тема ПС и ЭПС методматериал. Болезни с преимущественным поражением пирамидной системы Болезнь Штрюмпеля (семейная спастическая параплегия)
 Скачать 44.56 Kb.
|
|
Болезни с преимущественным поражением пирамидной системы Болезнь Штрюмпеля (семейная спастическая параплегия) Характеризуется прогрессирующим развитием спастического паралича нижних конечностей. Заболевание проявляется в раннем возрасте в виде слабости и скованности в ногах, затрудняющих походку. При неврологическом осмотре отмечается повышение коленных и ахилловых рефлексов, клонусы стоп и коленных чашечек, патологические стопные рефлексы Бабинского. Болезнь возникает вследствие дегенерации пирамидных путей в боковых и передних столбах спинного мозга. Заболевание редкое. Мальчики поражаются более часто, чем девочки. В настоящее время описаны аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и рецессивный, сцепленный с полом типы наследования. При аутосомно-доминантном типе наследования болезнь обычно проявляется в юношеском возрасте. Болезнь прогрессирует медленно (долго сохраняется возможность ходьбы). При аутосомно-рецессивном типе наследования болезнь проявляется в более раннем возрасте и протекает тяжелее. В последние годы ведутся работы по ДНК-диагностике этой патологии. Лечение. Назначают препараты, уменьшающие мышечный тонус, немедикаментозная аппаратная реабилитация, физиотерапия Болезни с преимущественным поражением аппарата координации Болезнь Фридрейха Из мозжечковых наследственных дегенерации наиболее часто встречается болезнь Фридрейха (болезнь названа в честь немецкого врача Фридрейха, который впервые описал ее в 1863 г. под именем "наследственная детская' атаксия"). Болезнь встречается с частотой 1-5 случаев на 100.000 человек. Частота гетерозиготного носительства около 1 %. В 1988 году' был картирован ген этого заболевания, который находится на 9-й хромосоме в локусе 9q 13q31. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В поражение вовлекаются спинно-церебеллярные тракты (особенно путь Говерса), задние столбы (особенно страдает столб Гол ля), пирамидные пути и в меньшей мере — мозжечок и продолговатый мозг. Заболевание обычно проявляется до периода полового созревания (до 14 лет) и характеризуется нарушением координации движений конечностей, дизартрией, нистагмом, ослаблением или отсутствием сухожильных рефлексов, симптомом Бабинского, нарушением ощущения положения и вибрации. У 15 % больных наблюдается снижение интеллекта. Кроме неврологических расстройств выявляются деформации позвоночника — сколиоз (особенно в грудном отделе), стопа становится полой с высоким сводом — pes cavus ("стопа Фридрейха"). Нередко со стороны сердца выявляются признаки миокардиодистрофии. У 23 % больных развивается диабет. При распознавании болезни Фридрейха в настоящее время используют косвенную ДНК-диагностику, так как ген, ответственный за болезнь неизвестен. Болезнь Фридрейха медленно прогрессирует и в итоге может привести к полной обездвиженности. Продолжительность жизни в среднем составляет около 40 лет — больные умирают от сердечной недостаточности Лечение симптоматическое Болезнь Русси-Леви (атаксия-арефлексия) Болезнь Русси-Леви представляет собой наследственный синдром (наследуется по аутосомно-доминантному типу, реже аутосомно-рецессивному), проявляющийся в раннем детском возрасте поражением периферической нервной системы с выпадением коленных и ахилловых рефлексов, атрофией мышц голени ("ноги аиста"), двусторонней полой стопой ("стопа Фридрейха"). Кроме того, у больного выявляются мозжечковые расстройства в виде прогрессирующей атаксиии. Нередко при неврологическом осмотре у больных можно выявить отсутствие реакции зрачков на свет, иногда положительный симптом Бабинского, расстройства проприоцептивной и болевой чувствительности. Порой отмечается врожденная катаракта, дефекты психического развития. Заболевание характеризуется доброкачественным течением; иногда возникает спонтанная стабилизация процесса. Болезнь впервые описали в 1926 г. G. Roussy и G. Levy. При этом заболевании выявляются дегенеративные изменения дорзальных корешков, задних столбов, спинно-церебеллярных и пирамидных путей, а также ядер каудальной группы черепных нервов. Болезнь Русси-Леви имеет много общего с болезнью Фридрейха и болезнью Шарко-Мари-Тута. В диагностике помогает ЭМГ, которая обычно выявляет поражение периферических нервов, реже — передних рогов спинного мозга. Лечение. Обычно применяется симптоматическая терапия, направленная на улучшение трофики мышц и стимуляцию нервно-мышечной передачи. Болезни с преимущественным поражением экстрапирамидной системы Среди множества наследственных заболеваний экстрапирамидной системы наиболее часто встречаются хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Вильсона-Коновалова. Болезнь Гентингтона Болезнь Гентингтона (БГ), известная влитературе под названием хорея Гентингтона (названа в честь английского врача Джорджа Гентингтона, впервые описавшего в 1872 г. клинику