Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології

• Название: Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
• Анкор: Фарма
• Дата: 23.01.2023
• Размер: 4.65 Mb.
• Имя файла: Фармакологія. Чекман.doc
• Тип: Документы; #900918
• страница: 16 из 89

1.2.2. Засоби, що впливають на адренергічну іннервацію.

Адренергічна іннервація ефекторних органів здійснюється післявузловими симпатичними волокнами, хімічним посередником (медіатором) імпульсів яких є норадреналін. Неврони симпатичних вузлів можуть бути довго- або короткоаксонними. Закінчення аксонів обох типів мають численні розширення, що утворюють синапси з клітинами іннервованих органів.

В адренергічному синапсі розрізняють пресинаптичну (рецептор) і постсинаптичну (іннервована клітина: нервова, м'язова, секреторна, інкреторна) частини, розділені синаптичною щілиною, яка є частиною міжклітинного простору. У різних адренергічних синапсах ширина щілини коливається від 10 до 400 нм.
У пресинаптичній частині завершується утворення медіатора — норадреналіну. Розрізняють чотири стадії його синтезу за участю чотирьох ферментів. Стадії, які завершуються утворенням дофаміну, проходять в аксоплазмі адренергічних невронів. Синтезований дофамін активно транспортується до пресинаптичних пухирців, де дофаміноксидаза перетворює його на норадреналін, який накопичується в пухирцях у вигляді комплексів із специфічним білком хромограніном і з АТФ. Місткість внутрішньопухирцевого депо норадреналіну обмежена, і, коли пухирці заповнені медіатором, він частково дифундує в синаптоплазму, утворюючи позапухирцеве депо. У ньому норадреналін перебуває також у комплексі з білками, проте цей зв'язок менш стійкий. При надмірному синтезі медіатора і насиченні всіх місць його накопичення зайвий норадреналін руйнується моноаміноокси-дазою (МАО) — ферментом, який каталізує процес оксидного дезамінування норадреналіну.

Коли нервові імпульси досягають нервових закінчень адренергічних аксонів, за наявності Са²⁺ медіатор, накопичений у пухирцях, шляхом екзоцитозу вивільнюється. З кожним імпульсом у синаптичну щілину вивільнюється вміст кількох або навіть кількох десятків пухирців. Ця кількість значною мірою залежить від того, як швидко концентрація норадреналіну в синаптичній щілині досягає граничного значення, за якого він може активізувати пресинаптичні адренорецептори в нервових закінченнях адренергічних аксонів, що за механізмом від'ємного зворотного зв'язку припиняє вивільнення норадреналіну.

Накопичений позапухирцевому депо норадреналін може стати джерелом поповнення медіатора в нових пресинаптичних пухирцях, які утворюються замість використаних. Швидкість синтезу і кількість накопиченого в нервових закінченнях норадреналіну забезпечує передачу нервових імпульсів без виснаження запасів медіатора протягом кількох годин. Це зумовлюється не лише інтенсивним синтезом, а й процесом зворотного захоплення (повертання) медіатора з синаптичної щілини до пресинаптичної частини. Суть процесу полягає в тому, що майже 80 % звільненого норадреналіну переноситься із синаптичної щілини за допомогою транслокази норадреналіну, що міститься у пресинаптичній мембрані, всередину пресинаптичної частини нервового закінчення, поповнюючи позапухирцеві запаси медіатора, який згодом редепонується у пухирцях.
Транслоказа пресинаптичних мембран адренергічних нервових закінчень не є специфічним переносником. Майже так само добре, як норадреналін, вона переносить усередину нервових закінчень адреналін (гормон надниркових залоз) і значно гірше інші речовини, структурно подібні до медіатора, наприклад, тирамін, ефедрин.

Вивільнений нервовим імпульсом норадреналін, дифундуючи в рідині синаптичної щілини, досягає поверхні постсинаптичної мембрани, де певна його кількість біотрансформується катехол-О-метил-трансферазою (КОМТ), тоді як більша частина молекул медіатора взаємодіє з ос-або(і) β-адренорецепторами, активуючи їх. Активовані адренорецептори здатні утворювати комплекси з деякими іншими мембранними білками: ГТФ-залежними G-білками та аденілатциклазою (АЦ) або з фосфоліпазою С (ФЛС). Утворення потрійного комплексу АР • G • АЦ супроводжується або підвищенням активності АЦ (якщо до комплексу входить Gs-білок) і зростанням внутрішньоклітинної концентрації циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), або (за наявності в потрійному комплексі Gj-білка) зниженням активності АЦ і зменшенням внутрішньоклітинного вмісту цАМФ. Останній виконує функції вторинного посередника (месенджера), який вмикає численні метаболічні, синтетичні і йонні процеси в клітині.

