибридных клетках хромосомы как мыши, так и человека функционируют, синтезируя соответствующие белки. Морфологически каждую из хромосом мыши и человека можно отличить и установить, какие именно хромосомы человека присутствуют в данном конкретном наборе, и, следовательно, выяснить, синтез каких белков связан с генами данных хромосом. Гибридные клетки обычно теряют ту или иную хромосому человека целиком. Это дает возможность считать, что если какие-либо гены присутствуют или отсутствуют постоянно вместе, то они должны быть отнесены к одной группе сцепления. Этим методом удалось установить все возможные для человека группы сцепления. Далее, в ряде случаев, используя хромосомные аберрации (транслокации и нехватки), можно определить расположение генов в том или ином участке хромосом, выяснить последовательность их расположения, т. е. построить карты хромосом человека. Наибольшее число генов удалось локализовать в Х-хромосоме, где их известно 95, в наиболее крупной из аутосом – первой - 24 гена. Ген, определяющий группы крови по системе АВ0, оказался в девятой хромосоме, определяющий группы крови по системе MN - во второй, а по группе крови системы резус-фактора (Rh) - а первой хромосоме. В этой же хромосоме локализован ген элиптоцитоза (El), доминантный аллель которого кодирует овальную форму эритроцитов. Расстояние между локусами Rh и El равно 3%. Локализация патологических генов во всех хромосомах человека имеет большое значение для медицинской генетики. Основные положения хромосомной теории наследственности. Закономерности, открытые школой Моргана, а затем подтвержденные и углубленные на многочисленных объектах, известны под общим названием хромосомной теории наследственности. Основные положения ее следующие: 1. Гены находятся в хромосомах. Каждая хромосома представляет собой группу сцепления генов. Число групп сцепления у каждого вида равно гаплоидному числу хромосом. 2. Каждый ген в хромосоме занимает определенное место (локус). Гены в хромосомах расположены линейно. 3. Между гомологичными хромосомами может происходить обмен аллельными генами. 4. Расстояние между генами в хромосоме пропорционально проценту кроссинговера между ними. 19. Доказательства роли ДНК в передаче наследственной информации (опыты по трансформации и трансдукции у бактерий). |