данного заболевания), является наследственным заболеванием, проявляющимся прогрессирующими хореическими гиперкинезами, двигательными расстройствами, изменениями в психической, умственной и эмоционально-волевой сферах, Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой (до 80-85 %) пенетрантностью. Дети больных с БГ имеют 50 % риск наследования заболевания. Частота данной патологии составляет 2-7 случаев на 100000 жителей. Заболевают в равной степени лица обоих полов с некоторой тенденцией к более раннему прогрессированию у мужчин. Возраст начала клинических симптомов болезни Гентингтона варьирует от 35 до 70 лет, наиболее часто 35-40 лет. В 28 % случаев болезнь начинается после 50 лет. У детей БГ встречается чрезвычайно редко. В литературе имеются сведения, что данная болезнь проявляется у детей лишь в 1 % случаев и, как правило, в возрасте до 10 лет. Описан случай хореи Гентингтона, которая возникла у мальчика в возрасте 20 месяцев. В настоящее время установлено, что патологический ген болезни Гентингтона располагается в 4-й хромосоме. При этом считается, что патогенетической основой болезни является снижение: ГАМК и ее главного синтезирующего фермента декарбоксилазы глютаминовой кислоты; холинацетилтрансферазы — ключевого холинэргического синтезирующего фермента холинэргических рецепторов; серотониновых рецепторов; уровня ангиотензинконвертирующего фермента; 5) субстанции Р Кроме того, обнаружено достоверное повышение дофамина и его метаболита -гомованилиновой кислоты. Распространенность этих изменений ограничена в основном базальными ганглиями и корой мозга (находят уменьшение числа малых нейронов в хвостатом ядре и скорлупе в сочетании с пролиферацией астроцитов и значительное выпадение нейронов в мозговой коре). Клиника. Заболевание манифестируется хореиформными гиперкинезами, которые возникают незаметно для больного, обычно проявляясь при волнении. Раньше всего поражаются мышцы лица: возникают гримасы, причмокивание губами, языком, шмыгание носом. В более позднем периоде гиперкинезы почти постоянны и захватывают также мышцы туловища, вследствие чего при ходьбе больные обычно широко разбрасывают руки и ноги, раскачивают туловище, совершают кивательно-вращательные движения головой, но при этом сохраняют равновесие. Гиперкинезы резко усиливаются под влиянием аффектов и исчезают во сне. Мышцы, охваченные гиперкинезами, обычно гипотоничны. Постепенно возникают нарушения высших корковых функций, которые вначале заболевания проявляются в виде изменения настроения, раздражительности, эмоциональной тупости, в дальнейшем возникают депрессии, а порой шизофреноподобные приступы (параноидно-галлюцинаторные психозы). В последующем развивается нарастающая деменция. Однако даже при развернутой картине БГ деменция может быть неоднородной. При болезни Гентингтона возможны и другие неврологические расстройства: в 5-10 % случаев появляется акинетико-ригидный синдром (этот тип течения БГ чаще всего наблюдается у детей), сухожильные рефлексы обычно повышены, параличи и парезы отсутствуют, чувствительность не расстроена. Клиническое течение хореи Гентингтона у детей отличается от таковой у взрослых. У детей в первую очередь отчетливо проявляются психические нарушения и двигательные расстройства вследствие прогрессирующего нарастания мышечного тонуса (больше выраженного в ногах). Это и обуславливает проявление акинетико-ригидного синдрома, который часто предшествует развитию хореических гиперкинезов. Кроме того, заболевание быстро прогрессирует. Дифференциальный диагноз хореи Гентингтона необходимо проводить с другими видами хореи (ревматическая хорея, хореические гиперкинезы при болезни Вильсона-Коновалова, хорея беременных, хореические синдромы вследствие сосудистых и травматических поражений головного мозга и др.). В диагностике болезни Гентингтона можно использовать инструментальные методы исследования: ЭЭГ, ЭМГ, КТ, МРТ головного мозга. На ЭЭГ у больных выявляются обычно умеренно выраженные общемозговые изменения с повышенной судорожной готовностью. ЭМГ-находки зависят от формы проявления болезни Гентингтона (гиперкинетический или акинетико-ригидный варианты). У больных с гиперкинетической формой при произвольном сокращении определяется 111 тип ЭМГ в виде неритмичных залпов вариабельной длительности и амплитуды. Частота залпов от 4 до 15, длительность от 12 до 46 мс. амплитуда от 76 до 623 мкВ. Анализ показателей скорости проведения импульса (СПИ) при гиперкинетической форме хореи Гентингтона выявляет тенденцию к их повышению по срединному нерву и снижению по большеберцовому. При ригидной форме ЭМГ характеризуется усилением спонтанной активности, группировкой биопотенциалов в веретенообразные залпы при произвольном мышечном сокращении, снижением суммарной амплитуды до 350-400 мкВ. Показатели СПИ по срединному нерву не изменяются, тогда как по большеберцовому нерву — резко снижаются. При КТ-исследовании головного мозга на поздних стадиях заболевания наибольшие изменения