Утворення комплексу АР • Gq • ФЛС викликає посилення метаболізму фосфо-інозитидів клітинної мембрани, що супроводжується внутрішньоклітинним утворенням інозитол-1,4,5-трифосфату (ІТФ) і діацилгліцерину (ДАГ). Як вторинний посередник ІТФ здатний вивільняти Са²⁺ із ендоплазматичної сітки клітин. Йони кальцію, вивільнені у м'язових або секреторних клітинах, викликають відповідно скорочення або секрецію.

Білкові молекули адренорецепторів постсинаптичних мембран клітин різних ефекторних органів, які мають адренергічну іннервацію, відрізняються за будовою, молекулярною масою і здатністю утворювати потрійні комплекси з різними G-біл-ками і ферментами (АЦ або ФЛС). У зв'язку з цим адренорецептори поділяють на кілька різновидів. Клітини різних виконавчих органів з адренергічною іннервацією можуть мати обидва типи рецепторів або один.

Рецепція та інші процеси, що здійснюються в синапсі — синтез, депонування, імпульсне вивільнення, зворотне захоплення і ферментне інактивування норадреналіну — піддаються медикаментозній регуляції. Це дає змогу підвищувати або знижувати функціональну активність адренергічних синапсів. Відповідно лікарські засоби, які впливають на адренергічну іннервацію органів, поділяють на адреноміметичні (адренопозитивні) й адреноблокуючі (адренонегативні).

1.2.2.1. Адреноміметичні засоби.

До адреноміметичних (адренопозитивних) належать речовини, що здатні безпосередньо збуджувати адренорецептори різних типів і викликати реакції ефекторних клітин, тканин та органів, властиві для їх активування медіатором норадреналіном (адреноміметичні засоби прямої дії). До цієї групи належать також речовини, які реалізують властиві їм ефекти опосередковано, через норадреналін, впливаючи на його синтез, вивільнення з депо, зворотне захоплення або інактивацію. Вони посилюють вплив адренергічної іннервації на виконавчі органи. Це адреноміметичні засоби непрямої дії.

1.2.2.1.1. Адреноміметичні засоби прямої дії.

До адреноміметиків прямої дії належать катехоламіни та їх найближчі структурні аналоги.
Пряма адреноміметична дія властива також деяким похідним аралкілімідазоліну: клофеліну, галазоліну, нафтизину.

Здатні прямо активувати адренорецептори ефекторних клітин, тобто діючи на субсинаптичному рівні, подібно до медіатора норадреналіну, ці засоби імітують вплив симпатичних (адренергічних) нервів на виконавчі органи, викликаючи властиві їм ефекти незалежно від того, чи адренергічні неврони функціонують, чи функція їх пригнічена.

Залежно від особливостей хімічної будови, отже, від ступеня конформаційної відповідності, адреноміметики прямої дії активують виключно (переважно) α- чи β-адренорецептори, або обидва їх типи. Оскільки в клітинах певних органів можуть бути виключно (переважати) α-αд-ренорецептори, а в клітинах інших органів β", різні адреноміметики викликають нерівнозначні ефекти і, відповідно, застосовуються за різними показаннями. Враховуючи це, адреноміметичні засоби прямої дії поділяють на α-, β- і α-β-адреноміметики.

α-Адреноміметики. До α-адреноміметиків належать норадреналін (α₁= α₂ > > β₁ > β₂), мезатон (α₁ > α₂ » β), нафтизин (α₂ > α₁), ксилометазолін. Ці препарати зовсім не абсорбуються або погано абсорбуються у травному каналі, оскільки інактивуються у стінки кишок. При підшкірному і внутрішньом'язовому введенні абсорбція норадреналіну та мезатону утруднена через місцеве звуження судин, тому норадреналін завжди, а мезатон переважно вводять внутрішньовенно. Після одномоментного внутрішньовенного введення ефект норадреналіну настає негайно, проте триває не більше 5 хв у зв'язку з тим, що він швидко поглинається нервовими закінченнями адренергічних аксонів, інактивується КОМТ і виводиться із організму з сечею у вигляді метаболітів. Для подовження дії норадреналіну його застосовують внутрішньовенно крапельно у вигляді екстемпорально приготовленого розведення (з розрахунку 1 мл 0,2 % ампульного розчину на 125 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози). Мезатон і нафтизин не піддаються зворотному захопленню нервовими закінченнями та інактивації КОМТ, але швидко руйнуються в печінці. Тривалість їх дії 1,5-2 год.

