Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Адреноблакуючі засоби. Таблетки по 0,025 г. Усередину по 0,05 г 3-4 рази на добу після їди; за потреби дозу збільшують до 0,1 г (дорослим) 3-5 разів на добу. Курс лікування — 3-4 тижні Таблетки по 0,015 г; ампули по 1 мл 1 % розчину Усередину по 0,015-0,03 г 1-4 рази на добу; підшкірно, внутрішньом'язово по 1-2 мл 1 % розчину Таблетки по 0,001 і 0,005 г. Усередину. У перші дні по 0,5 мг перед сном, надалі по 1 мг 3-4 рази на добу, поступово збільшуючи дозу, домагаючись гіпотензивного ефекту. Підтримувальну дозу підбирають індивідуально — від 3 до 20 мг/добу, частіше 6-15 мг/добу Таблетки по 0,001, 0,002, 0,004 г. Усередину, починаючи з 0,001 г 1 раз на добу, поступово підвищуючи дозу до 4-8 мг на день Таблетки по 0,01 і 0,04 г.Усередину за 15-30 хв до їди, по 10 мг 3 рази на добу з поступовим збільшенням дози до 20-40 мг 3-4 рази на добу (іноді до 200 мг на добу) Таблетки по 0,05 г та 0,1 г. Усередину по 0,1 г на добу за один прийом. У тяжких випадках дозу збільшують Таблетки по 0,05 і 0,1 г; в ампулах по 5 мл 1 % розчину. Усередину по 0,1-0,2 г 2-3 рази на день; внутрішньовенно з 0,005 до 0,01-0,015 г Таблетки по 0,2 і 0,4 г Усередину для профілактики нападів стенокардії (400 мг/добу). При артеріальній гіпертензії в перший день призначають 0,4 г вранці та 0,8 г удень, наступного дня — по 0,4 г вранці й увечері. |
| 1.3. Засоби, що впливають на функцію центральної нервової системи. |
| Основним механізмом дії засобів, які впливають переважно на функцію центральної нервової системи, є вплив на синаптичну передачу — як вибірково на окремі структури мозку, так і генералізовано. В останні роки суттєвого розвитку набули концепції рецепторної дії цих засобів і пошуку лігандів. Особливої уваги в механізмі їх дії сьогодні надають вивченню стану мембран, біоенергетики, пероксидації ліпідів і антиоксидантного захисту клітини, насиченню тканин мозку киснем тощо. Засоби цієї групи можуть пригнічувати або стимулювати функцію центральної нервової системи. Класифікація. Залежно від характеру дії їх поділяють на такі підгрупи. 1. Засоби для наркозу: а) засоби для інгаляційного наркозу; б) засоби для неінгаляційного наркозу. 2. Спирт етиловий. 3. Снодійні засоби. 4. Протисудомні засоби. 5. Протипаркінсонічні засоби. 6. Анальгетичні засоби: а) ненаркотичні анальгетики; б) наркотичні анальгетики. 7. Психотропні засоби: а) психодислептики, психотоміметики, або галюциногени (мескалін, псилоцибін, гармін, препарати індійських конопель —марихуана, гашиш; похідні ЛСД — діетиламіду лізергінової кислоти); б) невролептики (невроплегіки, антипсихотичні засоби, або великі транквілізатори) — аміназин, левомепромазин, метеразин, френолон, трифтазин, хлорпротиксен, галоперидол, дроперидол, флуспірилен, пімозид, клозапін, сульпірид; в) транквілізатори, (анксіолітики, атарактики, антифобіки, або малі транквілізатори) — хлозепід, сибазон, феназепам, нозепам, лоразепам, мезапам, мепротан, ізопротан, амізил, мебікар, тріоксазин, оксилідин, грандаксин, гіндарин; г) седативні засоби (натрію і калію бромід, бромкамфора, кореневище з коренями валеріани, трава собачої кропиви (пустирник), валокормід, валоседан, корвалол, настій півонії, магнію сульфат); д) антидепресанти (імізин, амітриптилін, азафен, піразидол, тразодан, цефедрин, літію карбонат, літію оксибутират, літоніт, микаліт); е) психостимулюючі засоби: психомоторні стимулятори (кофеїн-бензоат натрію, фенамін, меридил, сиднокарб, сиднофен); ноотропні і ГАМК-ергічні засоби (пірацетам, аміналон, фенібут); є) адаптогени (плоди лимоннику, корінь женьшеня, екстракт левзеї рідкий, екстракт родіоли рідкий, екстракт елеутерококу рідкий, пантокрин). 8. Аналептичні засоби (кордіамін, камфора, сульфокамфокаїн, етимізол, бемегрид, цититон, лобелін). |