выявляются в полосатом теле и коре больших полушарий. В последние годы хорея Гентингтона распознается с помощью прямой ДНК-диагностики. Лечение. Эффективного лечения данного заболевания до сих пор не разработанно. Лечение должно быть направлено на снижение активности дофаминергических систем головного мозга. При этом следует указать, что холинолитики оказались неэффективными, Прогноз. Средняя продолжительность течения заболевания от начала проявления первых симптомов до смерти составляет в среднем 15 лет Больные обычно умирают от присоединившейся инфекции (пневмония, сепсис и др.). Дрожательный паралич (болезнь Паркинсона) БП- это группа хронических прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, связанных с нарушением деятельности базальных ганглиев головного мозга. БП подразделяет на первичный и вторичный паркинсонизм. Ежегодно заболевают в России 20 тыс. человек. Частота ошибок диагностических – 10-30%. 1% взрослого населения в возрасте до 60 лет имеет БП (старше 60 лет – 5-10%). Наблюдается рост заболеваемости и омоложения болезни. Стали выделять ранний паркинсонизм (40-50лет) и ювенильный (до40лет).. По данным ВОЗ всего на земном шаре около 5 млн. человек с БП, прогноз к 2030 году – 9 млн. Вторичный паркинсонизм обусловлен разными причинами: инфекцией (грипп, энцефалит, экономо и др. инфекции), травмой (боксер – Мухаммад Али), интоксикацией, сосудистыми расстройствами, опухоль, действие лекарств (большие дозы и длительный прием нейролептиков). Паркинсонизм бывает при ряде наследственных заболеваний (хорея Гентингтона, болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Галенвордена-Шпатца, оливо-понто-церребелярная атаксия, болезнь Фара, болезнь Альцгеймера и др.). Изучена роль токсических факторов. Например таких МФТП (метил-фенил-тетра-гидропарин), наркотик, избирательно поражающий черную субстанцию и ведущий к гибели дофоминновых рецепторов. Эндогенные токсины – в процессе окислительного дезаминирования дофамина образуется гидроксильные радикалы и перекись, которые способны вызвать перекисное окисление липидов мембраны нейронов и нарушать окислительный метаболизм в митохондриях и вести к БП. При паркинсонизме наблюдается обесцвечивание черной субстанции, идет потеря пигментных нейронов, разрушается дофаминергические пути, идущие от черной субстсанции к хвостатому ядру и скорлупе. Гибель нейронов черной субстанции и истощение запасов дофамина в в стриатуме – основа нейрохимическая и патоморфологическая БП. Дофамин в ЦНС играет роль тормозного медиатора. Снижение его уровня в хвостатом ядре ведет к растормаживанию клеток хвостатого ядра и тем самым, нарушается контроль хвостатого ядра над ретикуло-спинальными связями, что ведет повышению тонуса мышц (нарушение регуляции тонуса через γ-систему). Уменьшение активности стрианигральных путей, сопровождается активностью стриопаллидарного пути. Идет ослабление торможения (растормаживается субталамическое ядро и повышается активность нейронов внутреннего сегмента бледного шара и ретикулярной формации черной субстанции. Усиливается торможение вентральных ядер таламуса, которые обеспечивают активацию корковых зон. В итоге гипокенезия. При идеопатической форме БП в цитоплазме нейронов появляются эозинофильные включения (тельца Леви), диффузно распределенные в черной субстанции. Сегодня синуклеиновые включения при БП находят в обонятельных луковицах, клетках каудальных отделов ствола мозга, ядрах шва, клетках ретикулярной формации. Причем они появляются там на ранних стадиях болезни и даже в латентном периоде. Кроме того, четкие нейродегенеративные изменения паркинсонического типа (α-нуклеин и тельца Леви) находят в переферических вегетативных нейронах (в клетках Мейснера и Ауэрбахова сплетений), в дистальных симпатических терминалях, нейронах нейронах надпочечников, слюнных железах, коже. Наиболее рано вовлекаются парасимпатические нейроны подслизистого слоя кишечника. Предпологают, что роль алиментарных факторов (токсических или инфекционных) нарушающих барьерную функцию кишечника, имеют хначение в этиологии БП (в запуске α-синуклеиновых изменений). Патогенный фактор проникает в ЦНС по волокнам блуждающего нерва, поражает я\его ядро и другие нейроны продолговатого мозга. Ставится вопрос о принадлежности БП к классу прионных болезней Критическим порогом болезни считается гибель 60-70% дофаминовых нейронов. Цепь превращений: фенилаланин – тирозин – дофамин – норадреналин – адреналин Стадия болезни – она длительная. Двигательных нарушений нет, но есть повышенная утомляемость. При БП выявлена дисфункция митохондрий. Дисфункция веде к нарушению энергетических структур нервной клетки, образование свободных радикалов кислорода и снижение активности дыхательной цепи, истощение АТФ. Отсюда и рвннее появление астении, усталости при БП. Нарушается моторная координация. Начинают страдать вегетативные функции: желудочно-кишечные, ортостатическая гипотензия у 40-50% больных, урогенитальные, сердечно-сосудистые. Появляется