Эпидемиология, этиология, патогенез
 Скачать 0.54 Mb.
|
|
Ñèíäðîì âðîæäåííîé êðàñíóõè Вирус краснухи относится к семейству Togaviridae, роду Rubivirus. Геном вируса пред- ставлен однонитчатой плюс-нитевой РНК. Вирус краснухи относится к факультативным возбудите- лям медленных вирусных инфекций. Врожденная краснуха — это медленная вирусная инфекция, раз- вивающаяся в результате трансплацентарного за- ражения плода [1, 8, 9, 18]. Рубеолярная инфекция, перенесенная женщиной в первые месяцы беремен- ности, особенно до 14–16-й нед. гестации, приводит к выкидышам, тяжелым поражениям плода, мерт- ворождению, недоношенности и различным нару- шениям здоровья в постнатальный период. У детей, родившихся живыми, нередко выявляются тяжелые пороки развития и эмбриофетопатии, приводящие к неблагоприятному исходу уже в неонатальный период. Так, Л.Л. Нисевич (2000) отмечает, что антигены вируса краснухи выявляются у 63 % пло- дов и умерших новорожденных детей с признаками эмбриофетопатий [9]. При этом установлено, что наиболее распространенными клиническими при- знаками манифестных форм врожденной красну- хи у новорожденных являются врожденный порок сердца (75 %), недоношенность и/или пренаталь- ная гипотрофия (62–66 %), гепатоспленомегалия (59–66 %), тромбоцитопеническая пурпура (58 %) и поражения органов зрения (50–59 %). Следует осо- бо отметить, что при манифестных формах заболе- вания высокий уровень неблагоприятного исхода сохраняется и в постнеонатальном периоде. Так, общая летальность среди этих пациентов на протя- жении первых 18 мес. жизни достигает 13 % [9]. Манифестное течение врожденной краснухи в неонатальный период имеет место только у 15–25 % детей с внутриутробным инфицированием. При этом наличие у ребенка врожденных пороков серд- ца, аномалий органов зрения (катаракта, реже — микрофтальмия, глаукома) и нарушений слуха, описанных как триада Грегга, позволяет с высокой долей вероятности предположить, что причиной данных поражений является врожденная рубеоляр- ная инфекция. Однако следует обратить внимание на то, что классическая триада Грегга встречается крайне редко. В большинстве случаев имеет место развитие других — неспецифических клинических проявлений TORCH-синдрома (задержка внутри- 29 www.mif-ua.com ¹ 1 (48) • 2013 Ëåêöèÿ / Lecture утробного роста и развития, гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, желтуха и др.). Верификация этиологии врожденной инфекции при этом воз- можна только на основании результатов лаборатор- ного обследования (вирусологические, иммуноло- гические, молекулярно-биологические методы). Еще более трудная задача — диагностика суб- клинических форм врожденной краснухи. Следует отметить, что данный вариант течения врожденной рубеолярной инфекции отмечается у подавляющего большинства детей (75–85 %). У новорожденных при этом отсутствует симпто- матика TORCH-синдрома, а различные нарушения здоровья проявляются лишь на дальнейших этапах постнатального развития. Проспективное наблю- дение за данным контингентом детей позволяет в последующие месяцы и годы жизни выявить се- рьезные поражения различных органов и систем в 70–90 % случаев. Препараты для специфического лечения краснухи не разработаны. Первоочередной задачей профилактики являет- ся защита женщин детородного возраста. При этом краснуха — одна из немногих перинатальных ин- фекций, которые можно предупредить с помощью плановой вакцинации. Беременные женщины, осо- бенно в ранние сроки беременности, должны из- бегать контактов с больными краснухой, а также с детьми первого года жизни, у которых при рожде- нии имелись признаки врожденной рубеолярной инфекции. Âðîæäåííàÿ öèòîìåãàëîâèðóñíàÿ èíôåêöèÿ Возбудитель Cytomegalovirus hominis — ДНК- содержащий вирус семейства Herpesviridae, подсе- мейства Betaherpesviridae. Согласно классификации, предложенной Международным комитетом по так- сономии вирусов (1995), ЦМВ относится к группе Human Herpesvirus-5. Частота врожденной ЦМВИ колеблется от 0,21 до 3,0 % в зависимости от типа исследуемой популяции. При внутриутробном инфицировании ЦМВ, происходящем на ранних сроках беременности, возможны