| 1.3.1. Засоби, що пригнічують функцію центральної нервової системи. |
| 1.3.1.1. Засоби для наркозу. Засоби для наркозу — це лікарські речовини органічної та неорганічної природи, які при взаємодії з нервовими клітинами мозку викликають стан наркозу. Наркоз (грец. narke — присипляти, заціпеніти), або загальна анестезія (грец. а, an — негативна частка; aisthesis — відчуття) — це оборотне, тимчасове гальмування функцій центральної нервової системи (ЦНС), яке виявляється відсутністю свідомості, втратою больової та інших видів чутливості, зниженням рефлекторної збудливості і розслабленням скелетних м'язів за збереження життєво важливих функцій — дихання і кровообігу. Історія сучасного хірургічного наркозу починається з 16 жовтня 1846 р. У цей день за пропозицією Мортона (зубний лікар) і Джексона (хімік) відомий хірург професор Уоррен у присутності великої кількості студентів та лікарів Масачусетського головного госпіталю (США) провів хірургічну операцію видалення пухлини з використанням ефіру як засобу для наркозу. Результати цієї успішної демонстрації після короткого періоду сумнівів і перешкод сприяли швидкому введенню загальної анестезії в хірургію. Першу операцію під наркозом ефіром у Росії було проведено вже 7 лютого 1847 р. у Москві професором Ф. І. Іноземцевим. А 14 лютого в Петербурзі М. І. Пирогов цілком безболісно протягом 1-2 хв ампутував у жінки молочну залозу, уражену пухлиною. Майже одночасно ефір під час операцій застосували Т. Л. Ванцетті в Харкові (12 і 14 лютого 1847 р.) і В. А. Караваев у Києві (18 лютого 1847 p.). Результати спостережень були обнадійливими настільки, що стали основою для створення медичної ради при Міністерстві внутрішніх справ для організації досліджень наркозу в Росії. М. І. Пирогов і О. М. Філомафітський (ректор Московського університету) спільно дослідили дію ефіру і відкритого в 1847 р. хлороформу на головний, спинний мозок і периферичні нерви. З часу першого успішного використання ефіру і хлороформу наркозну дію було виявлено у сотень хімічних речовин, однак тільки деякі з них витримали випробування часом і знайшли застосування в анестезіології. Класифікація. Засоби для наркозу належать до різних класів хімічних сполук (органічні й неорганічні, ациклічні, гетероциклічні, ароматичні, аліфатичні). Серед них є гази й рідини, тверді речовини. З точки зору практичного застосування засоби для наркозу поділяють на групи залежно від шляху їх введення в організм. 1. Засоби для інгаляційного наркозу. а) рідкі леткі речовини (ефір для наркозу, фторотан, енфлуран, ізофлуран); б) газоподібні речовини (діазоту оксид). 2. Засоби для неінгаляційного наркозу (тіопентал-натрій, гексенал, пропанідид, натрію оксибутират, кетамін, мідазолам, пропофол). Феноменологія наркозу. Згідно з відомим висловлюванням С. П. Федорова, «кожен із нас, потрапляючи на операційний стіл, має повне право вимагати нічого не бачити, нічого не відчувати і нічого не знати про те, що з ним роблять». Усі засоби для наркозу, незважаючи на істотні відмінності за хімічною структурою, фізико-хімічними властивостями і незалежно від шляху їх уведення викликають якісно новий, своєрідний стан організму, якому властивий комплекс обов'язкових клінічних ознак: відсутність свідомості (наркозний сон), анальгезія, гіпорефлексія, міорелаксація, післянаркозна амнезія. Проте стан наркозу, коли стає можливим проведення хірургічних втручань різного ступеня складності й тривалості, розвивається не відразу, а має кілька