себорея (запоры, эректильная дисфункция, констипация, симпатическая денервация миокарда). Часто страдает обоняние (у 90-95%). Страдают ядра ретикулярной формации (идет расстройство сна) у около 30% больных в начальной стадии выявляется депрессия. Клиническая картина – у больного проявляется прогрессирующая гипокинезия, нарастает тонус мышц и часто появляется тремор. Позже, у боьных появляется постуральная неустойчивость. Характерна осанка больного – сгорблена фигура, шаркающая походка, мелкие семенящие шаги, ахейрокинез, «поза просителя». Камптокормия (греч. – согнуть), немного свисающая голова. Основной симптом - пластический гипертонус. Тонус преобладает в сгибателях мышц шеи, рук и ног. С этим связано и редкое мигание, амимия лица, уменьшение букв при письме, снижение громкости речи (гипофония) и ее выразительности 9гипопросодия), гипокинезия гипокинезия артикуляции (идет затухание речи). Такую речь называют тахифемией (семенящая речь, затухающая, переходящая в неразборчивость). Тремор рук у больных возникает не всегда, ночасто. Его называют «тремор покоя». В начале болезни он появляется только в покое. Он обычно, ассиметричный, начинается с пальцев руки и распространяется на проксимальные отделы руки, нижнюю челюсть, туловище. Ведущая роль в патогенезе тремора отводится вентро-латеральным ядрам таламуса, получаемым импульсы от спинно-таламического пути и мозжечка. Иногда у больных возникает блефароспазм и нарушение конвергенции. Ранее считалось, что БП характеризуется, главным образом, двигательными расстройствами. В болезни у 85-95% больных появляются нарушения высших мозговых функций. Известно, что полосатое тело связывает различные корковые и подкорковые образования в единую функциональную систему, получившую название «фронто-стриарных нейрональных кругов». Это: лобная кора – полосатое тело – черная субстанция и бледный шар – таламус – лобная кора и базальные ганглии. Поражение нигро-стриарной зоны, входящей в данную систему, ведет как к двигательным, так и к когнитивным и эмоциональным расстройствам. Когнитивная роль полосатого тела заключается в синтезе и обработке сенсорных потоков и создании информационного контекста (связи), который облегчает выбор решения. Недостаточность указанных механизмов ведет к патологически повышенной неуверенности при выборе стратегии деятельности. Клинически это проявляется увеличением времени при решении каких-либо задач, психической ригидностью, нарушением переключения внимания и снижением фона настроения, т.е. наступает вторичная дисфункция лобных долей головного мозга. Дофаминергическая недостаточность развивается не только нигро-стриарной структуре, но и в вентральной зоне покрышки, находящейся в тесной функциональной связи с образованиями лимбической системы. Нарушения данных связей лежит в основе характерной для БП нарушений кратковременной памяти. БП характеризуется множественной нейротрансмитторной недостаточностью. Страдает не только дофаминергические, но и ацетилхолинергические, норадренергические, серотонинергические системы. При БП страдают ядра Мейнерта и педункулярные ядра мозга, в итоге развивается ацетилхолинергическая недостаточность. Это ведет к нарушению когнитивных функций, т.к. ацетилхолин – один из наиболее важных медиаторов памяти и внимания. Деменция при БП сопровождается гибелью 70-80% ацетилхолинергических нейронов лобных долей. При БП страдают нейроны голубого пятна. Они находятся в задних отделах моста и продолговатого мозга. При поражении голубого пятна развивается норадренергическая недостаточность и усиливаются когнитивные растройства. 50% всех норадренергических нейронов мозга находится в голубом пятне. При БП их остается около 13% от нормы. Содержание норадреналина в коре, лимбической системе снижается на 40-70%. Ухудшается запоминание эмоционально окрашенных событий, информации. Страдает память, усиливается постуральная неустойчивость и гипокенезия. Особенно на поздних стадиях болезни, могу даже появляться эпизоды застывания. Феномен застывания (freezing) характеризуется преходящими эпизодами блокады движений на несколько секунд. Одномоменто сокращаются мышцы агонисты и антагонисты. Застывание может быть в начале ходьбы, при поворотах. Может быть речевое застывание (повтореие первого слога слова), может развиться апраксия открывания глаз, застывание при письме. Аксоны норадренергических нейронов голубого пятна проецируется во все отдеы коры головного мозга, ососбенно в префронтальную зону лобных долей, ассоциативные зоны задних отделов коры, структуры гиппокампа. Норадренергические медиаторы усиливают концинтрацию внимания, обеспечивают процесс обработки сенсорной информации и мнестической деятельности. С недостаточностью норадренергической системы в значительной степени связаны замедленность психических процессов (брадифрения), снижение внимания, угнетенность настроения и нарушение ходьбы. Дегенерация нейронов дорзального ядра шва ведет к серотонинергической недостаточности, а так