тератогенные эффекты действия вируса с развитием дис- и гипоплазии органов плода. Од- нако следует отметить, что по сравнению с други- ми вирусами (энтеровирусы, вирус краснухи и др.) ЦМВ характеризуется менее выраженным тера- тогенным эффектом. Врожденная ЦМВИ может протекать в клинической и субклинической фор- мах [1–3, 6, 16, 19–22]. Симптоматические формы ЦМВИ наблюдаются редко и не превышают 10 % от общего числа всех случаев внутриутробного ин- фицирования ЦМВ. Манифестные формы внутри- утробной ЦМВИ характеризуются выраженной симптоматикой и тяжелым течением. При этом наиболее часто отмечаются желтуха, гепатоспле- номегалия, поражения нервной системы, гемор- рагический синдром, тромбоцитопения [6, 19, 22]. Тяжелые варианты манифестных форм врожденной ЦМВИ характеризуются высоким уровнем леталь- ности (более 30 %) [1, 18]. У выживших детей часто наблюдаются серьезные нарушения здоровья в виде грубой задержки психического развития, нейросен- сорная тугоухость, хориоретиниты и т.д. Факторы, обусловливающие неблагоприятный психонев- рологический прогноз: наличие микроцефалии, хориоретинита, внутричерепных кальцификатов, гидроцефалии. Установлено, что тяжелые формы ЦМВИ развиваются, как правило, в тех случаях, когда мать во время беременности перенесла пер- вичную инфекцию. Значительно реже внутриутроб- ное инфицирование происходит, если мать во вре- мя беременности переносит рекуррентную ЦМВИ. Отмечено, что дети с бессимптомной формой вну- триутробной ЦМВИ также могут иметь наруше- ния здоровья. Так, например, K.W. Fowler и соавт. (1999) у 15 % детей с бессимптомными вариантами внутриутробной ЦМВИ выявляли нейросенсорную тугоухость [16]. Лечение врожденной ЦМВИ складывается из этиотропной и синдромальной терапии. Показа- нием к проведению этиотропной терапии врожден- ной ЦМВИ является активный период клинически манифестной формы заболевания. Критерии ак- тивности ЦМВ-инфекционного процесса — лабо- раторные маркеры активной репликации вируса (виремия, ДНКемия, АГемия). Серологические маркеры активности ЦМВИ (сероконверсия, анти- ЦМВ-IgM и/или нарастание в динамике концен- трации низкоавидных анти-ЦМВ-IgG) менее на- дежны [6, 10]. Это связано с тем, что результаты серологического обследования нередко оказыва- ются как ложноположительными (например, анти- ЦМВ-IgG, выявленные у ребенка, могут быть мате- ринскими, переданными трансплацентарно и др.), так и ложноотрицательными (например, отсутствие в сыворотке крови ребенка специфических антител к ЦМВ за счет иммунологической толерантности или из-за низкой концентрации антител к ЦМВ (за пределом чувствительности тест-систем) в началь- ный период иммунного ответа и др.). Препаратом выбора для этиотропного лечения врожденной ЦМВИ является цитотект. Цитотект — специфический гипериммунный антицитомегало- вирусный иммуноглобулин для внутривенного вве- дения. Терапевтическая эффективность цитотекта обусловлена активной нейтрализацией вируса цито- мегалии специфическими анти-ЦМВ-антителами класса IgG, содержащимися в препарате, а также активацией процессов антителозависимой цито- токсичности. Цитотект выпускается в виде 10% раствора, го- тового к применению. Новорожденным цитотект вводится внутривенно при помощи перфузионного насоса со скоростью не более 5–7 мл/ч. При мани- фестных формах ЦМВИ цитотект назначается по 2 мл/кг/сут с введением через 1 день, на курс — 3–5 введений, или по 4 мл/кг/сут — введение через каж- дые 3 дня — в 1-й день терапии, на 5-й и 9-й день терапии. В дальнейшем суточная доза снижается до 2 мл/кг/сут, и в зависимости от клинической сим- 30 ¹ 1 (48) • 2013 Ìåäèöèíà íåîòëîæíûõ ñîñòîÿíèé, ISSN 2224-0586 Ëåêöèÿ / Lecture птоматики и активности инфекционного процесса цитотект вводится еще 1–3 раза с тем же интерва- лом. Кроме того, в качестве противовирусной и им- муномодулирующей терапии используют реком- бинантный интерферон альфа-2b (виферон и др.). Виферон выпускается в виде ректальных суппо- зиториев, содержащих 150 000 МЕ интерферона альфа-2b (виферон-1) или 500 000 МЕ интерферона альфа-2b (виферон-2). Способ применения: рек- тально. Режим