Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
1.3.1.1.3. Інші види загального знеболювання Однією з основних умов для ефективного проведення оперативного втручання є адекватний анестезіологічний захист організму хворого від операційної травми, забезпечений мінімальною дією лікарських засобів із арсеналу засобів для наркозу. Потреба у розробленні, вивченні і впровадженні нових видів загальної анестезії визначається насамперед індивідуальною чутливістю організму хворого, а також недоліками й ускладненнями, зумовленими застосуванням лікарських засобів для анестезіологічного забезпечення операцій. Крім мононаркозу і комбінованого наркозу все частіше використовують інші види загального знеболювання. Транквіланестезія, транквіланальгезія (атаральгезія) — багатокомпонентне збалансоване загальне знеболювання, що грунтується на використанні транквілізаторів переважно бензодіазепінового ряду в поєднанні із засобами для наркозу або наркотичними анальгетиками. Невролептанальгезія, невролептанестезія — грунтується на спільному використанні невролептиків переважно бутирофенонового ряду (стан невролепсії) і наркотичних анальгетиків або засобів для наркозу. Центральна анальгезія — досягається введенням переважно наркотичних анальгетиків у великих дозах з обов'язковою штучною вентиляцією легень. Тотальна внутрішньовенна анестезія — досягається введенням неінгаляційних засобів для наркозу з препаратами, що забезпечують надійний рівень вегетативного захисту: невролептиками, транквілізаторами, наркотичними і ненаркотичними анальгетиками. У флаконах по 20 мл 1 % (1 мл-10 мг) і по 10 мл 5 % розчину (1 мл-50 мг). Внутрішньовенно по 2 мг/кг протягом 60 с, внутрішньом'язово -до 6-10 мг/кг. Для подовження наркозу можна повторно вводити 1/2 дози В ампулах по 1 мл 1 % розчину. Внутрішньовенно по 4 мл кожні 10 с до появи клінічних ознак наркозу. Середня доза 2-2,5 мг/кг В ампулах по 10 мл 20 % розчину; у флаконах по 37,5 мл 66,7 % розчину; 5 % сироп у флаконах по 400 мл; порошки — по 1 г Ослабленим хворим вводять по 50-70 мг/кг, фізично міцним -70-120 мг/кг. Внутрішньовенно крапельно із швидкістю 1-2 мл/хв (з 50-100 мл 5-40 % розчину глюкози) протягом 10-20 хв. Одночасно вводять препарат протягом 1-2 хв з розрахунку 35-40 мг/кг в суміші з 4-6 мг/кг тіопентал-натрію Усередину — порошок розчиняють у перевареній воді, приймають за 40-60 хв до операції з розрахунку 100-200 мг/кг. Для ввідного наркозу у дітей — всередину 150 мг/кг в 20-30 мл 5 % розчину глюкози; внутрішньовенно вводять 100 мг/кг в 30-50 мл 5 % розчину глюкози протягом 5-10 хв, частими краплями. Для стимуляції діурезу вводять дозою 30-50 мг/кг внутрішньовенно повільно (2-3 мл/хв). Для лікувального акушерського наркозу — внутрішньовенно повільно дозою 50-60 мг/кг в 20 мл 40 % розчину глюкози протягом 10-15 хв чи всередину 40-80 мг/кг. Для зменшення невротичних реакцій та нормалізації сну — всередину 5 % сироп чи 5 % розчин, який готують з 66,7 % розчину В ампулах по 10 мл 5 % розчину. Внутрішньовенно швидко 5 % розчин (5-10 мг/кг); ослабленим хворим похилого віку й дітям — 2,5 % розчин. |
| 1.3.1.2. Снодійні засоби. |
| До снодійних належать різноманітні за хімічною структурою лікарські засоби, які пригнічують функцію ЦНС і викликають сон, що наближається до фізіологічного. Історія застосування снодійних засобів умовно поділяється на 4 етапи. Перший етап, пов'язаний із застосуванням рослинних і хімічних (органічних) речовин, спирався на народний досвід і спостереження лікарів. Ефективність засобів, що використовувались у цей період, невелика; об'єктивного аналізу їхньої дії практично не було. Другий етап пов'язується із впровадженням барбітуратів, які за ефективністю і силою дії залишаються найнадійнішими снодійними засобами. Барбітурати примушують спати невтомлену людину навіть удень. Після того як у 1903 р. було отримано перший барбітурат — веронал (барбітал), хіміко-фармацевтична промисловість запропонувала сотні нових сполук, із них у практику ввійшло близько 60, а утрималось лише 7. Ці цифри свідчать про незадовільний характер їхньої дії, Ускладнення внаслідок застосування барбітуратів (толерантність і потреба у зв'язку з цим у збільшенні дози, фаза післядії і порушення фази сну, лікарська залежність тощо) стали серйозною перешкодою на шляху їх широкого використання при порушеннях сну — інсомпії, або диссомпії (безсоння — неточний термін). Наступні етапи зумовлені розвитком