Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології

• Название: Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
• Анкор: Фарма
• Дата: 23.01.2023
• Размер: 4.65 Mb.
• Имя файла: Фармакологія. Чекман.doc
• Тип: Документы; #900918
• страница: 23 из 89

1.3.1.4.2. Протипаркінсонічні засоби.

Описаний у 1817 р. англійським лікарем Паркінсоном «тремтливий параліч» зовні виявляється спочатку безперервним своєрідним тремтінням пальців і кистей рук. При подальшому розвитку хвороби до тремтіння дистальних відділів кінцівок додаються судоми проксимальних частин кінцівок і голови, а потім з'являється ригідність лицевих м'язів (підвищення м'язового тонусу), яка зумовлює маскоподібність лиця.

У патогенезі паркінсонізму основним є порушення функції якнайменше двох систем мозку — холінергічної та дофамінергічиої медіації, що призводить до розвитку тонічних і фазних дискінезій.

Виходячи з патогенезу паркінсонізму, головними групами препаратів для лікування хворих вважають засоби:

1) що пригнічують функцію холінергічної системи (циклодол, скополамін та ін.);

2) що активізують функцію дофамінергічиої системи (ліводопа, мідантан та ін.);

3) комбіновані (наком, мадопар та ін.).

Засоби, що пригнічують функцію холінергічної системи.

Циклодол (1-феніл-1-циклогексил-3-(М-піперидино)-пропанолу-1-гідрохлорид) належить до групи холіноблокаторів. Це білий дрібнокристалічний порошок, гіркий на смак, мало розчинний у воді та спирті.

Фармакокінетика. Добре і швидко транспортується після прийому всередину, легко долає гематоенцефалічнийбар'єр. Дія настає через годину, максимальний терапевтичний ефект триває 2-3 год, загальна тривалість дії 6-12 год. Виводиться з сечею без суттєвих змін.

Фармакодинаміка. Викликає центральну і периферичну холіноблокуючу дію. Зменшує м'язову ригідність, загальну скутість, відновлює здатність до координованих рухів. Мало впливає на тремтіння, але помітно зменшує слинотечу, меншою мірою — потовиділення і сальність шкіри. Має стимулюючий ефект на ЦНС, що полегшує перебіг депресивних станів і, як правило, підвищує розумову здатність.

Показання: хвороба Паркінсона, особливо після енцефаліту, атеросклеротична та сифілітична форми, хвороба Літтля, спастичний параліч, зумовлений ураженням екстрапірамідної і пірамідної систем, лікування і профілактика екстрапірамідних порушень, що виникають у процесі невролептичної терапії аміназином та іншими похідними фенотіазину, галоперидолом, резерпіном та іншими депресивними засобами.

Протипоказання: глаукома, фібриляція передсердь, захворювання печінки, нирок, серця, гіпертензивна хвороба, атеросклероз.

Побічна дія: сухість слизової оболонки ротової порожнини, тахікардія, порушення акомодації, підвищення внутрішньоочного тиску, запор, паралітична непрохідність кишок, затримка сечі, алергічні реакції при підвищеній чутливості до препаратів цієї групи (особливо після 60 років).

Взаємодія. Посилюєхоліноміметичні ефекти трициклічних антидепресантів. Одночасне призначення з ліводопою порушує її транспортування. Виявляє антагонізм при взаємодії з β-адреноблокаторами.

Засоби, що активізують функцію дофамінергічиої системи. Дослідженнями останніх років доведено, що для лікування хворих на паркінсонізм можна використовувати засоби, які впливають на різні етапи метаболізму дофаміиу, сприяючи підвищенню його кількості в синапсах до нормального фізіологічного рівня.

Ліводопа — лівообертальний ізомер діоксифенілаланіну (L-ДОФА) утворюється в організмі з тирозину і є попередником дофаміиу.

Фармакокінетика. Із шлунка і дванадцятипалої кишки резорбується близько 20-30 % прийнятої дози. Максимального рівня у плазмі крові досягає через 2-3 год після прийому. Розподіляється в усіх органах і тканинах, крім головного мозку, оскільки майже (близько 1 %) не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Початок терапевтичної дії виявляється лише через тиждень після початку лікування, а максимальний пік активності - через 25-30 днів.

У тканинах підлягає декарбоксилюванню, переамінуванню, кон'югації та О-метилюванню. У результаті декарбоксилювання ліводопи утворюється дофамін. Швидкість руйнування синтезованого L-ДОФА залежить від вмісту в тканинах піридоксину (віт. В₆), який є кофактором ферментів, що метаболізують препарат. Т1/2 у плазмі крові близько 3 год.