же к эмоциональным нарушениям – плаксивости, психической лабильности, нигативизму, прилипчивости. Брадифрения также зависит от эмоционального состояния. У больных отмечается депрессия (40-50%) – угнетение настроения, нарушение сна, утомляемсоть, песимизм, апатия, тревога, панические атаки, психозы и дменция. Типичные когнитивные расстройства: нарушена память, зрительно-пространственные растройства, нарушение мышления и брадифрения. Нарушения памяти – проявляются в трудностях обучеия, приобритении новых навыков. Зрительно-пространственные расстройства – выявляются при ориентации по географической карте, рисовании часов. Гибкость мышления – проявляется в трудностях планирования деятельности, пробах обобщение, счетных операциях. Брадифрения – зависит от дисфункции лобных долей и уменьшения активации этих долей подкорковыми структурами. Таким образом, БП характеризуется когнитивными расстройствами, нарушением мышления, зрительно-пространственными расстройствами и скоростью реакции. При прогрессировании БП может доходить до стадии деменции (от УКН – умеренных когнитивных нарушений, до выраженной деменции). Если деменция быстро нарастает, надо исключать болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, мультисистемную атрофию. БП характеризуется: Односторонностью начала болезни Характерным тремором Эффективностью препаратов Появление (через несколько лет) моторных флюктуацй и дискенезий хорео-дистонических Относительно медленным прогресированием с развитием инвалидности через 10-12 лет Типичные премоторные симптомы: Вегетативные (желудочно-кишечные запоры, гипотония, брадикардия, сальность кожи, повыш. Саливация) Сенсорные – нарушение обоняния (у 90-95% за 10 лет до появления двигательных нарушений) Расстройства сна – дневная сонливость, приступы засыпания (у 10-20%), из-за поражения ретикулярной формации и гиппоталамуса. Может развится: инсомния, гиперсомния, парасомния (устрашающий сон, подергивания, размахивания, миоклонии). Латеральные отделы гипоталлмуса секретриуют медиатор орексин, поддерживающий бодорствование. Орексины А и В – нейропептиды. Они оказывают возбуждающее действие на норадренергические, холинергические, дофаминергические, серотонинергические системы. Рецепторы к ним есть во фронтальной коре, лимбической системе ядрах ствола, гипоталлмусе. они влияют так же на пищевое поведение, память, мотивацию. Нервно-психические (лица с депрессией в 2 раза чаще болеют БП) Синдром беспокойных ног – неприятные ощущения в ногах, зуд, колет, распирает, тупая боль. Усиливается в покое, отмечается у 10-15% больных. При проведении стинциграфии миокарда (с изотопом mig B – аналог адреналина) находят симпатическую денервацию миокарда, и обнаруживают агрегаты α-синуклеина и даже тельца Леви в симпатических волокнах сердечной мышцы Эта десимпатизация сердца не встречается при мультисистемной атрофии и прогрессирующем подъядерном параличе. Методы ранней диагностики БП: Исследование обоняния Стинциграфия миокарда Транскраниальная сонография (гиперэхогенность черной субстанции вследствие накопления железа) Томограмма – режим SWi ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) - можно установить связывание дофамина постсинаптическими рецепторами). Симптоматическую денервацию миокарда можно установить при их радиоизотопном сканировании с радиолигандом mig B или парасимпатическую денервацию кишечника при ПЭТ-исследовании с применением маркера ацетилхолина (радиолиганда С-донепезила) Дифференциальная диагностика при БП Эссенциальный тремор В 50% случаев носит семейный характер. Дрожание – единственный симптом, медленно прогрессирующий, редко приводит к инвалидизациию дрожание носит постуральный и кинетичекий характер т.е. усиливается при удерживании позы и при движении конечности. Сосудистый паркинсонизм (вторичный паркинсонизм) Бывает в 6-8% случаев. Его особенности: двусторонее начало заболевание, относительная симметричность поражения отсутствие тремора покоя низкая эффективность дофаминергических средств преобладание симптоматики в нижних конечностях раннее развитие постуральных нарушений и умений ходьбы Сопутствующие синдромы: Пирамидный синдром, псевдобульбарный синдром, раннее развитие болезни, хватательный симптом, мозжечковая атаксия. Развиваются сосуддистый паркинсонизм после одного или нескольких инсультови ТИА, иногда постепенно на фоне дисциркуляторной энцефалопатии. На МРТ наблюдается обширное диффузное двустороннее поражение белого вещества (лейкореоз), перивентикулярный лейкориоз с неровными контурами могут наблюдаться множественные двухсторонние лакунарные инфаркты в базальных ганглиях, таламусе, стволе, глубинных ядер белого вещества. Диффузное расширение периваскулярных пространств Инфаркты лобных долей, базальных ганглиев Расширение желудочковой системы Отсутствие сосудистых изменений при МРТ исключает болезнь сосудистого паркинсонизма Болезнь Вильсона-Коновалова – исследование меди и церрулоплазмина В последнее десятилетие усиленно занимаются