Эпидемиология, этиология, патогенез
 Скачать 0.54 Mb.
|
|
25 www.mif-ua.com ¹ 1 (48) • 2013 Внутриутробные инфекции (ВУИ) (синоним — врожденные инфекции) — группа инфекционно- воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые вызываются различными возбу- дителями, но характеризуются сходными эпидеми- ологическими параметрами и нередко имеют одно- типные клинические проявления. Врожденные инфекции развиваются в результате внутриутроб- ного (анте- и/или интранатального) инфицирова- ния плода. При этом в подавляющем большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. Однако использование инвазивных методов наблюдения за женщинами в период беременности (амниоцентез, пунктирование сосудов пуповины и др.) и внутриматочное введение (через сосуды пу- повины) препаратов крови плоду (эритроцитарная масса, плазма, иммуноглобулины) могут привести к ятрогенному инфицированию плода. Истинная ча- стота врожденных инфекций до настоящего време- ни не установлена, но, по данным ряда авторов, рас- пространенность данной патологии в человеческой популяции может достигать 10 %. ВУИ относятся к тяжелым заболеваниям и во многом определяют уровень младенческой смертности. При этом акту- альность проблемы ВУИ обусловлена не только су- щественными пери- и постнатальными потерями, но и тем, что у детей, перенесших тяжелые формы врожденной инфекции, очень часто развиваются серьезные нарушения здоровья, нередко приводя- щие к инвалидизации и снижению качества жизни в целом. Принимая во внимание широкое распро- странение и серьезность прогноза, можно сделать вывод, что разработка высокоточных методов ран- ней диагностики, эффективного лечения и дей- ственной профилактики врожденных инфекций яв- ляется одной из первоочередных задач современной педиатрии [1, 2, 8, 10–14, 18]. Эпидемиология, этиология, патогенез. Основным источником инфекции при ВУИ, как уже было от- мечено, является мать ребенка, от которой воз- будитель в анте- и/или интранатальный период проникает в организм плода (вертикальный меха- низм передачи). При этом вертикальная передача инфекции может быть осуществлена восходящим, трансплацентарным и трансовариальным путями в антенатальный период, а также контактным и аспи- рационным — непосредственно во время родов [1, 10, 18]. Антенатальное инфицирование в большей степени характерно для агентов вирусной природы (вирусы цитомегалии (ЦМВ), краснухи, Коксаки и др.) и внутриклеточных возбудителей (токсоплаз- ма, реже — представители семейства микоплазм). Интранатальная контаминация более характер- на для агентов бактериальной природы. При этом спектр потенциальных возбудителей индивидуален и зависит от особенностей микробного пейзажа слизистых родовых путей матери. Наиболее часто в этот период плод инфицируется такими микроорга- низмами, как стрептококки (группы В), энтеробак- терии, а также вирусы простого герпеса (ВПГ) ти- пов 1 и 2, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии и др. [1, 10, 11, 18]. До недавнего времени считалось, что наиболее частыми возбудителями ВУИ являются ЦМВ, ВПГ типов 1 и 2 и токсоплазмы (Toxoplasma gondii). Однако результаты исследований, прове- денных в последнее десятилетие, во многом изме- нили наши представления как об этиологической структуре ВУИ, так и о частоте внутриутробного инфицирования в целом. Так, показано, что рас- пространенность внутриутробного инфицирования среди новорожденных детей значительно выше, чем считалось ранее, и в ряде случаев может превышать 10 %. При этом установлено, что этиология внутри- утробного инфицирования представлена более ши- роким спектром микроорганизмов, среди которых, УДК 618,3+619.9]-06-07-084 ÇÀÏËÀÒÍÈÊΠÀ.Ë., ÊÎÐÎÂÈÍÀ Í.À., ÊÎÐÍÅÂÀ Ì.Þ., ×ÅÁÓÐÊÈÍ À.Â. Ðîññèéñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, ã. Ìîñêâà ÂÍÓÒÐÈÓÒÐÎÁÍÛÅ ÈÍÔÅÊÖÈÈ: ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÀ, ËÅ×ÅÍÈÅ, ÏÐÎÔÈËÀÊÒÈÊÀ Резюме. Внутриутробные инфекции плода — это группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые особенно в настоящий момент имеют большое практическое значение в связи с высокой смертностью и развитием глубокой инвалидности. В представленном ма- териале подробно изложены патогенез, клиника, дифференциальная диагностика и лечение различных внутриутробных инфекций. Ключевые слова: внутриутробная инфекция, клинические проявления, лечение. © Заплатников А.Л., Коровина Н.А., Корнева М.Ю., Чебуркин А.В., 2013 © «Медицина неотложных состояний», 2013 © Заславский А.