психофармакології, сомнологічиого вчення і поліграфічних методів дослідження. У 50-х роках з'явились перші психотропні засоби (аміназин, мепротан), які поряд із специфічною психотропною активністю (нейролептичною, транквілізуючою) мали і снодійний ефект. Водночас у 1953 р. було відкрито фазу швидкого сну (ФШС), або фазу «швидкого руху очей під спущеними повіками» що істотно змінює уяву про нейрофізіологію сну. Електрофізіологічні дослідження (реєстрація електроенцефалограми, електроокулограми, електроміограми тощо), які використовуються для вивчення нічного сну, виявились єдино об'єктивними методами не тільки діагностики порушень сну, а й оцінки ефективності снодійних засобів. Полісомнографічні методи дослідження дали змогу встановити неспроможність барбітуратів як регуляторів структури сну і водночас виявили переваги транквілізаторів — снодійних засобів третього покоління. Сьогодні транквілізатори вважаються засобами вибору при інсомнії, тому що воші, порівняно з барбітуратами, меншою мірою деформують профіль сну, відрізняються низькою токсичністю і доброю переносністю. В останні роки з'явились снодійні четвертого покоління, які мають високу ефективність при розладах засинання і прискорений період виведення, у зв'язку з чим при їх використанні немає постгіпиотичної фази. До їх числа належать зопіклон (клас циклопіролонів), класи тріазолодіазепінів та імідазодіазепінів. Особливе зацікавлення викликають ендогенні сполуки, виділені з мозку, що мають моделюючий і програмуючий вплив на сон (пептид дельтасиу, речовина, або субстанція Р, ендорфіни тощо). Сомногенні пептиди не можуть сьогодні бути використані як снодійні засоби, оскільки швидко руйнуються пептидазами. Проте їх можна використовувати як прототипи при конструюванні принципово нового класу снодійних засобів — фізіологічних регуляторів сну пептидної природи. Класифікація снодійних засобів грунтується на їхній хімічній будові і має 7 основних груп: 1. Барбітурати і споріднені з ними сполуки (фенобарбітал, барбаміл, етамінал-натрій). 2. Похідні бензодіазепіну (нітразепам, діазепам, феназепам, флунітразепам). 3. Сполуки аліфатичного ряду (хлоралгідрат, бромізовал). 4. Ноотропні засоби — похідні ГАМК (натрію оксибутират, фенібут). 5. Похідні циклопіролонів (зопіклон). 6. Похідні імідазопіридинів (золпідем). 7. Похідні етаноламінів (донорміл). Крім перелічених симптоматичних снодійних засобів для коригування порушень сну за спеціальними показаннями можна використовувати окремі препарати з інших фармакологічних груп. Це, передусім, седативні засоби (калію бромід, натрію бромід, препарати валеріани, собачої кропиви п'ятилопатевої (пустирник), синюхи блакитної та ін.), а також невролептики (аміназин, хлорпротиксен тощо) в малих дозах, антидепресанти з вираженим седативним ефектом (амітриптилін, азафен, піразидол) та протигістамінні засоби (димедрол, дипразин, супрастин). Незважаючи на численність снодійних засобів, жоден з них не відповідає вимогам бездоганного снодійного, а саме: надійно підтримувати нормальний сон, при порушеннях сну індукувати фізіологічний сон, не створювати побічних ефектів, не викликати постгіпнотичного стану, зниження ефективності при повторному застосуванні, лікарської залежності тощо. Найсуттєвішим недоліком більшості снодійних засобів є те, що сон, який вони викликають, не є фізіологічним. Нормальний, фізіологічний сон людини має певну циклічну організацію. У здорових людей протягом ночі відбувається від 2 до 6 завершених циклів, у кожному з яких виділяють фазу синхронізованого (ортодоксального, повільного, передньомозкового) і фазу десинхронізованого (парадоксального, швидкого, задньомозкового) сну. Крім того, фазі повільного сну (ФПС) властиво закономірне чергування кількох стадій (рівнів) глибини. Перша стадія — це поштовхоподібні переходи від активного неспання до стану сонливості. Друга стадія відповідає дрімоті (зникнення альфа-ритму), третя є початком власне сну — поверховий сон («сонні веретена»), четверта і п'ята — це глибокий сон (дельта-сон). Фаза повільного сну триває 1,5 год. Після цього різко змінюється якість сну — з'являються швидкі рухи очних яблук, пришвидшується дихання, змінюється пульс, виникають хаотичні м'язові скорочення. Глибина сну в цій фазі збільшується, хоч на ЕЕГ реєструється картина, властива періоду неспання. Саме тому фазу швидкого сну (ФШС) називають парадоксальною. Швидкий сон — період сновидінь і активного перероблення інформації — становить 20-25 % загальної тривалості сну. За одностайною думкою вчених, більшість снодійних засобів при їх постійному використанні не можуть відновити нормального профілю сну. Можливо, тільки два препарати можуть гарантувати фізіологічний сон — натрію оксибутират і хлоралгідрат. Сьогодні сформувалось таке уявлення про фармакологію снодійних засобів (А. М. Вейн, К. Хехт, 1989). 