дозирования: по 1 свече 2 раза в сут- ки ежедневно в течение 7–10 дней, с последующим введением по 1 свече 2 раза в сутки через 1 день в течение 2–3 нед. Из-за высокой токсичности анти-ЦМВ- препаратов (ганцикловир, фоскарнет натрий) они не применяются для лечения неонатальной ЦМВИ. Вопрос о необходимости этиотропного лечения новорожденных с бессимптомным течением врож- денной ЦМВИ окончательно не решен. Целесо- образность назначения при этом различных имму- номодуляторов также признается не всеми. Профилактика врожденной ЦМВИ базирует- ся на выявлении серонегативной прослойки среди женщин детородного возраста. Профилактические меры включают ограничение контакта серонегатив- ных беременных женщин с потенциальными источ- никами ЦМВИ. Так как наиболее высокий уровень заболеваемости ЦМВИ отмечается у детей раннего и дошкольного возраста, таких женщин не допу- скают к работе с детьми (в детских садах, школах, больницах и пр.). К уходу за детьми с врожденной ЦМВИ серонегативные беременные также не долж- ны допускаться из-за высокого риска их инфициро- вания. Эффективных способов активной специфиче- ской иммунопрофилактики ЦМВИ до настоящего времени не разработано. Âðîæäåííàÿ è íåîíàòàëüíàÿ ãåðïåòè÷åñêàÿ èíôåêöèÿ Термины «врожденный» и «неонатальный гер- пес» употребляются только применительно к забо- леваниям, вызванным ВПГ типов 1 и 2, хотя в на- стоящее время доказана возможность вертикальной трансмиссии и других представителей семейства Herpesviridae (типы 4 и 6) [3, 15, 17]. Внутриутроб- ный и неонатальный герпес чаще вызывается ВПГ типа 2 (75 % всех случаев), хотя оба типа возбудите- ля могут приводить к формированию схожей пато- логии плода и новорожденного. Частота неонатального герпеса существенно от- личается в различных регионах и в зависимости от исследуемой популяции составляет от 1,65 до 50 случаев на 100 000 населения. Несмотря на невысо- кую распространенность неонатального герпеса, он представляет серьезную проблему в связи с повы- шенным риском развития неблагоприятных исхо- дов. Установлено, что серьезные неврологические осложнения при этом могут возникать в дальней- шем даже при назначении противовирусной тера- пии. Так же, как и в случае ЦМВИ, неонатальная ВПГ-инфекция чаще встречается у детей, матери которых перенесли первичную инфекцию во вре- мя беременности. В тех случаях, когда женщина во время беременности переносит рекуррентную герпес-инфекцию, риск антенатального инфици- рования значительно ниже. Уровень внутриутроб- ного инфицирования при первичном генитальном герпесе у матери в период гестации составляет от 30 до 80 %, тогда как при рецидивирующем — не более 3–5 %. В то же время установлено, что в тех случаях, когда рецидив генитального герпеса отмечается в конце беременности, а роды происходят естествен- ным путем, риск интранатального инфицирования достигает 50 %. Особо следует подчеркнуть, что даже наличие специфических антител не предот- вращает развития тяжелых форм заболевания. Так, у 60–80 % инфицированных новорожденных при этом развивается герпетический энцефалит. Среди факторов риска развития герпетической инфекции у новорожденного: первый эпизод материнской инфекции в третьем триместре беременности, ин- вазивные мероприятия при ведении беременности, роды до 38-й недели гестации, возраст матери до 21 года [1, 18, 24]. Выделяют три клинические формы неонаталь- ного герпеса: локализованная форма с поражением кожи, слизистых ротовой полости и глаз; генера- лизованная форма с полиорганным поражением и герпетическое поражение ЦНС в виде энцефалитов и менингоэнцефалитов. В тех случаях, когда име- ла место пренатальная трансмиссия возбудителя, клинические проявления герпетической инфекции могут быть обнаружены уже при рождении. В то же время при интранатальном инфицировании кли- ническая манифестация возникает не сразу, а через 5–14 дней. При этом локализованные и генерализо- ванные формы неонатального герпеса, как правило, дебютируют в конце первой, реже — в начале вто- рой недели жизни. Наиболее тяжело неонатальный герпес протекает в виде генерализованных форм и особенно неблагоприятно в тех случаях, когда при этом присоединяются герпетические поражения ЦНС. Следует отметить, что в отличие от локали- зованных форм, при которых всегда имеются ти- пичные кожные или кожно-слизистые проявления герпес-инфекции, генерализованные формы неред- ко скрываются под маской септического процесса, устойчивого к традиционной терапии. Изолиро- ванные герпетические поражения ЦНС (менингит, менингоэнцефалит) чаще развиваются на 2–3-й неделях жизни. При этом в клинической картине превалируют неврологические изменения (судо- рожный синдром, нарушение сознания и т.