Ю., 2013 Ëåêöèÿ Lecture 26 ¹ 1 (48) • 2013 Ìåäèöèíà íåîòëîæíûõ ñîñòîÿíèé, ISSN 2224-0586 Ëåêöèÿ / Lecture кроме традиционных возбудителей, определенную роль играют энтеровирусы, хламидии (Chlamydia trachomatis), некоторые представители семейства Mycoplasmatacae (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis), а также вирусы гриппа и целый ряд других инфекционных агентов. Результаты наших соб- ственных исследований свидетельствуют о высоком уровне внутриутробного инфицирования (22,6 %). При этом наиболее часто мы отмечали внутриутроб- ную трансмиссию Ureaplasma urealyticum, в то время как вертикальное инфицирование ЦМВ выявляли лишь в единичных случаях [3, 5]. Кроме того, в по- следние годы нами, независимо от C.B. Hall и со- авт. (2004), показана возможность внутриутробного инфицирования герпес-вирусами типа 4 (Human Herpes Virus IV (Epstein — Barr virus)) и типа 6 (Human Herpes Virus VI) [3, 5, 17]. Следует особо отметить, что потенциальная угро- за внутриутробной трансмиссии инфекционных агентов от матери к ее будущему ребенку существен- но возрастает в тех случаях, когда женщина имеет отягощенный соматический, акушерско-гинеко- логический и инфекционный анамнез. При этом факторами риска внутриутробного инфицирования являются воспалительные заболевания урогени- тального тракта у матери, неблагоприятное течение беременности (тяжелые гестозы, угроза прерыва- ния, патологическое состояние маточно-плацентар- ного барьера, инфекционные заболевания). Однако внутриутробное инфицирование не всегда приводит к развитию манифестных форм заболевания и во многом зависит от особенностей состояния плода и новорожденного. Так, риск ре- ализации врожденной инфекции значительно воз- растает [1, 3, 5, 8, 10, 18]: — при недоношенности; — задержке пренатального развития; — перинатальном поражении центральной нерв- ной системы (ЦНС); — патологическом течении интра- и/или ранне- го неонатального периода. Помимо этого, прогноз внутриутробной трансмис- сии зависит от срока гестации, в котором произошло инфицирование, особенностей возбудителя (патоген- ных и иммуногенных его свойств), типа материнской инфекции (первичная или вторичная), функциональ- ного состояния иммунной системы матери, целостно- сти маточно-плацентарного барьера и др. Характер повреждений эмбриона и плода, сте- пень выраженности воспалительных изменений, а также особенности клинической симптоматики при врожденных инфекциях зависят от целого ряда факторов: свойств возбудителя, массивности инфи- цирования, зрелости плода, состояния его защит- ных систем, особенностей иммунитета матери и др. При этом определяющими факторами считают срок гестационного периода, в котором произошло ин- фицирование, и характер инфекционного процес- са у матери (первичная инфекция или реактивация латентной инфекции). Инфекция называется пер- вичной в том случае, если организм инфицируется данным возбудителем впервые, т.е. развитие инфек- ционного процесса происходит у ранее серонега- тивного пациента. Если же инфекционный процесс развивается в результате активизации возбудителя, находившегося до этого в организме в латентном состоянии (реактивация), или из-за повторного ин- фицирования (реинфекция), то такую инфекцию классифицируют как вторичную. Установлено, что наиболее часто инфицирова- ние плода и развитие тяжелых вариантов ВУИ отме- чаются в тех случаях, когда во время беременности женщина переносит первичную инфекцию. В тех случаях, когда инфицирование происходит в эмбриональный период, чаще отмечаются само- произвольные выкидыши или возникают тяжелые, несовместимые с жизнью пороки развития. Про- никновение возбудителя в организм плода в ранний фетальный период может приводить к развитию инфекционно-воспалительного процесса, характе- ризующегося преобладанием альтеративного ком- понента с формированием в поврежденных органах фиброзно-склеротических деформаций. Инфици- рование плода в поздний фетальный период может сопровождаться воспалительным повреждением как отдельных органов и систем (гепатит, кардит, менингит или менингоэнцефалит, хориоретинит, поражение кроветворных органов с развитием тромбоцитопении, анемии и др.), так и генерализо- ванным поражением. В целом при антенатальном инфицировании клинические симптомы заболева- ния, как правило, проявляются уже при рождении. В то же время при интранатальном заражении сроки реализации инфекционно-воспалительного процесса могут существенно отодвигаться, в резуль- тате чего клиническая манифестация ВУИ может дебютировать не только в первые недели жизни, но даже и в постнеонатальный период [1, 10, 18]. Классификация и клинические проявления. Учиты- вая тот факт, что эффективное лечение инфекций, в том числе и внутриутробных, возможно только при адекватной этиотропной терапии, на практике наи- более приемлемой следует считать классификацию, построенную по этиологическому принципу. Дан- ный подход нашел отражение в Международной ста- тистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ- 10), рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения и утвержденной Минздравом Рос- сии (1994). В соответствии с МКБ-10 врожденные инфекции представлены в классе XVI «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде» в блоках Р35–Р39 «Инфекционные болезни, специ- фичные для перинатального периода». При этом в таких рубриках, как Р36 («Бактериальный сепсис новорожденного»), P38 («Омфалит новорожденно- го с небольшим кровотечением или без него»), Р39 («Другие инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода»), среди представлен- ных нозологических форм врожденные варианты инфекции выделяют в тех случаях, если заболева- ние манифестирует в течение первых 3 суток жизни. 