генным паркинсонизмом (более 50% - генный П) С генетической точки зрения БП – это гетерогенная группа заболеваний, в которую входят – идеопатические, мультифакториальные и ненаследственные формы. Редко, но встречаются моногенные формы БП. В ряде семейных случаев прослеживается антиципация. Исследования близнецов выявили 53% конкондартности у монодизиготных и лишь 13% у дизиготных пар близнецов. В США принята программа, целью которой является картирование генов, участвующих в формировании предрасположенности к развитию БП. В настоящее время описаны аут-доминантные и аут-рецесивные формы БП. Картировано 6 клонусов, ответственных за моногенные формы БП (8p; 5q; 2р13; 17q21; 4р14; 1р35). В одной из редких моногенных форм БП выявлен ген SNCA (синуклеин-альфа), который кодирует белок из 140 аминокислот – он назван α-синуклеином. Этот белок составляет 1% общего белка мозга. Этот ббелок один из основных компонентов телец Леви (тельца Леви – эозинофильные включения в черной субстанции и считаются патогномоничными для идеопатической формы БП. Найдена миссенс-мутация в гене А30Р (аланин заменен на пролин)). Настоящей синсацией , а тк же убедительным доказательством центральной роли α-синуклеина в этиологии БП явилось создание модели заболевания на плодовой мушке. Оказалось, что экспрессия гена SNCA человека сопровождается избирательной потерей дофаминергических нейронов в трансгенных линиях дрозофилы. В возрасте 30-60 дней у мух, с введенным геном α-синуклеина, исчезнет дофаминергические нейроны, появляются тельца Леви. У мух развивается дисфункция двигательного аппарата. Найден еще 1 ген – убиквитин -С – концевая гидраллазы. Находится он в 4 хромосоме, коротком плече. Обнаруженон при аутосомно-доминантной форме БП и продукт этого гена принадлежит к семейству тиоловых протеаз. Убиквитин-С – концевая гидролаза Z, составляет от 1 до 2% всех растворимых белков мозга. Риск развития БП среди ближайших родственников больного (4-10%), (в популяции 1-2%) (по некоторым данным семейные формы составляют 10-15%). БП в основном – мультифакториальная болезнь и в ее развитии играют роль разные гены. Аут-доминантные формы БП – связаны с мутацией в генах α-нуклеина (SNCA, LRRK2 и убевит-С-концевой гидролазы, UCHL1). Наиболее часто мутация встречается в гене LRRK2 – это ген обогащенный лейциновыми повторами. Он содержит 41 экзон кодирует белок состоящий из 2527 аминокислот. Он содержит доменов, в том числе киназный и ГТФазный. Распространена мутация g2019 (гуанин заменен на серин). Возможно проведение скрининга в семье на наличие данной мутации, до появления БП. Аутосомно-рецесивные формы БП связаны с мутациями в генах паркин: PARK2, PINK1 и белка DJ-1. Найден ряд генов предрасположенности к БП PARK-2, PARK-3, exp2p13. Паркинсонизм, деменция, БАС – мутация в xp-4p (остров Гуам). В настоящее время открыто >20 генов (хр.локунов) для БП. Лечение В настоящее время нет средств, которые замедлили бы прогрессирование БП. Но существующие средства позволяют длительное время поддерживать активную жизнедеятельность больных, если их рационально использовать. Поэтому, с самого начала, лечение надо выстраивать с учетом долгострочной перспективы, ориентируясь на на мксимально возможный симптоматический эффект в ближайшее время, а на максимально длительное поддержание оптимального уровня жизнедеятельности больного. Лечение БП носит комплексный характер. Симптоматическое лечение наиболее хорошо разработано и направлено на коррекцию основных нейрохимических арушений. А нарушения эти: неадекватный синтез дофамина, избыток ацетилхолинаа и возбуждающих аминокислот – глутамата и аспортата. Увеличит количество дофамина путем повышения синтеза дофамина в мозге. Можно стимулировать рецепторы, чувствительные к дофамину, можно стимулировать выброс дофамина или затормозить его распад, можно затормозить обратный захват дофамина в симпатических щелях. Прямая заместительная терапия препаратами левадопы на начальных стадиях БП не рекомендуется. 1 группа холинолитики – это препарат начали применять для лечения БП более 100 лет назад. Они не восполняют дефицит дофамина и не останавливает прогрессирования заболевания, а лишь угнетает повышение активности холинергических систем. Их применяют и сейчас, не тлько в начальной стадии болезни и при индивидуально выявляемой положительной динамике. Они оказывают небольшое влияние на регидные и вегетативные проявления паркинсонизма. Они противопаказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы и снижая колличество ацетилхолина в головном мозге способствует деменции. Это такие препараты как циклодол, паркопан, бипердин. Лицам старше 60 лет они противопоказаны. Побочные эффекты: запоры, ухудшение памяти, внимания, галлюцинации, глаукомы. 