Виводиться переважно нирками, при цьому підвищується екскреція з сечею дофаміну, норадреналіну, адреналіну, а елімінація ДОФА, навпаки, знижується.

Фармакодинаміка. В організмі ДОФА утворюється з тирозину і є попередником дофаміну та норадреналіну. Після введення препарату збільшується вміст катехоламінів, посилюється адренергічна медіація. В результаті підвищується рухливість, збільшується об'єм рухів, зменшується тремтіння, покращується перебіг психічних процесів, відновлюється здатність до концентрації уваги. Поповнюється запас ендогенних катехоламінів у мозку, серці, печінці, легенях та інших органах при їх виснаженні в умовах дії надзвичайних подразників.

Показання: хвороба Паркінсона, симптоматичний паркінсонізм (за винятком паркінсонізму, викликаного лікарськими засобами, зокрема невролептиками), особливо — акінезія, менше — м'язова ригідність. Меншою мірою піддаються корекції ліводопа дрижання та інші гіпер-кінетичні явища паркінсонізму. Ефективний у випадках ідіопатичної та васкулопатичної форм паркінсонізму, функціональної статевої слабкості.

Протипоказання: тяжкі порушення функції серцево-судинної системи, гіпертензивна хвороба, захворювання крові, тяжкі ураження печінки, нирок, ендокринних залоз, початковий період вагітності, період лактації, дітям до 12 років.

Побічна дія: втрата апетиту, нудота, блювання, підвищення збудливості нервової системи або депресія, безсоння, мідріаз, посилення тремтіння. У випадках побічної дії дозу препарату знижують і призначають у поєднанні з іншими протипаркінсонічними засобами. При одночасному застосуванні з інгібіторами МАО може виникнути різка артеріальна гіпертензія.

Взаємодія. У поєднанні з протипаркінсонічними засобами групи холіноблокаторів призводить до потенціювання ефекту. Не можна поєднувати з інгібіторами моноаміноксидази (МАО-В), оскільки остання інактивує дофамін, і така комбінація може викликати різку артеріальну гіпертензію, а також з піридоксином, який знижує активність препарату.

Мідантан (1-амідоадамантану гідрохлорид) — білий кристалічний порошок, гіркий за смаком. Розчиняється у воді, краще—у спирті.

Фармакокінетика. Після прийому всередину максимальна концентрація у плазмі крові визначається через 4 год. Т1/2 10-28 год. Постійна терапевтична концентрація досягається через 4-7 днів від початку лікування. Добре проникає в мозкову тканину, де стимулює виділення дофаміну з невронних депо. Виділяється головним чином нирками в незміненому вигляді.

Фармакодинаміка. Спочатку препарат було запропоновано як противірусний засіб. При паркінсонізмі механізм його дії пояснюється підвищенням чутливості дофамінергічних рецепторів і зростанням екскреції медіатора з невронних депо. Тому навіть при зменшенні синтезу дофаміну в мозкових структурах (наприклад, в основних вузлах) утворюються умови для нормалізації неврофізіологічних процесів.

Мідантан здатний гальмувати також генерацію імпульсів у рухових невронах ЦНС. Він блокує глутаматні NMDA-рецептори, що розташовані в кіркових невронах і знижує нисхідні екстрапірамідні впливи на м'язову мускулатуру, що зменшує симптоми паркінсонізму. Вважають, що препарат пригнічує також NMDA-рецептори клітин чорної речовини середнього мозку, зменшуючи пропускну здатність кальцієвих каналів і запобігаючи деструкції невронів. Крім того, в механізмі дії мідантану має значення його холіноблокуючий ефект.

Показання: хвороба Паркінсона, симптоматичний паркінсонізм (післяенцефалітний, цереброваскулярний), особливо в тих випадках, коли ліводопа протипоказаний, екстрапірамідні порушення, що виникають внаслідок лікування хворих невролептиками.

Протипоказання: вагітність, тиротоксикоз, гострі та хронічні захворювання печінки, нирок. Слід з обережністю застосовувати при порушенні функцій ЦНС, що супроводжуються галюцинаціями та епілептичними судомами.

Побічна дія: диспепсичні явища, дратівливість, запаморочення, головний біль, інсомнія, при перевищенні дози — ортостатична артеріальна гіпотензія, галюцинації.

Взаємодія. Одночасне застосування з інгібіторами моноаміноксидази та піри-доксином зменшує ефективність мідантану.

