Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Похідні піперидину, третьої групи, зокрема периціазин (неулептил), на відміну від інших похідних фенотіазину викликають не тільки адреноблокуючий, а й виражений загальний холіноблокуючий ефект. З цим пов'язують їх спазмолітичну дію і відсутність каталептогенного впливу. Протиблювотний ефект периціазину в 17 разів активніший, ніж аміназину, гіпотермічний — у 2 рази. Похідні піперидину різко потенціюють дію речовин, що пригнічують ЦНС. Власне психотропний ефект виражений порівняно слабко і при неглибокому ураженні, тому вони й застосовуються як «коректори поведінки», особливо ефективно в дитячій психіатрії. Похідні тіоксантену. За будовою і фармакологічними властивостями до групи похідних фенотіазину близько стоять похідні тіоксантену, зокрема хлорпротиксен (цис-2-хлор-9-β-диметиламінопропіліден)-тіоксантену гідрохлорид). Препарат діє седативно і антипсихотично, посилює вплив снодійних і анальгетичних засобів, має виразну протиблювотну і протисудомну активність. За механізмом дії є помірним адреноблокуючим і активним антихолінергічним засобом. Не діє каталептично, антидепресивний ефект слабкий. Протипоказання: при отруєнні алкоголем і снодійними, особам, схильним до колапсу, при епілепсії, паркінсонізмі, порушеннях кровотворення, ураженні печінки. Хлорпротиксен не призначають хворим під час їх виробничої діяльності, особливо коли потребується чітка координована робота (водії, оператори та ін.). Похідні бутирофенону Бутирофенони — це похідні масляної кислоти, в яких група -ОН замінена фенільним радикалом. Приєднання залишку бутирофенону до азоту піперидинового ядра або споріднених гетероциклів і введення в ядро-положення фенільного ядра бутирофенону атома фтору зумовили отримання цілої низки високоактивних невролептичних засобів (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол, меторин тощо). Похідні бутирофенону є активними антипсихотичними засобами із стимулюючим компонентом. Найактивнішими сучасними невролептиками є галоперидол і дроперидол. Фармакокінетика. Галоперидол-4-(яаря-хлорфенілМ-[3-(шря-фторбензоїл)-пропіл]-піперидинол-4 є основою, добре розчиняється у воді, у зв'язку з чим швидко абсорбується з травного каналу (біодоступність 50-70 %). Показання. Застосовують при психозах і психоневротичних станах з неспокоєм, страхом, психомоторним збудженням, агресивністю, в тому числі у випадках депресивно-параноїдної і циркулярної шизофренії, гострого алкогольного психозу. В малих дозах застосовують при неврозах, порушеннях сну, шкірному свербінні. Препарат добре переноситься, не викликає розбитості й пригніченості. У деяких випадках розвивається сонливість, тахікардія, артеріальна гіпотензія, сухість у роті. Екстрапірамідні розлади трапляються рідко. Через 30 хв найбільший вміст препарату виявляється в печінці, потім у сечовому міхурі, кишковій стінці, легенях, нирках, головному мозку. Білки плазми крові зв'язують близько 90 % галоперидолу. Максимальна концентрація у плазмі крові визначається через 2-6 год після прийому всередину і через 10-60 хв після внутрішньом'язової ін'єкції; залишається досить високою близько трьох діб. Проникність гематоенцефалічного бар'єру для похідних бутирофенону з віком зменшується. Судячи з тривалого збереження високої концентрації в крові, похідні бутирофенону, очевидно, мало змінюються в організмі. Метаболізуються переважно в печінці. Екскреція уповільнена: за 5 діб нирки виділяють тільки 40 % введеної дози. Сліди препарату виявляються у плазмі крові і в сечі через кілька тижнів після прийому одноразової дози. Т1/2 у плазмі крові становить у середньому 21 год і коливається протягом доби: вдень інтенсивність виділення більша, ніж уночі. Після внутрішньом'язового введення дія настає через 30-45 хв і триває 24 год, після перорального — до 72 год. Фармакодинаміка. Психотропна дія галоперидолу виявляється виразним антигалюцинаторним впливом і швидкою редукцією галюцінацій. Дія препарату розвивається