27 www.mif-ua.com ¹ 1 (48) • 2013 Ëåêöèÿ / Lecture Следует обратить также внимание на наличие разде- лов, указывающих на возможность постановки диа- гноза неуточненной вирусной (Р35.9), бактериаль- ной (Р36.9) и паразитарной (Р37.9) ВУИ. Установлено, что в подавляющем большинстве случаев ВУИ различной этиологии у новорожден- ных детей имеют сходные клинические проявления. Наиболее типичными симптомами ВУИ, выявляе- мыми в раннем неонатальном периоде, являются задержка внутриутробного развития, гепатоспле- номегалия, желтуха, экзантемы, дыхательные рас- стройства, сердечно-сосудистая недостаточность и тяжелые неврологические нарушения, тромбо- цитопения. При этом попытки верификации этио- логии врожденной инфекции только на основании клинических симптомов, как правило, редко бы- вают удачными [10, 14, 18]. Учитывая низкую спе- цифичность клинических проявлений врожденных инфекций, в англоязычной литературе для обозна- чения ВУИ неустановленной этиологии исполь- зуется термин «TORCH-синдром», включающий первые буквы латинских названий наиболее часто верифицируемых врожденных инфекций: T обо- значает токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R — красну- ху (Rubella), С — цитомегалию (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Оther), т.е. те, которые также могут передаваться вертикально и приводят к развитию внутриутробных инфекцион- но-воспалительных процессов (сифилис, листери- оз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекция, микоплазмоз и др.) [1, 10, 14, 18]. Лабораторная диагностика. Отсутствие спе- цифических симптомов и однотипность клиниче- ских проявлений врожденных инфекций обосновы- вают необходимость своевременного использования специальных лабораторных методов, направленных на достоверную верификацию этиологии ВУИ. При этом обследование новорожденных и детей первых месяцев должно обязательно включать методы, на- правленные как на непосредственное выявление возбудителя заболевания, его генома или антигенов (прямые методы диагностики), так и на обнаружение маркеров специфического иммунного ответа (не- прямые методы диагностики). К прямым методам диагностики относятся классические микробиоло- гические (вирусологический, бактериологический), а также современные методы — молекулярно-био- логические (полимеразная цепная реакция (ПЦР), ДНК-гибридизация) и иммунофлюоресценция. При помощи непрямых методов диагностики проводят выявление в сыворотке крови ребенка специфиче- ских антител к антигенам возбудителя. В последние годы для этого наиболее широко используют имму- ноферментный анализ (ИФА). Для того, чтобы по- лучить достоверные результаты серологического об- следования новорожденных и детей первого месяца жизни и адекватно трактовать эти данные, необходи- мо соблюдать определенные правила. — Серологическое обследование должно прово- диться до введения препаратов крови (плазмы, им- муноглобулинов и др.). — Серологическое обследование новорожден- ных и детей первых месяцев жизни должно прово- диться с одновременным серологическим обсле- дованием матерей (для уточнения происхождения антител: материнские или собственные). — Серологическое обследование должно прово- диться методом парных сывороток с интервалом в 2–3 нед. При этом исследование необходимо вы- полнять с использованием одной и той же методики в одной и той же лаборатории. Следует особо отме- тить, что в тех случаях, когда после первоначального серологического обследования ребенку вводились препараты крови (иммуноглобулин, плазма и др.), исследование парных сывороток не проводят. — Оценка результатов серологических иссле- дований должна проводиться с учетом возможных особенностей характера и фазы иммунного ответа. Особо следует подчеркнуть, что сероконверсия (появление специфических антител у ранее сероне- гативного пациента или нарастание титров антител в динамике) появляется позже дебюта клинических проявлений инфекции. Таким образом, при наличии клинико-анамне- стических данных, указывающих на вероятность ВУИ у новорожденного ребенка, верификацию заболевания необходимо проводить с использова- нием комплекса прямых и непрямых методов ис- следования. При этом идентификация возбудителя может быть проведена любым из доступных мето- дов. В последние годы для детекции возбудителя все чаще используется ПЦР. Материалом при этом мо- жет служить любая биологическая среда организма (пуповинная кровь, слюна, моча, смывы трахеи, ро- тоглотки, мазки с конъюнктивы, из уретры и т.