2 группа. Производные амантадина. Эти препараты способствуют высвобождению дофамина из пресинаптических терминалей и угнетают обратный захват дофамина. Эти препараты достаточно эффективны при ригидных и акинетических формах БП, меньше влияет на тремор. Они малотоксичны, побочные эффекты редки. Однако в целом эффективность этих препаратов невысока. Улучшение состояния наблюдается не более, чем у половины больных. Препараты: амантадин-100мг/сут (не >300 мг/сут), амфетамин, симметрель, сталево (леводопа с карбидопой + амантадин для подавления дискенезий). На поздних стадиях болезни амантадин используется для коррекции флуктуаций и дискинезий. 3 группа. Ингибиторы МАО-В (фермент расщепляющий моноамины, в том числе и дофамин). Ингибиторы МАО по своему действию препятствуют метаболизму образовавшегося дофамина по пути окислительного дезаминирования с превращением его в итоге в гомованилиновую кислоту. Они ингибируют, также обратный захват дофамина. В итоге они увеличивают содержание дофамина в мозговой ткани, предотвращая его распад. Назначают, обычно, эти препараты вместе с другими противопаркинсотическими препаратами. Препараты этой группы – Юмекс (Z-депрессор)-5мг 2 р/сут, Селегилин-5мг 2 р/сут (ниар, когнигив), разагилин (как монотерапия в начальный переод болезни). 4 группа. Ингибиторы КОМТ (ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы). КОМТ – один из основных ферментов, обеспечивающих метаболизм левадопы, дофамина и др. катехоламинов. Этот фермент имеется в различных отделах организма, включая нейроны и глию. Ингибиторы КОМТ снижают метаболизм леводопы и тем увеличивают ее содержание в стреатуме. Препараты этой группы уменьшают продолжительность периодов выключения и позволяют снизить дозу леводопы. Препараты: энтакапон (по 200мг с приемом Z-допы) - не проходит через ГЭБ идет накопление переферической Z-допы, толкапон - проходит через ГЭБ, но имеет выраженные побочные эффекты. 5 группа. Дофа-содержащие препараты Сейчас во всем мире применяют комбинацию L-допы с карбидопой или бенсеразидом (ингибиторами периферической дофакарбоксилазы). L-допа в дофаминергических нейронах под действием центральной Дофа-декарбоксилазы (ДДК) превращается в дофамин. Препараты леводопы не обладают нейропротективный действием. Имеется точка зрения,что препараты леводопы, влияя на процессы свободнорадикального окисления, и активируя механизмы апоптоза, могут ускорять дегенеративный процесс при Б.П. (данная точка зрения не доказана, но и не опровергнута). Вместе с тем, длительное применение терапевтических доз леводопы нередко ведет к развитию таких осложнений, как синдром «включение-выключение» и лекарственные дискинезии, явно ухудшающих качество жизни больных. Из других побочных эффектов препаратов L-допы являются нарушения сна, галлюцинации, сердечная аритмия, ортостатическая гипотензия. Тогда дозу леводопы надо уменьшить или отменить и начинать снова с минимальных терапевтических доз (300мг/сутки). Если при этом возникает тяжелая акинезия добавляют нейролептики, не влияющие на выраженность синдрома паркинсонизма – это клозапин (лепонекс, азалептин) или кветиапин. В небольшой степени при синдроме «on-off» помогает баклофен, вальпроат натрия. Препараты леводопы: это наком (леводопа + карбидопа) Мадопар (леводопа + бенсеразид) Агонисты дофаминовых рецепторов. Важным и перспективным направлением стал поиск лекарственных средств, спокобных действовать в «обход» дегенерирующего нейрона, минуя пресинаптическую часть, непосредственно на дофаминергические рецепторы. Это новый класс противопаркинсонических препаратов – агонисты дофаминовых рецепторов. Их действие связано со стимуляцией D2 рецепторов дофамина. Агонисты дофаминовых рецепторов показаны как монотерапия на ранних стадиях болезни, а в более поздние сроки в сочетании с препаратами леводопы. В настоящее время накоплен опыт по применению эрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов (бромокриптина, лизурида, перголида). Побочные эффекты этих препаратов – галлюцинации, ночные кошмары, изменения высших психический функций. Более перспективны – неэрголиновые агонисты – прамипексол, ропинирол, пирибедил, проноран (побочное действие пронорана: развитие легочного фиброза, фиброза клапанов сердца). Прамипексол дают в дозе 1,5 мг/сутки (разбить на 3 приема). Максимальная доза 4,5 мг/сутки. Проноран – он не только восстанавливает дофаминергическую передачу (являясь селективным агонистом D2 (D3 рецепторов), но он единственный антагонист α2-норадренорецепторов, облегчающий норадренергическую передачу в голубом пятне. В результате возрастает частота разрядов нейронов голубого пятна и увеличивается высвобождение норадреналина в терминалях норадренегргических нейронов. Благодаря этому проноран уменьшает ригидность, тремор, брадикинезию, а также растройста памяти,внимания и мышления,уменьшает вегетативные расстройства, преждевсегоортостатическую гипотензию. Проноран (пирибедил) назначают в дозе от 50 мг до 200 мг/сутки. Кроме того (неэргономичные препараты) пирибедил, прамипексол не вызывают спазма коронарных артерий (как препараты спорыньи) или феномен Рейно. Пипибедил (в отличие от прамипексола) не вызывает приступов внезапного засыпания. Достижение терапевтической