1. Снодійні засоби шляхом редукції ФШС, а також дельта-сну, викликають порушення циклів сну. 2. Припинення приймання снодійних призводить до зростання тривалості ФШС (феномен віддачі). Оскільки під час ФШС підвищуються вегетативні і гормональні функції організму, в цей час зростає небезпека виникнення інсульту та інфаркту міокарда. 3. При постійному застосуванні снодійних засобів подовжуються періоди засинання і нічного пробудження. Отже загальна тривалість неспання стає значно більшою і навіть перевищує її у хворих, які снодійних не приймають. 4. Як правило, ефект снодійних засобів втрачається через два тижні. З цієї причини пацієнти часто самостійно збільшують, дозу, приймають додаткові засоби або посилюють дію снодійних за допомогою алкогольних напоїв, що різко збільшує ризик тяжких ускладнень. 5. У разі тривалого (багаторічного) приймання снодійних засобів виникає лікарська залежність. 6. Деякі снодійні засоби, насамперед барбітурати, повільно виводяться з організму. При повторному застосуванні відбувається накопичення їх або їхніх метаболітів. На найбільшу небезпеку наражаються особи літнього віку, у яких біотрансформація лікарських речовин уповільнена. Ризик лікарської інтоксикації з віком збільшується, у зв'язку з чим застосування барбітуратів після 60 років протипоказане. 7. Усі снодійні засоби мають побічну дію, індивідуально різноманітну і зростаючу при постійному прийманні. 8. Більшість снодійних засобів має побічну дію вже наступного ранку: втома, розбитість, зниження працездатності тощо. 9. Особливо обережно мають приймати снодійні засоби водії. Кумулятивні властивості препаратів спричинюють зниження реактивності і збільшують небезпеку виникнення нещасних випадків. 10. Оскільки ефект снодійних засобів посилюється алкоголем, під час приймання цих препаратів вживання алкогольних напоїв протипоказане. Таким чином, накопичений досвід щодо ефектів снодійних засобів дає змогу зробити висновок, що призначення снодійних засобів при інсомнії може бути виправдане лише в тих випадках, коли етіотропне лікування неможливе або неефективне, а також тоді, коли всі інші немедикаментозі ні способи лікування (гігієнічні, фізичні психотерапевтичні тощо) повністю вичерпані. Нижче наводиться коротка характеристика класичних снодійних засобів. (Властивості інших препаратів, що мають снодійний ефект, описані у відповідних розділах підручника.) |
| 1.3.1.2.1. Барбітурати і споріднені з ними сполуки. |
| Барбітурати є похідними барбітурової кислоти — сполуки двоосновної малонової кислоти із сечовиною (назва «барбітурова» дана в честь дня Св. Барбари, коли в 1863 р. ця сполука була синтезована німецьким хіміком Байєром). Сама барбітурова кислота не є снодійною, але її похідні, отримані заміщенням двох атомів водню при вуглецевому атомі у п'ятому положенні на різноманітні органічні радикали (фенільні, алкільні, галоїдалкільні, арильні тощо), є ефективними снодійними засобами. Сьогодні з барбітуратів як снодійні застосовують фенобарбітал (люмінал), барбаміл (амітал-натрій), етамінал-натрій (нембутал). Барбітурати ультракороткої дії (гексенал, тіопентал-натрій) застосовують переважно для неінгаляційного наркозу. Барбітурати у вигляді основ погано розчинні у воді. Добру розчинність мають їх натрієві солі. Тому для прискореної абсорбції при прийманні усередину або ректально до них рекомендується додавати 0,2-0,3 г натрію гідрогенкарбонату. Фармакокінетика. Усі барбітурати практично повністю абсорбуються у травному каналі (наприклад, абсорбція фенобарбіталу становить 80 %). У крові вони частково (5-75 %) з'єднуються з білками плазми. Погано абсорбуються різними органами і тканинами, добре проникають крізь тканинні бар'єри. Снодійний ефект розвивається через 30-60 хв. Біотрансформуються у печінці окисненням бічних ланцюгів до неактивних кислот, кетонів, спиртів. Швидкість біотрансформації залежить від структури барбітуратів і значною мірою визначає тривалість їх дії. Барбітурати з циклічними радикалами (наприклад, гексенал), а також сполуки тіо-барбітурової кислоти (наприклад, тіопентал-натрій) швидко інактивуються в печінці і тому їхня дія є короткочасною — 10-20 хв. Усі останні барбітурати порівняно мало метаболізуються і повільно виділяються з організму, внаслідок чого відбувається їх кумуляція, а дія триває близько 8 год. Слід зазначити, що поділ барбітуратів на середньо- і довгодіючі не виправдав себе: у клінічних дослідженнях при застосуванні однакових доз барбамілу, етамінал-натрію, фенобарбіталу суттєвих відмінностей у тривалості їх дії не було. Т1/2 більшості барбітуратів становить 12-36 год, фенобарбіталу — 24-96 год, причому повна елімінація терапевтичної дози фенобарбіталу відбувається тільки через 2 тижні. Виведення барбітуратів прискорює підлужування сечі. Барбітурати (особливо фенобарбітал) є сильними індукторами мікросомних ферментів печінки (цитохрому Р-450 і кон'югуючих ензимів). Одночасно з посиленням синтезу ферментів окиснення збільшується у 10-12 разів їх активність. Внаслідок цього у процесі комбінованої терапії можлива небезпечна взаємодія з іншими препаратами (антикоагулянтами групи кумарину, кортикостероїдами, пероральними контрацептивами, протиепілептичними засобами, ергокальциферолом тощо). З тієї ж причини після двох тижнів постійного застосування снодійний ефект барбітуратів припиняється (фармакокінетична толерантність). Снодійний ефект барбітуратів полягає у прискореному засинанні й тяжкому пробудженні. Фармакодинаміка. Барбітурати діють на пацієнтів як за наявності порушень сну, так і без них. Вони викликають скорочення ФШС і дельта-сну, порушують ритмічність циклів сну. Приймаючи барбітурати, внаслідок пригнічення фази швидкого сну, відповідального за модуляцію інтелектуальномнестичних і емоційних процесів, хворі відзначають погіршання запам'ятовування, втрату гостроти сприймання, гнучкості і рухливості психічних процесів. До того ж, навіть після одноразового прийому барбітуратів спостерігається постгіпнотичний ефект (запаморочення, слабкість, непевна хода, недоладне мовлення, нудота тощо), який посилюється при повторному застосуванні. Після безсонної ночі хворий робить менше помилок, ніж після ночі з прийманням барбітурату перед сном. Снодійний ефект барбітуратів зумовлений впливом їх на проведення збудження в численних синапсах різноманітних структур мозку. Точками впливу є кора великого мозку, сітчастий утвір, гіпоталамус, лімбічна система, таламус, у яких відбувається недиференційоване гальмування у вигляді мікронаркозу. Останнім часом доведено існування специфічних барбітуратних рецепторів (вважають, що вони, як і бензодіазепінові рецептори, входять до комплексу ГАМК-рецепторів), стимуляція яких підвищує чутливість ГАМК-рецепторів. Таким чином підвищується активність ендогенної синаптичної ГАМК. Депримуюча дія барбітуратів залежить від їх дози. Призначення доз нижчих за гіпнотичні (1/3-1/20 снодійної дози) викликає седативний ефект, що використовується у випадках комбінування барбітуратів з іншими лікарськими засобами, наприклад при вегетативно-судинній дистонії, гіпертензивній і виразковій хворобах для отримання анальгетичного ефекту. Вищі дози барбітуратів мають протисудомну дію. Фенобарбітал — найактивніший з барбітуратів — є високоефективним і безпечним протиепілептичним засобом (за рахунок етильної групи у п'ятому положенні). Інтоксикація. Токсичні дози барбітуратів (5-10 г) призводять до глибокого пригнічення ЦНС — наркоз, навіть смерть, внаслідок паралічу дихального і судинорухового центрів. При цьому індивідуальні варіанти надзвичайно великі — можна врятувати людину після прийняття 20 г фенобарбіталу і можлива смерть після прийняття 1,5 г його. Лікування при гострих отруєннях проводять за загальними принципами: прискорене виведення отрути (промивання шлунка, форсований діурез, введення лужних розчинів, гемодіаліз) і відновлення життєво важливих функцій — дихання, кровообігу (кисень, штучна вентиляція легень, зокрема застосування дихальних апаратів або респіратора з трахеотомією). Аналептики (бемегрид, кордіамін) призначають тільки в разі легких форм отруєння; при тяжких формах вони навіть можуть погіршити стан хворого. Результати лікування, безсумнівно, залежать від прийнятої дози. Іноді 15-20-разова снодійна доза може викликати необоротний стан. Як правило, прогноз сприятливий, якщо протягом 36 годин від моменту отруєння вдається відновити стан, але ще протягом 4 днів після отруєння барбітуратами життя хворого не можна вважати поза небезпекою. |