настільки швидко й ефективно, що може припинитись психоз. За антипсихотичною дією галоперидол перевищує піперазинові похідні фенотіазину і є своєрідним антипсихотичним засобом резерву, що застосовується у хворих, резистентних до інших невролептиків. Маючи седативний вплив, галоперидол потенціює дію снодійних, особливо анальгетиків. Молекулярний механізм дії галоперидолу — блокування центральних α-норадренергічних і дофамінергічних рецепторів, а також прискорення розпаду дофаміну і зниження вмісту норадреналіну в мозку. Припускають також, що галоперидол вступає в конкурентні взаємозв'язки з глутаміновою кислотою за дофамінові рецептори. До інших ефектів галоперидолу належить його протиблювотна (у 50 разів більша, ніж аміназину), гіпотермічна і виражена протисудомна дія. Разом з тим вплив на периферичні вегетативні реакції слабкий. Не має гангліоблокуючих властивостей, не впливає на частоту пульсу, секреторну і моторну функції травного каналу, не викликає ортостатичних реакцій. Показання. Галоперидол застосовують для припинення збудження, особливо у випадках маніакального стану, гострого марення, алкогольного делірію із зоровими галюцинаціями, шизофренії (галюцинаторно-параноїдна форма), психомоторного збудження, галюцинаторного і параноїдного синдромів, ажитованої депресії, олігофренічного, інволюційного, епілептиформного психозу. Галоперидол застосовують у поєднанні зі снодійними, засобами для наркозу, анальгетиками і протигістамінними засобами для підготовки до операції і в післяопераційний період для зменшення болю, під час шоку, при інфаркті міокарда, сильному блюванні, судомах. Протипоказання: органічні захворювання ЦНС, порушення ритму серцевої діяльності, недостатність нирок. Побічна дія. У перші 30 хв після введення спостерігається підвищення частоти пульсу, іноді нудота, рідко блювання. У третини хворих розвиваються неврологічні розлади у вигляді гострих і па-роксизмальних екстрапірамідних порушень. Соматичні ускладнення трапляються рідко, можливе загострення глаукоми, токсикодермії. Дроперидол — за фармакологічними властивостями нагадує галоперидол. Широко використовується не тільки у психіатрії, айв анестезіологічній практиці для невролептанельгезії у поєднанні з фентанілом. Похідні індолу. До похідних індолу передусім належать препарати раувольфії змієподібної, основним алкалоїдом якої є резерпін, і низка синтетичних аналогів типу карбідину. Препарати раувольфії мають гіпноседативну, а також виразну гіпотензивну дію, у зв'язку з чим застосовуються для лікування хворих на гіпертензивну хворобу. За механізмом дії резерпін є сим-патолітиком — зменшує резерв норадреналіну в пресинаптичній частині симпатичного волокна, що викликає одночасне зростання тонусу парасимпатичної частини автономної нервової системи. Сульпірид (еглоніл) — похідна заміщених бензамідів. Поряд з антипсихотичним має антидепресивний ефект, вибірково блокує дофамінові (D2) рецептори, однак при цьому рідко викликає екстрапірамідні розлади. У зв'язку з цим препарат відносять до групи «нетипових» невролептиків. Має протиблювотну дію, сприяє загоєнню виразок шлунка і дванадцятипалої кишки. Показання: шизофренія, депресія, мігрень, порушення поведінки у дітей, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки. Побічна дія: артеріальна гіпотензія, розлади сну, алергічні реакції. |
| 1.3.1.6.2. Транквілізатори. |
| До групи транквілізаторів (лат. tranquillo(are) — заспокоювати, полегшувати) належать сполуки різноманітної хімічної природи, об'єднані одним характерним впливом — зняття патологічного відчуття страху, тривоги і напруги. Транквілізатори, як і невролептики мають пригнічу вальний (депримуючий) вплив на ЦНС, проте вони відрізняються за силою і, головне, за характером свого впливу. Транквілізатори не мають виразного антипси-хотичного ефекту, вони сприяють усуненню різноманітних невротичних і неврозоподібних порушень, зменшуючи психоемоційне забарвлення поведінки людини. Коли вперше у 1954 р. у США