Комбіновані засоби. Призначення препаратів ліводопа та інших лікарських засобів сприяє підвищенню рівня катехоламінів не тільки в мозкових тканинах, а й у периферичних органах, що небажано порушує їх функцію. Для гальмування надмірного декарбоксилювання дофаміну в позамозкових тканинах та збільшення фракції ліводопа, що проникає в головний мозок і, разом з тим, зниження загальної дози ліводопа, доцільно призначати препарати ліводопа в поєднанні з інгібіторами ДОФА-декарбоксилази. Інгібітори ДОФА-декарбоксилази стимулюють абсорбцію ліводопа в кишках за рахунок пригнічення його метаболізму мікроорганізмами в порожнині кишок, а також підвищують концентрацію в плазмі крові й полегшують проникнення в мозок. Для запобігання побічних явищ призначають інгібітори ДОФА-декарбоксилази периферичної дії (наприклад, карбідопа, бенсеразид, сибезид та ін.) і β-адреноблокатори.

Наком — комбінований препарат, одна таблетка якого вміщує 250 мг L-ДОФА (ліводопа) і 25 мг карбідопа.

Фармакокінетика. Більшість (66-74 %) абсорбується у верхніх відділах тонкої кишки, але діючі речовини повільно вивільняються з лікарської форми в шлунку. Найвища концентрація ліводопа у плазмі крові досягається через годину після прийому препарату. Т1/2 становить 45 хв для ліводопа.

Фармакодинаміка. Оскільки у хворих на паркінсонізм спостерігається недостатність дофаміну в структурах ЦНС, то введення ліводопа компенсує цей дефіцит, а карбідопа блокує ДОФА-декарбоксилазу, що одночасно зменшує руйнування вже синтезованого або введеного ззовні дофаміну. Тому спільне введення і самого медіатора, і блокатора ферменту, який його руйнує, зумовлює значне підвищення ефективності лікування.

Показання: паркінсонізм (за винятком паркінсонізму медикаментозного походження).

Протипоказання: хворим, що приймають наком, не можна призначати препарати — інгібітори МАО, декомпенсовані захворювання ендокринних залоз, нирок, печінки, серця, психози, тяжкі психоневрози.
Протипоказаний хворим до 25 років (утворення кісток має бути закінченим) і вагітним жінкам. У хворих на інфаркт міокарда в анамнезі, з вінцевою недостатністю або порушенням ритму серця треба періодично контролювати стан серцево-судинної системи, дотримуватись обережності у випадках наявності виразки шлунка, остеомаляції.

Побічна дія: на початку лікування — анорексія, серцево-судинні порушення, помірна лейкопенія, тромбоцитопенія.

Взаємодія. Наком може потенціювати дію симпатоміметичних засобів. Невролептики і піридоксин є його антагоністами.

Мадопар — комбінований засіб, який містить 100 мг ліводопа і 25 мг бенсеразиду.

Фармакокінетика. З капсули діючі речовини вивільняються у шлунку, а абсорбуються у верхніх відділах тонкої кишки. Терапевтична концентрація в крові досягається через 60-90 хв після прийому. Т1/2 для ліводопа становить 45 хв.

Фармакодинаміка. Введення ліводопа компенсує дефіцит дофаміну в структурах ЦНС, а бенсеразид блокує ДОФА-декарбоксилазу, що зменшує руйнування наявного у тканинах дофаміну. Це призводить до значного підвищення дофаміну в мозкових структурах і зниження його в периферичних тканинах, що значно підвищує ефективність лікування, зменшує побічну дію і токсичність.

Показання: паркінсонізм, симптоматичний паркінсонізм (за винятком медикаментозного).

Протипоказання: тяжкі захворювання ендокринних залоз, нирок, печінки, серця, психози, психоневрози, вік до 25 років.

Побічна дія: інсомнія, відчуття неспокою, депресія, наявність хореєподібних та атетозних рухів, лейкопенія, тромбоцитопенія.

Взаємодія. Підвищує ефекти симпатоміметичних засобів. Нейролептики і піридоксин є антагоністами мадопару.

1.3.1.5. Анальгетичні засоби.

Анальгетики (грец. an — заперечення, відсутність ознаки і algos — біль) — це лікарські засоби, що зменшують або повністю усувають відчуття болю. Інші форми чутливості, а також свідомість зберігаються.
Біль є суб'єктивним переживанням, що виникає під час руйнівних, шкідливих подразнень. Він є біологічно важливим захисним механізмом, сигналом небезпеки, що сприяє збереженню організму. Проте біль надзвичайної сили, або хронічний, стає патогенним чинником, що порушує функції різних систем організму. Тому усунення болю має важливе біологічне і медичне значення.

Механізм формування болю складається із взаємодії двох протилежних систем: власне больової (ноцицептивної) та системи протиболю (антиноцицептивної).