Активуючи α -адренорецептори гладких м'язів стінки судин, сс-адреноміметики викликають скорочення і звуження артеріол і венул переважно шкіри і внутрішніх органів черевної порожнини (брижових судин). Звуження артеріол супроводжується підвищенням загального периферичного опору (ЗПО); кров із артеріол і венул переходить у великі магістральні судини, і системний артеріальний тиск (CAT) зростає. Така централізація кровообігу може бути корисною у випадках колапсу, коли через зниження CAT погіршується кровопостачання життєво важливих органів: мозку, серця, нирок. Підвищуючи CAT, знижений під час колапсу (до 80-70 мм рт. ст.), норадреналін і мезатон нормалізують кровопостачання мозку і серця. Артеріоли нирок цими адреноміметиками звужуються.

Збуджуючи α - і β-адренорецептори міокардіоцитів шлуночків серця, норадреналін і мезатон збільшують силу його скорочень. Зростання частоти скорочень серця (внаслідок активування β-рецепторів пазухово-перидсердного вузла) можна спостерігати на ізольованому серці, проте введення норадреналіну або мезатону в організм супроводжується зниженням частоти пульсу. Брадикардія зумовлена зростанням CAT, наслідком чого є подразнення барорецепторів дуги аорти і рефлекторне збудження центрів блукаючих нервів (аортокардіальний рефлекс).

У зв'язку зі скороченням м'яза — розширювача зіниці, норадреналін (при системному введенні) і мезатон (як при системному введенні, так і після інстиляції його розчину в кон'юнктивальну щілину ока) викликають розширення зіниці (тонічний мідріаз). Вони знижують секреторну активність усіх екзокринних залоз, розслаблюють гладкі м'язи травного каналу і сечового міхура, але збільшують скоротливу здатність матки, викликають скорочення сфінктерів травного каналу і сечового міхура, а також гладких м'язів капсули і трабекул селезінки. Депоновані в селезінці клітини крові виходять при цьому в кров.

Показання. α -Адреноміметики (норадреналіну гідротартрат, мезатон) застосовують при гострій судинній недостатності (колапсі) ортостатичної, інфекційної або токсичної природи для призупинення гострої недостатності кровообігу. При інших видах шоку (геморагічному, травматичному) їх застосування протипоказане через погіршення мікроциркуляції в органах і тканинах.

Мезатон можна використовувати для профілактики колапсу, пов'язаного з внутрішньовенним вливанням розчину новокаїнаміду. Нафтизин застосовують місцево під час кровотечі з носа, при риніті.

β-Адреноміметики. До цієї групи належать ізадрин (β₁ = β ₂ » α), орципреналін (β ₂ > β ₁) і фенотерол (β₂ » β₁). З огляду на відсутність спорідненості з α -адренорецепторами та вираженого впливу на них ці препарати не викликають властивих норадреналіну α -адреноміметичних ефектів. Вони не підвищують артеріального тиску, не викликають мідріазу, скорочення гладком'язових структур селезінки, міометрія.

Активуючи β₁-адренорецептори передсердь і шлуночків серця, р-адреноміметики збільшують частоту і силу його скорочень, стимулюють передсердно-шлуночкову провідність. Позитивні хроно- та інотропний ефекти β -адреноміметиків супроводжуються зростанням хвилинного об'єму крові (ХОК) (серцевого викиду). Таке зростання роботи серця потребує збільшеного забезпечення міокарда киснем: підвищується потреба в ньому.