етапів. Така послідовність стадій наркозу справедлива лише як загальна схема. Стан наркозу має чотири стадії, або фази: анальгезії, збудження, хірургічного наркозу, пробудження. I. Стадія анальгезії (приглушення). Зниження больової чутливості, сплутаність свідомості, порушення координації рухів; тонус скелетних м'язів, рефлекси, дотикова (тактильна) і температурна чутливість збережені. II. Стадія збудження проявляється тільки при використанні повільно діючих засобів для наркозу і пояснюється зменшенням гальмівних процесів. При цьому спостерігається мовне збудження (хворий може говорити, навіть співати). Рухове збудження супроводжується значними коливаннями артеріального і венозного тиску, ритму дихання, розширенням зіниць, тахікардією. Спостерігається салівація, іноді блювання. Можлива рефлекторна зупинка дихання, асистолія. III. Стадія хірургічного наркозу. Втрата свідомості, больової, тактильної та інших видів чутливості, міорелаксація. Втрата реакції рогівки на дотик, кругового руху очей свідчать про досягнення тієї глибини наркозу, коли можна починати операцію. У стадії хірургічного наркозу виділяють глибину наркозу чотирьох рівнів: 1. Поверховий наркоз (III1) — розпізнається за пригніченням ковтального рефлексу. Зіниці звужені, але реагують на світло, рогівковий рефлекс і рухи очей збережені. Дихання стає правильним і глибоким, розслаблення скелетної мускулатури ще не настає. Рефлекси подразнення очеревини, стискача (сфінктера) відхідника збережені. На електроенцефалограмі (ЕЕГ) — змішаний ритм. 2. Легкий наркоз (ІІІ2) — розпізнається за відсутністю рогівкового рефлексу і реакції зіниць на світло; центральне положення очей. Вегетативні функції організму стабілізуються. Зникають рефлекси з очеревини. Тонус м'язів частково зберігається. На ЕЕГ відмічаються повільні хвилі з частотою 1-3 Гц. 3. Глибокий наркоз (III3) — це рівень розширення зіниць і вираженого розслаблення скелетної мускулатури. Властиве ослаблення грудного і переважання діафрагмального дихання на фоні прискорення дихальних рухів. Пульс частішає, артеріальний тиск знижується. На цьому рівні витривалість організму різко знижується (15 хв життя на ріпні III1 відповідає 2 год життя на рівні ІП2). 4. Надглибокий наркоз (Ш4) — рівень діафрагмального дихання. Об'єм вентиляції легень зменшується, артеріальний тиск знижується, зростає дихальна і циркуляториа гіпоксія тканин, насамперед — мозку і серця. З'являється ціаноз шкіри. На цьому рівні наркозу організм перебуває на межі між життям і смертю. На ЕЕГ з'являються зони «електричного мовчання». Цей рівень є критичним. Якщо не припинити наркоз, на цьому рівні може настати атональна стадія, тобто стадія паралічу ЦНС із зупинкою дихання і смертю. IV. Після припинення введення засобів для наркозу настає стадія пробудження — відновлення всіх функцій організму, але у зворотному порядку: з'являються рефлекси, відновлюється тонус м'язів, відновлюється дотикова і больова чутливість, повертається свідомість. Порушення вищої нервової діяльності можуть спостерігатись протягом 7-25 днів після наркозу. Аналогічно французькому «Dire adieu, c'est mouir un peu» можна сказати: «Бути під наркозом — це як трішки померти». Яка ж природа наркозу, якими є механізми дії засобів для наркозу? Фармакодинаміка. Суть біологічної дії засобів для наркозу слід розглядати з урахуванням різних структурно-функціональних рівнів організації живої матерії. Такому підходу у викладенні матеріалу значною мірою можуть сприяти гіпотези і теорії наркозу, які з'явилися в різний час і намагались пояснити механізм загальної анестезії простою фізичною або фізико-хімічною взаємодією засобів для