було випущено перший транквілізатор мепробамат (названий на відміну від невролептиків малим транквілізатором), його споживання лише за один рік нараховувало кілька мільярдів таблеток (близько 30 таблеток на одного мешканця). З'явились повідомлення рекламного характеру, які вказували, ідо нарешті винайдено лікарський засіб проти головної хвороби XX століття — стресу. Водночас було розроблено інструкції, які зобов'язували не застосовувати транквілізаторів водіїв, льотчиків, операторів тощо. Проте перші два роки їх застосування розвіяли цей міф. Разом з тим бум застосування транквілізаторів не зменшувався, і лише в останні роки вироблено чітку стратегію і тактику їх клінічного застосування, а також можливість корекції психіки здорової людини. Класифікація. За хімічною будовою транквілізатори можна поділити на чотири групи: 1) похідні 1,4-бензодіазепіну: хлозепід (хлордіазепоксид, еленіум), діазепам (сибазон, реланіум), феназепам, нозепам (тазепам), мезапам (рудотель); 2) карбамінові ефіри пропандіолу: мепробамат (мепротан); 3) похідні дифенілметану (амізил); 4) транквілізатори різних хімічних груп (мебікар, тріоксазин, оксолідин). У клінічній практиці транквілізатори часто розподіляють на дві групи: типові й атипові. До типових відносять похідні бензодіазепіну, враховуючи найбільшу вивченість механізму їхньої дії, значне поширення і застосування; до атипових — похідні інших хімічних класів. Похідні бензодіазепіну Вивчення похідних бензодіазепіну почалося ще в 30-ті роки, проте лише в кінці 50-х і на початку 60-х років вони остаточно увійшли до медичної практики. Похідні бензодіазепіну складають найпоширенішу групу психотропних лікарських засобів. Описано понад 2000 фармакологічно активних похідних бензодіазепіну, з яких понад 100 випускаються у світі у вигляді лікарських засобів. Більшість із них — це похідні 1,4-бензодіазепіну, проте застосовуються і похідні 1,5-бензодіазепіну. Похідні бензодіазепіну широко застосовуються в клінічній практиці через низьку токсичність. Це також є причиною частого зловживання цією групою лікарських засобів, що сьогодні є серйозною проблемою. Основним напрямом дії похідних бензодіазепіну є психічна дезадаптація, коли переважають психопатологічні порушення невротичного рівня. Сприяючи збалансуванню механізмів при порушенні психічної адаптації, транквілізатори чинять універсальний вплив на різноманітні психопатологічні прояви невротичного характеру. У процесі лікування транквілізаторами відбувається не тільки редукція емоційних компонентів у структурі невротичних і неврозоподібних порушень, а й зменшуються вегетативні дисфункції, неврастенічні порушення, розлади сну та інші прояви, властиві для більшості суміжних форм психічних розладів. Аналіз відомостей про дію транквілізаторів, наявність широкого індивідуального спектра терапевтичної активності окремих препаратів дає змогу розділити їх клінічні ефекти на дві групи: власне психотропну активність, яка має специфічну спрямованість щодо психопатологічних порушень, та ефекти, які не мають безпосереднього відношення до психотропної дії, проте суттєво доповнюють її, мають насамперед нейровегетотропну спрямованість. Фармакокінетика. Усі похідні бензодіазепіну добре абсорбуються з травного каналу і вже через 15 хв виявляються в крові. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1-3 год. Разом з тим фармакокінетичні параметри різних препаратів суттєво відрізняються. Хлозепід (хлордіазепоксид, еленіум) транспортується і виводиться відносно повільно. Перебуває позаклітинно в плазмі крові, де вступає у тривалий зв'язок з білками. У вільному стані в плазмі крові міститься лише 5-10 % уведеної речовини. Добре проникає крізь плацентарний і гематоенцефалічний бар'єр. У цереброспінальній рідині міститься така сама кількість його, як і в крові, а під час курсового лікування препарат має схильність до накопичення. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 3 год й утримується наступні 3 год. Т1/2 — 40-50 год. При пероральному введенні сибазону (діазепаму) абсорбується близько 75 % його дози, максимальна концентрація у плазмі крові настає через 1-1,5 год; при ректальному введенні абсорбується гірше. Проте в дитячому віці при ректальному введенні абсорбція відбувається швидко, максимальна концентрація досягається протягом 10-30 хв. 98 % препарату зв'язується білками плазми крові, а Т1/2 становить 25-50 год. Період напіввиведення похідних бензодіазепіну залежить від віку. Якщо Т1/2 у новонароджених становить 31 год, грудних дітей — 8-14, дорослих — 24—72, то в осіб літнього віку досягає 100 год. На Т1/2 відбивається функціональний стан організму, супутні захворювання. У випадках гострого гепатиту Т1/2 у дорослих подовжується до 2-4 діб, цирозу печінки -подвоюється. При отруєнні похідними бензодіазепіну гемодіаліз не ефективний. Похідні бензодіазепіну утворюють в організмі оборотні сполуки з білками крові, швидко проникають у тканини і відносно легко — через гематоенцефалічний бар'єр. Особливо високі концентрації виявляються в корі великого мозку, мозочка, в середньому і спинному мозку. Мають високу спорідненість з жировою тканиною, в якій накопичуються і з неї надходять у кров. Похідні бензодіазепіну перетворюються переважно в печінці за допомогою ферментів мембран ендоплазматичної сітки гепатоцитів шляхом N-деметилювання і гідроксилювання бензодіазепінової структури в положеннях 3 і 9. У результаті утворюються три основні метаболіти — дизметилдіазепам, 3-оксидіазепам і оксазепам. Останній, очевидно, є діючою речовиною усіх похідних бензодіазепіну і широко використовується як самостійний засіб. Усі названі метаболіти розчинні у воді. Можливі й інші шляхи інактивації: розрив діа-зепінового кільця з утворенням бензофенонів; кон'югація з глюкуроновою або сірчаною кислотою. Похідні бензодіазепіну виділяються насамперед із сечею (понад 60 %), з калом (20 %), до складу якого вони потрапляють з жовчю. У сечі переважають кон'югати. Незначна кількість їх виводиться з організму в незміненому вигляді. Фармакодинаміка. Похідні бензодіазепіну впливають на різні структури ЦНС, проте їхня дія суттєво відрізняється від дії інших невротропних засобів, оскільки реалізується переважно через структури лімбічної системи, що регулюють емоційні реакції організму. Протиемоційна дія похідних бензодіазепіну особливо тісно пов'язана з морським коником. Ін'єкція діазепаму в цю структуру викликає у піддослідних тварин анксіолітичний ефект. Транквілізатори підвищують поріг збудливості оливоподібних ядер і морського коника на подразнення, пригнічують розряди, які йдуть від структур лімбічної системи, пригнічують неврони гіпоталамуса, що гальмують підвищення артеріального тиску. Основним впливом похідних бензодіазепіну на поведінку тварин є зменшення напруження, страху й агресії, що, можливо, пов язано з пригніченням активності системи «покарання». Головним типом невронів цієї системи є серотонінергічні, з ефектом яких частково пояснюють анксіолітичну дію. Залежно від дози похідні бензодіазепіну мають заспокоювально-снодійну або слабку антидепресивну дію. У великих дозах вони виявляють антипсихотичну дію. Похідні тріазолбензодіазепіну мають антидепресивну активність. Підвищуючи поріг судомної збудливості, вони діють протисудомно. Майже всі похідні бензодіазепіну викликають міорелаксацію за рахунок центральної, а не периферичної дії. Суттєву роль у дії психотропних засобів відіграють медіатори. Похідні бензодіазепіну незначною мірою впливають на рівень ацетилхоліну, серотоніну і норадреналіну в нормальних умовах, тоді як при патологічних процесах такий вплив підвищується. Похідні бензодіазепіну знижують обмін норадреналіну, серотоніну і зовсім не впливають на допамінергічні неврони. Депримуюча дія препаратів усувається пікротоксином, який блокує рецептори ГАМК, що доводить участь ГАМК у гальмівній дії їх на головний мозок. ГАМК (утворюється з глютамінової кислоти) є загальним гальмівним медіатором у центральній нервовій