Первинні шляхи формування больового відчуття реалізуються під час подразнення периферичних нервових закінчень, чутливих до хімічних речовин — больових рецепторів (ноцицепторів), які є хеморецепторами. Такі речовини виникають при ушкодженні тканин; до них належать брадикінін, гістамін, серотонін, простагландини та речовина Р (поліпептид, що складається з 11 амінокислот). Подразнення больових рецепторів, розташованих у шкірі, слизових оболонках, викликає первинний, поверхневий епікритичний біль, короткочасний і гострий.

Подразнення больових рецепторів, розтаиюваних у м'язах, суглобах, окісті, формують глибинний біль, що відрізняється за тривалістю і здатністю до поширення в інші зони. Нарешті, подразнення больових рецепторів внутрішніх органів — очеревини, плеври, ендотелію судин, оболонок мозку — супроводжується виникненням вісцерального протопатичного болю, дифузного, що поєднується з тяжкими вегетативними проявами.

Збудження від рецепторів поширюється нервовими мієлінізованими волокнами групи А (поверхневий біль) і немієлінізованими — С (глибинний біль). У спинному мозку воно надходить до невронів бічної проміжної речовини і задніх рогів, а потім у складі спинномозково-таламічного шляху протилежного боку досягає таламуса, де формується відчуття болю. Філогенетично молода система, яка пов'язана з бічними центрами, відповідає за відчуття гострого поверхневого болю, а присередня (архаїчна) — за формування глибинного болю.

Біль великої сили супроводжується збудженням сітчастого утвору (через сітчасто-спинномозковий шлях або при поширенні імпульсів від центрів таламуса). Остаточне формування больової реакції здійснюється у вищих центрах кори великого мозку. Внесок лімбічиої системи становить властиве для болю негативне емоційне забарвлення.

Система власне болю тісно пов'язана та урівноважена з системою протиболю. Потрібно розрізняти як невронні, так і гуморальні чинники системи протиболю.

До невроиних чинників належать структури нервової системи — центральна речовина середнього мозку, ядра шва, гігантоклітинне ядро сітчастого утвору, соматосенсорна зона кори великого мозку. Під час подразнення цих структур спостерігається болезаспокійливий ефект.

Гуморальними чинниками є кілька поліпептидів, що були виділені з мозку (вперше знайдені в 1975 p. J. Hughes та співавт. і одночасно Н. Teschemacher та співавт.). До них належать пентапептиди: мет-і лейенкефаліни (залежно від вмісту метіоніну або лейцину), β-ендорфін (складається з 31 амінокислоти з метенкефаліном наприкінці вуглецевого ланцюжка), динорфін (складається з 17 амінокислот). Прекурсорами цих поліпептидів є проенкефалін А (містить 6 копій метенкефаліну і одну — лейенкефаліну), продинорфін (містить лейенкефалін, динорфін та їх малі фрагменти), пропіомелаиокортин (містить β-ендорфін та метенкефалін). Невропептиди, дія яких нагадує фармакодинаміку морфіну, отримали назву морфіноподібних. Це ендогенні ліганди опіатних рецепторів, відкритих у 1973 p. S. Н. Snyder. Установлено кілька типів і підтипів опіатних рецепторів, що відповідають за виявлення різних процесів в організмі.

Найзначнішу роль у реалізації болезаспокійливого ефекту відіграють χ-рецептори. Підтип µ містить високоафінні рецептори, що забезпечують анальгезію, µ-пов'язані з пригніченням дихання, впливом на травний канал, формуванням фізичної залежності. Активізація µ-рецепторів регулюється енкефалінами. ε-Рецептори реагують переважно з β-ендорфінами, δ-рецептори пов'язані також з виникненням анальгезії. Агоністом їх є лейенкефалін. χ-Рецептори мають відношення до формування анальгезії як на сегментарному, так і на супраспінальному рівні, а також до заспокоєння, міозу, фізичної залежності. Агоністом їх — кетоциклозацин.

Збудження α-рецепторів викликає дисфорію, галюцинації, тахікардію. Залежно від участі різних рецепторів у процесі формування больових імпульсів визнанається різний рівень захисної больової реакції чи анальгезії.

Усі анальгетики можна поділити на дві великі групи: наркотичні та ненаркотичні. В основу класифікації покладено принцип наявності високого наркогенного потенціалу, що виявляється у виникненні наркоманії, здатності за надмірної дози викликати наркоз.

1.3.1.5.1. Наркотичні анальгетики.

Наркотичні анальгетики це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

Класифікація засобів цієї групи визначається характером їхньої дії. Вони поділяються на агоністи, тобто болезаспокійливі засоби, їх антагоністи і синергоантагоністи (часткові антагоністи), їх також можна систематизувати залежно від джерел отримання: рослинні, тваринні, синтетичні.