наркозу і молекул або структур клітини (коагуляційна протеїнова, ліпоїдна, адсорбційна теорії, гіпотези суміжного потягу і водневих мікрокристалів, теорії порушення окисних процесів і термодинаміки руйнування мікротрубочок і лабілізації ліпідно-білкової взаємодії). Однак відносно вищих тварин і людини з'ясування природи наркозу має визначатися практичним його використанням — знати суть наркозу для того, щоб керувати цим станом. Щоб викликати стан наркозу, потрібні дві умови: засіб для наркозу повинен: 1) потрапити у кров і 2) вступити в контакт з клітинами ЦНС. Перша з цих умов досягається інгаляційним і неінгаляційним шляхом. Потрапляючи у кров, наркотична речовина частково зв'язується з ліпопротеїдами, клітинами крові. Залишок циркулює, розчиняючись у плазмі крові. Засоби для наркозу потрапляють переважно у тканини, багаті на ліпіди — у мозок і жирову тканину. Саме ліпідотропністю пояснюється здатність засобів для наркозу проникати крізь гематоенцефалічний бар'єр і вступати в контакт з нервовими клітинами. Сила наркотичної дії пропорційна їх ліпідорозчин-ності. Місцем первинного фармакологічного ефекту наркотичних речовин є електро-збудлива клітинна мембрана. У мембрані молекули наркотичної речовини можуть проникати у фосфоліпідний подвійний шар, а також у гідрофобні зони мембрани (білків). Відомо, що при активації натрієвих каналів частина фосфоліпіду переходить із високооб'ємної рідкої фази в низькооб'ємну тверду. Наркотична речовина утруднює фазовий перехід, розріджуючи фосфоліпіди, і при досягненні певної її концентрації процес активації натрієвих каналів стає енергетично неможливим. Калієвий струм не змінюється. Однак активація натрієвої провідності перешкоджає генерації потенціалу дії. Крім того, взаємодія засобу для наркозу з гідрофобним шаром «вивільняє» молекули води, а також змінює конформацію і функціональну активність мембранних білків. Зокрема, протеїнкіназа, каталізуючи зворотне фосфорування кальцієвих каналів, пригнічується, а кальцієві канали блокуються. Зменшується надходження кальцію усередину клітини. Відомо, що збільшення рівня клітинного кальцію у нервовому закінченні є сигналом до початку секреції медіаторів. Цим пояснюється здатність засобів для наркозу порушувати виділення медіаторів із пресинаптичних пухирців у синаптичну щілину, а отже пригнічувати синаптичну передачу. Синапси є найчутливішими до дії засобів для наркозу порівняно з іншими частинами невронів. На сьогодні мембранна, а точніше синоптична теорія механізму дії засобів для наркозу є найбільш науково обгрунтованою. Проте вона не до кінця з'ясовує всі питання механізму їх дії. Засоби для наркозу в анестетичних концентраціях ослаблюють пресинаптичне виділення, зворотне захоплення і швидкість кругообігу ацетилхоліну (АХ), норадреналіну (НА), серотоніну (СТ), меншою мірою — дофаміну (ДА), гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і опіоїдних пептидів (ОП). Поряд з цим зміна пресинап-тичних механізмів зворотного захоплення і швидкості обміну медіаторів викликає збільшення рівня АХ, НА, СТ, ГАМК, зниження концентрації ДА і ОП у нервовій тканині. Однак ці показники не дозволяють ще думати про напрям функціонування міжневронної передачі під час наркозу. Анестетичні речорини конкурентно блокують м- і н-холінорецептори, α1- і β-адренорецептори, рецептори ДА, N-метиласпартату і глютамату. При цьому збуджуються опіатні, α2-адренергічні, ГАМК- і бензодіазепінові рецептори. Засоби для наркозу в цілому порушують адренергічну, посилюють ГАМК- і опіатну передачу нервових імпульсів. При цьому пригнічуються холіно-, дофаміно- і активізуються серотонінергічні медіаторні