системі. Зниження її рівня в мозку або блокада рецепторів призводить до психомоторного збудження, розладу мозкової діяльності, зниження судомного порога. Більшість досліджень підтверджує, що основним механізмом дії похідних бензодіазепіну є посилення пригнічувальної дії ГАМК. Похідні бензодіазепіну не змінюють синтез і виділення ГАМК, безпосередньо не збуджують ГАМК-рецепторів, а тому не є агоністами ГАМК. Разом з тим доведено, що вони збільшують чутливість специфічних рецепторів до ГАМК. В основі механізму дії похідних бензодіазепіну на рецептори ГАМК, можливо, лежить витіснення специфічного білка, що зв'язаний з цим рецептором і модулює його чутливість. Суттєвий крок уперед у розумінні дії похідних бензодіазепіну було зроблено у зв'язку з відкриттям у ЦНС тварин і людини селективних місць зв'язування похідних бензодіазепіну, які за аналогією зв'язування морфіну були названі бензодіазепіповими рецепторами (БДР). За допомогою радіолігандних методів визначено їх наявність у корі великого мозку, структурах лімбічної системи, таламуса, гіпоталамуса, а також встановлено щільність їх розташування. Відкриття бензодіазепінових рецепторів є доказом високої спорідненості похідних бензодіазепіну з клітинними мембранами невронів і припускає наявність ендогенних лігандів — невростимуляторів, що діють на ці рецептори. З бензодіазепіновими рецепторами пов'язуються енкефаліни й ендорфіни, проте специфічних лігандів не виявлено, незважаючи на те що цю роль відводять близько 20 сполукам. Певну ясність у це питання вносить загальновизнаний факт функціонального і морфологічного зв'язку бензодіазепінових і ГАМК-рецепторів. Вони якоюсь мірою пояснюють ГАМК-ергічний механізм дії похідних бензодіазепіну. Про взаємозв'язок рецепторів обох типів свідчить той факт, що похідні бензодіазепіну посилюють спорідненість ГАМК до специфічних місць зв'язування, а агоністи цих рецепторів у свою чергу посилюють до них спорідненість похідних бензодіазепіну. Ці дані підтверджують і те, що структурний аналог ГАМК — мусцимол, амінооцтова кислота (гальмує катаболізм ГАМК) значно посилюють зв'язування в корі мозку пацюків радіоактивного діазепаму. Дослідженнями останніх років виявлено, що бензодіазепіновий рецептор може бути частиною великого комплексу, яким є ГАМК-ергічний рецептор. До його складу входить низка структур, таких, як «розпізнавальна», «виконавча», хлорний йонофор, що регулює проникність йонів хлору, білок — ГАМК-модулін, що має велику спорідненість до похідних бензодіазепіну тощо. Саме ГАМК-модулін вважається багатьма дослідниками справжнім рецептором для похідних бензодіазепіну. Отже, зв'язування з цим білком зумовлює зростання рецепторної чутливості щодо ГАМК, тобто підвищення її фіксації і, як наслідок, посилення її фізіологічних ефектів. Проте є і суперечні факти, які свідчать про зв'язок БДР у мозку з місцями зв'язування кальцію, тобто кальцієвими каналами. Разом з тим взаємозв'язок ГАМК-рецепторів і БДР не пояснює повною мірою дії транквілізаторів, що допускає існування й інших механізмів їхньої дії. Показання. Основними показаннями для призначення похідних бензодіазепіну є так звані пограничні стани: невроз, неврастенія, істерія тощо. У хворих на невроз уже на 2-3-й день лікування значно зменшується тривожність, дратівливість, напруга, неспокій, страх, розлад сну. Причому, чим більше виражені тривожність і страх, тим скоріше і повніше виявляється лікувальний ефект (антифобічна дія). При неврозах, нав'язливих станах передусім зникають сковуючі страхи, хворі переборюють нав'язливість. При істерії знижується патологічна афективність, підвищується стійкість настрою. Одночасно зникає або зменшується серцебиття, аритмія, задишка й інші вісцероневротичні симптоми. При реактивній депресії зменшується зосередженість хворих на спогадах. Пригніченість часто змінюється суб'єктивно приємним станом і безтурботності. При невротичних станах застосовують усі похідні бензодіазепіну, але найефективнішим є феназепам. |