д.), а при исследовании ликвора выявляют высокий уровень белка и лимфомоноцитарный плеоцитоз (табл. 1). Следует отметить, что у значительной части де- тей с генерализованными формами неонатального герпеса, а также при изолированном герпетическом поражении ЦНС кожно-слизистые проявления от- мечаются крайне редко, а материнский анамнез у 31 www.mif-ua.com ¹ 1 (48) • 2013 Ëåêöèÿ / Lecture большинства из них не имеет указаний на перене- сенную герпетическую инфекцию. В свете выше- сказанного становится понятна роль современных диагностических технологий, позволяющих в крат- чайшие сроки и с высокой степенью достоверности верифицировать этиологию заболевания. Герпетическая этиология заболевания под- тверждается обнаружением вируса (классический или ускоренный вирусологические методы), его ге- нома (ПЦР) или антигенов методом ИФА в крови, ликворе, моче, содержимом носоглотки. Обнаруже- ние специфических антител, относящихся к IgM, свидетельствует о наличии герпетической инфек- ции у новорожденного, однако сроки их появления в сыворотке крови нередко отстают от клинических проявлений заболевания. Лечение. При всех формах неонатальной герпе- тической инфекции показана специфическая про- тивовирусная терапия ацикловиром, при этом пре- парат должен вводиться внутривенно. Ацикловир во всех случаях, даже при локализованной форме, вво- дится внутривенно, так как при этом имеется высо- кий риск генерализации герпетической инфекции. При локализованных формах заболевания аци- кловир применяют в суточной дозе 45 мг/кг/сут, при генерализованной инфекции и менингоэнце- фалите — в дозе 60 мг/кг/сут. Препарат вводится в три приема внутривенной инфузией. Длительность лечения ацикловиром зависит от формы неонаталь- ного герпеса: локализованная форма требует про- ведения терапии в течение 10–14 дней, генерали- зованная форма и менингоэнцефалит — не менее 21 дня. Кроме того, для лечения генерализованной фор- мы в комплексную терапию новорожденных могут быть включены стандартные внутривенные имму- ноглобулины и иммуноглобулины с высоким ти- тром антител к ВПГ, а также виферон в свечах в дозе 150 000 МЕ 1 раз в сутки в течение 5 дней. Профилактика. В профилактике неонатального герпеса существенная роль принадлежит раннему выявлению беременных высокого риска, их свое- временному и адекватному лечению, а также родо- разрешению. При этом необходимо придерживать- ся следующих рекомендаций [10, 18]: — при возникновении у женщины первичной герпес-инфекции менее чем за 6 нед. до предпола- гаемых родов ее необходимо готовить к плановому кесареву сечению; — если первичная герпес-инфекция имела место более чем за 6 нед. до родов, то возможно родоразре- шение через естественные родовые пути. При этом для снижения риска обострения заболевания к мо- менту родов целесообразно применение ациклови- ра с 36-й недели беременности; — диссеминированная и тяжелая первичная ма- теринская инфекции требуют терапии ацикловиром независимо от срока беременности; — в тех случаях, когда женщина рожала есте- ственным путем и у нее в этот период был обнаружен генитальный герпес, новорожденному назначается профилактическая терапия ацикловиром и прово- дится дополнительное обследование на герпетиче- скую инфекцию. При получении отрицательного результата лабораторного обследования и на фоне отсутствия клинических проявлений заболевания противовирусная терапия прекращается. Âðîæäåííàÿ òîêñîïëàçìåííàÿ èíôåêöèÿ Это инфекционное заболевание, вызываемое вну- триклеточным паразитом Toxoplasma gondii, который относится к типу