дозы Пронорана (150-200 мг/сутки) требует от 3 до 5 недель (каждую неделю добавляется 1 таблетка) – если появилась тошнота, добавляют домперидон (мотилиум) в дозе 10-20 мг 3 раза в день (редко более 2 недель). Проноран улучшает когнитивные процессы и оказывает антиоксидантный эффект. Двигательные флюктуации (колебания двигательной активности больных в течение дня). Феномен (on-off)-резкое ухудшение или уменьшение двигательной активности. Акинезия сопровождается дисфагией, вегетативными расстройствами. Флюктуации отражают колебания концентрации L-допы в плазме (нарушены поддержание запаса дофамина в стриаруме). При усилении тошноты, гипотензии, дискинезий надо уменьшить дозу L-допы на 20-30% и добавить КОМТ (комтан, тасмар) продлевающих период полувыведения L-допы из плазмы. Могут помочь и ингибиторы МАО-5. Дискинезии разнообразны (бывают в 70% случаев). Это хореоатетоз, орофациальная дистония,спастическая кривошея, торсионная дистония. Дистония стопы, крампи. Уменьшить дозу L-допы. Нейрохирургическое лечение Показанием к нейрохирургическому лечению являются тяжелые формы Б.П., не поддающиеся терапевтической коррекции. В настоящее время применяются стереотоксические методы с деструкцией ряда подкорковых образований (таламотомия, паллидотомия), хроническая электростимуляция подкорковых узлов в результате имплантации электродов. Делаются попытки трансплантации фетальных дофаминергических нейронов в черную субстанцию. Но широкого распространения эти методы пока не получили и находятся, в основном, в состоянии экспериментального изучения. Deep Brain stimulation Глубокая электростимуляция – имплантируют электроды в зоны мишени. Под кожу имплантируют генератор, подающий высокочастотные импульсы в ядро (бледный шар), реже – в субталамическое ядро. Итог – меньше препаратов надо давать – примерно на 30-40%. В России количество населения примерно 146,7 млн человек. Количество имплантаций в год при Б.П. – 146 человек. В США (население 327,6 млн человек) – количество имплантаций – 13 000 человек. В Англии (население – 55,2 млн человек) – количество имплантаций – 400 человек. Сочетание прогрессирования болезни с хронической стимуляцией привело к появлению пациентов с Б.П., у которых нет тремора и ригидности, но есть речевые нарушения,застывание и нарушение походки. Т.е. хороший результат после стимуляционного начала лечения примерно 5 лет, затем – прогрессирование брадикинезии, речевых расстройств. Нейрохирургическое лечение Вентролатеральная таламотомия – воздействуют на субталамическое ядро (маленькое ядро – всего 300 000 нейронов). При Б.П. в нем нарушаются процессы торможения, что ведет к возбуждению бледного шара и ретикулярной формации, части черной субстанции. Паллидотомия – с целью уменьшить ригидно-акинетический синдром. Трансплантация в базальные ядра катехоламинсодержащих тканей, полученных от взрослого человека или плода. Отмечали хорошие результаты. Пробовали пересаживать мозговое вещество надпочечников, черную субстанцию плода. Трансплантация эмбриональных мезенцефальных нейронов – предшественников дофаминергических нейронов. Они работали. Более перспективным является введение в мозг генетически модифицированных клеток. Например, модифицированные фибробласты, продуцирующие нейротропные факторы, снижают гибель нейронов. Они способны к опухолеву росту, поэтому мало используются. Астроциты и олигодендроциты плохо растут в культутре. Незрелые предшественники нейрональных клеток, взятые у плодов, могут успешно введены в культуру. Генотерапия В настоящее время имеется несколько направлений генотерапии при Б.П. Перенос генов, продукты которых непосредственно участвуют в синтезедофамина, с целью восстановления базального уровня дофамина в стриаруме. Трансгенное введение в черную субстанцию мозга нейропротекторных молекул, способных либо предотвратить гибель дофаминергических нейронов, либо способствовать их регенерации. Специфическое введение в черную субстанцию генов, ингибиторов апоптоза, с целью предотвращения развития нейродегенеративного процесса. Введение в субталамическое ядро генов, участвующих в контроле синтеза нейротрансмиттеров торможения. Симптоматическая терапия При возникновении психических расстройств помогает галоперидол, но он усиливает скованность. Лучше применять такие нейролептики, как клоназепам, азалептин – она не усиливают скованность. При депрессии – лучше не амитриптиллин, а венлафаксин. При апатии – мемантин, ривастигмин. При выраженной акинезии, в небольшой степени помогает баклофен, сирдалуд, вальпроаты, При синдроме беспокойных ног применяют проноран, прамипексол, клоназепам, габапентин, прегабалин и др. При гиперсаливации – бипериден Немного уменьшают тремор: пропранолол, анаприлин, акинетон, тремблекс При нарушениях сна дают клоназепам на ночь или клозапин,мелатонин перед сном. При инсомнии – тразодон. Для улучшения динамики движений рекомендуют танцы, скандинавскую ходьбу, плавание а также дыхательные упражнения и оральная стимуляция. |