д.). Однако в тех случаях, когда этиология заболевания связана с вирусными агентами, критерием актив- ного периода ВУИ считается обнаружение возбу- дителя в крови или ликворе (если имеет место по- ражение ЦНС). В тех случаях, когда геном вируса обнаруживается в клетках других биологических сред, однозначно определить период заболевания очень трудно. В данном случае необходима параллельная оцен- ка характера специфического иммунного ответа. При этом для уточнения активности инфекцион- ного процесса показано проведение серологическо- го исследования методом ИФА с количественным определением специфических антител классов IgМ, IgG и оценкой уровня их авидности. Авидность — понятие, характеризующее скорость и прочность связывания антигена с антителом (АТ + АГВ). Авидность является косвенным признаком функ- циональной активности антител. В острый период развития инфекции сначала образуются специфи- ческие IgМ-антитела, а чуть позже — специфиче- ские низкоавидные IgG-антитела. Таким образом, их можно считать маркером активного периода заболевания. По мере стихания остроты процесса авидность IgG-антител нарастает, образуются вы- сокоавидные иммуноглобулины, которые практи- чески полностью заменяют синтез IgM. Таким об- 28 ¹ 1 (48) • 2013 Ìåäèöèíà íåîòëîæíûõ ñîñòîÿíèé, ISSN 2224-0586 Ëåêöèÿ / Lecture разом, серологическими маркерами острой фазы инфекционного процесса являются IgM и низко- авидные IgG. Выявление специфических IgM в пуповинной крови, а также в крови ребенка первых недель жиз- ни является одним из важных критериев диагно- стики ВУИ. Подтверждением активного периода врожденной инфекции служит также выявление низкоавидных специфических антител IgG с нарас- танием их титров в динамике. Следует подчеркнуть, что повторное серологическое исследование долж- но осуществляться через 2–3 нед. (парные сыворот- ки). При этом обязательно проводится сопостав- ление с результатами параллельно проведенного серологического обследования матери. Особо следует отметить, что изолированное вы- явление антител класса IgG в сыворотке крови но- ворожденного без уточнения индекса авидности и сопоставления с материнскими титрами не позво- ляет однозначно трактовать полученные данные, так как антитела могут иметь материнское проис- хождение (поступление в организм плода за счет трансплацентарного их переноса). Только при ди- намическом (с интервалом в 14–21 день) сравнении уровней специфических IgG-антител новорожден- ного ребенка и матери можно судить об их природе. Если титры специфических IgG-антител у ребенка при рождении равны материнским, а при повтор- ном обследовании отмечается их снижение, то вы- сока вероятность того, что они имеют материнское происхождение. Совокупность результатов прямых и непрямых методов исследования позволяет установить этио- логию заболевания, а также определить его остроту и стадию. В качестве основного способа этиологи- ческой верификации инфекционного заболевания в настоящее время используется молекулярно-био- логический метод — ПЦР. Многочисленные ис- следования подтвердили достоверность результатов ПЦР при поиске возбудителей ВУИ. Возможности, заложенные в методе ПЦР, позволяют добиваться максимальной специфичности анализа. Речь идет об отсутствии перекрестных реакций со сходными микроорганизмами, а также о способности выяв- лять типичные нуклеотидные последовательности конкретного инфекционного агента в присутствии других микроорганизмов. Достоинствами метода ПЦР являются возможность раннего обнаружения возбудителя в организме пациента еще до начала формирования иммунного ответа, а также детекции инфекционных агентов при латентных формах ин- фекционного процесса. Эти преимущества метода ПЦР перед непрямыми способами диагностики ин- фекционного процесса (ИФА) особенно очевидны у новорожденных детей, что связано со спецификой их иммунной системы. При этом наиболее значимы наличие в сыворотке крови новорожденных мате- ринских антител, переданных трансплацентарно, иммунологическая толерантность и транзиторная незрелость иммунитета. Последнее особенно ха- рактерно для недоношенных детей, у которых вы- раженная незрелость иммунитета обусловливает неадекватность иммунного реагирования. Кроме того, внутриутробное инфицирование плода мо- жет создавать предпосылки для развития иммуно- логической толерантности к этому возбудителю с формированием длительной его персистенции и ре- активации в постнатальном периоде. Некоторые ав- торы указывают также на способность возбудителей TORCH-группы подавлять иммунный ответ [19]. Среди наиболее хорошо изученных ВУИ можно выделить такие заболевания, как краснуха, цитоме- галовирусная инфекция (ЦМВИ), герпес-инфек- ция и токсоплазмоз. |