простейших. Основным хозяином возбудителя являются животные семейства коша- чьих. В клетках кишечника кошек происходит по- Таблица 1. Клинические формы неонатального герпеса и тактика этиотропной терапии [10, 18, 24] Форма Уд. вес в структуре всех случаев неона- тального герпеса (%) Возраст ребенка на момент дебюта заболевания Клинические проявления Этиотропная терапия Локализован- ная форма 40 5–14-й день жизни Сгруппированные везикулы на коже и слизистых, при их раз- рыве — эрозии. Поражения глаз в виде кератоконъюнктивитов, увеитов, хориоретинитов Ацикловир 15 мг/кг 3 раза в день внутривен- но, продолжитель- ность терапии — 10–14 дней Генерализо- ванная форма 25 5–10-й день жизни Клиническая картина неона- тального сепсиса. Вовлечение в процесс печени, селезенки, над- почечников. Могут быть кожные проявления в виде пузырьков на 2–8-й день заболевания Ацикловир 20 мг/кг 3 раза в день внутри- венно, продол- жительность терапии — не менее 21 дня Герпетические энцефалиты, менингоэнце- фалиты 35 2–3-я неделя жизни Повышение температуры, вялость/ возбудимость, тремор, плохо купирующиеся фокальные или ге- нерализованные судороги. Ликвор лимфоцитарный или смешанный, повышенный белок, цитоз 32 ¹ 1 (48) • 2013 Ìåäèöèíà íåîòëîæíûõ ñîñòîÿíèé, ISSN 2224-0586 Ëåêöèÿ / Lecture ловое размножение паразита с образованием ооцист, которые после созревания в земле (при благоприят- ных условиях в теплое время года — около недели) попадают алиментарным путем в кишечник проме- жуточных хозяев — различных млекопитающих, в том числе человека. По данным серологических ис- следований, распространенность токсоплазмоза сре- ди населения и животных разных районов мира ко- леблется в очень широких пределах (5–80 %) [7, 10]. Инфицирование и паразитемия у детей и взрослых, включая беременных женщин, в большинстве случа- ев бессимптомны, и только у 10 % инфицированных людей отмечается малосимптомная картина заболе- вания: головная боль, небольшая лихорадка, локаль- ный лимфаденит, легкий миозит. В редких случаях встречаются генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени, селезенки, экзантема. Довольно часто отмечающееся поражение глаз (хориоретинит, увеит) связано, по-видимому, с тропизмом возбуди- теля и особенностями местного иммунитета [18]. Очень тяжелые варианты заболевания (диф- фузная энцефалопатия, энцефалит, пневмония, миокардит) встречаются только у взрослых с имму- нодефицитами (СПИД) и у внутриутробно инфи- цированных недоношенных детей. Плод заражается только в случае, если женщина инфицировалась в период беременности [10, 22]. Ти- пичными признаками врожденной инфекции слу- жат хориоретинит, очаги обызвествления в головном мозге, грубая задержка психомоторного развития, гидро- или микроцефалия и судорожный синдром. При этом существует взаимосвязь между тяжестью заболевания у плода и сроком беременности, в кото- ром произошло заражение [7]. При тяжелых формах заболевания плод погибает или рождается прежде- временно. Признаки заболевания могут проявляться при рождении или оставаться незаметными в тече- ние многих дней после родов. Клиническая симпто- матика может заключаться в задержке внутриутроб- ного развития, генерализованной лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, желтухе, гидроцефалии, микрофтальмии и судорогах изолированно или в комбинации. Внутричерепные обызвествления и хо- риоретинит могут быть обнаружены уже к моменту рождения ребенка, но часто появляются позднее. По результатам исследований G. Desmonts и J. Couvreur, 63 % женщин, заболевших во время бе- ременности токсоплазмозом, родили здоровых де- тей. Клинические проявления заболевания у боль- шинства новорожденных были минимальными или отсутствовали. Всего лишь у 16 % инфицирован- ных новорожденных заболевание было тяжелым, у 20 % — средней тяжести, а у 64 % симптоматика от- сутствовала. Для подтверждения диагноза исполь- зуют метод ПЦР, определение антигенов токсо- плазмы ( Toxoplasma gondii) в крови методом реакции иммунофлюоресценции, а также серологические способы определения титра антител к токсоплазме, индекс авидности этих антител [22]. |