процеси. Засоби блокують рецептори збуджувальних медіаторних амінокислот (глутамат, аспартат) і активують — гальмуючих (гліцин, таурин). Синаптичні утворення центральної нервової системи мають неоднакову чутливість до засобів для наркозу. Це може бути зумовлено багатьма причинами, зокрема поліморфізмом клітин нервової тканини, різноманітністю фосфоліпідів у мембранах, ступенем їх змін під впливом наркотичних засобів, різною чутливістю хімічних синапсів на різних рівнях головного і спинного мозку тощо. Однією з найбільш аргументованих теорій наркозу, що пояснює механізми послідовної зміни його стадій (фаз) вибірковою чутливістю окремих утворень нервової системи до наркотичних речовин є еволюційна теорія (Г. О. Батрак, С. І. Хрустальов). Використання еволюційного методу для оцінки впливу засобів для наркозу на різні відділи ЦНС дало змогу постулювати положення, згідно з яким «під час наркозу понад усе пригнічуються більш давні малолафдьні утворення підкіркової ділянки і зберігається функція філогенетично молодших утворень, таких як кора великого мозку і дихальний центр, які забезпечують корелятивні функції і життя організму як цілого». Первинне активне гальмування еволюційно більш давнього сітчастого утвору стовбура головного мозку викликає, з одного боку, зменшення аферентної стимуляції кори великого мозку, зниження її тонусу і відображувальної функції, в результаті — втрату свідомості, з другого — деаферентація кори великого мозку розгальмовує структури підкіркової ділянки. В експерименті виявляється короткочасне високочастотне зрушення домінуючого ритму біоелектричної активності у мигдалику, морському конику, хвостатому ядрі. Поширюючись на кіркові та інші структури мозку, високоамплітудна швидка активність формує телеицефалічну, а інколи і генералізовану фазу судомного збудження. Клінічно вона виявляється при використанні засобів для наркозу, що діють повільно і мають подразнювальні властивості (наприклад, ефір для наркозу). У механізмах наступного розслаблення скелетної мускулатури лежить пригнічення вищих рухових центрів середнього мозку і мозочка, а також субординаційне гальмування сегментарних рефлексів у поєднанні з прямою дією засобів для наркозу на чутливі елементи спинного мозку. Особливості фармакодинаміки і фармакокінетики окремих засобів для наркозу наводяться нижче. Вибір засобу потребує детального аналізу індивідуальних особливостей організму хворого. 1.3.1.1.1. Засоби для інгаляційного наркозу. Викликати стан загальної анестезії можна вдиханням засобів для наркозу — летких рідин, які легко переходять у пароподібний стан, а також інгаляцією газоподібних речовин. Використання засобів для наркозу дає змогу створювати у вдихуваному повітрі потрібну регульовану концентрацію їх. Потрапляючи в альвеоли, анестетична речовина проникає у кров і одночасно виділяється через легені. Швидкість настання наркозу і виведення з нього залежить від розчинності анестетичної речовини в крові, а також від рівня апаратури. Чим менший коефіцієнт розподілу кров/газ, тим швидше настає стан наркозу (діазоту оксид, ізофлуран, фторотан), і навпаки (метоксифлуран, ефір для наркозу). Із крові анестетична речовина надходить у тканини відповідно до коефіцієнта кров/тканина. Сьогодні ні один із використовуваних засобів для інгаляційного наркозу не є «ідеальним». Вважають, що засоби для наркозу повинні мати приємний запах, не ушкоджувати клітинні структури, не порушувати гомеостаз, не викликати ускладнень, мати достатню розчинність у крові і тканинах, забезпечувати швидке введення в наркоз і пробудження, тобто викликати легко керований наркоз достатньої глибини і тривалості. |