Кисень використовується серцевим м'язом для посиленого окиснення метаболітних субстратів, які утворюються в ньому внаслідок посиленого глікогенолізу, гліколізу і ліполізу. Активування цих процесів β -адреноміметиками є наслідком збудження β₁-адренорецепторів серця, підвищення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ і активування залежних від цАМФ протеїнкіназ, що спричинює збільшення активності фосфорилази і ліпаз, які каталізують, відповідно, процеси глікогенолізу і катаболізм жирів. Енергія, яка утворюється додатково, витрачається на забезпечення посилених скорочень міокарда. Позитивному інотропному ефектові β -адреноміметиків сприяє також зростання концентрації цАМФ у міокардіоцитах, оскільки полегшує функціонування потенціалзалежних Са²⁺-каналів у мембранах, збільшує надходження Са²⁺ у міокардіоцити і полегшує актоміозинову взаємодію.

Описаний кардіостимулюючий вплив β-адреноміметиків використовують іноді у випадках гострої недостатності серця, що виникає при шокових станах. Проте у випадках кардіогенного шоку, в основі якого лежить ішемія міокарда, здатність β_l-адреноміметиків збільшувати потребу серця в кисні поглиблює ішемію і є вкрай небажаною.

Хоча ізадрин та інші β-адреноміметики збільшують ХОК (β₁-ефект), CAT після їх застосування не підвищується, оскільки препарати цієї групи одночасно розширюють судини скелетних м'язів (β₂-ефект). Ця обставина, а також здатність пригнічувати дегрануля-цію базофільних гранулоцитів і мастоцитів, що перешкоджає звільненню депонованих в них гістаміну і повільно діючої субстанції алергії, робить ці речовини придатними для лікування хворих на бронхіальну астму та з іншими бронхоспастич-ними станами.

Орципреналін, фенотерол, салбутамол і тербуталін як β -адреноміметики з переважним впливом на β₂-адренорецептори, слабко прискорюють серцеві скорочення і найбільше розширюють бронхи.

Орципреналін і фенотерол ефективніше від ізадрину пригнічують ритмічні скорочення матки під час вагітності, внаслідок активування β₂-адренорецепторів міометрія і зменшують тонус м'язів шийки матки (токолітичний ефект). При прийманні всередину названі препарати легко інактивуються МАО печінки. При інгаляційному чи парентеральному введенні швидко абсорбуються, і їх ефекти виникають протягом 3-10 хв. Вони не підлягають захопленню адренергічними аксонами, проте ізадрин достатньо швидко інактивується КОМТ, у зв'язку з чим тривалість його дії не перевищує 40 хв. Орципреналін діє 4-5, а фенотерол — близько 6-8 год.

Показання. β-Адреноміметики застосовують передусім як бронхорозширю-вальні та антиалергічні засоби, для лікування хворих на бронхіальну астму і припинення її нападів, хронічний астматичний бронхіт, а також як токолітичні засоби (насамперед фенотерол або партусистен) у випадках загрози пізнього викидня і передчасних пологів. Ізадрин і орци-преналін застосовують у випадках передсердно-шлуночкової блокади і для запобігання нападам Морганьї — Адамса — Стокса.

Адреналін є природним гормоном, який утворюється метилюванням норадреналіну і депонується у хромафінних клітинах надниркових залоз. Він діє на α- і β-адренорецептори, виявляючи більшу спорідненість з α ₂-, β₂ І β₃-адренорецепторами, порівняно з α₁- і β-адренорецепторами.

Фармакокінетика адреналіну схожа з фармакокінетикою норадреналіну. Його кардіовазотропна дія при підшкірному введенні у дозі 1 мг (дорослому) триває близько 15 хв. Метаболічні ефекти адреналіну тривають близько 30 хв і більше.

Фармакодинаміка. Активуючи α-адренорецептори, адреналін викликає властиві катехоламінам α-адреноміметичні ефекти: звуження артеріол і венул, підвищення системного артеріального і центрального венозного тиску, розширення зіниць, зниження внутрішньоочного тиску, скорочення гладкої мускулатури капсули і трабекул селезінки і матки. Адреналін пригнічує перистальтику кишок і розслаблює мускулатуру стінки шлунка, збільшуючи проникність для К⁺ мембран гладких м'язів цих органів (α₂-ефект), але підвищує тонус м'язів-стискачів: воротаря, загальної жовчної протоки (Одді), клубово-сліпокишкової заслони і чоловічого сечівника (сц-ефекти).

Системний артеріальний тиск адреналін збільшує внаслідок зростання не лише ЗПО судин, а й хвилинного об'єму крові. Це зумовлено активуванням р-адренорецепторів серця з наступним збільшенням частоти і сили його скорочень, пришвидшенням серцевої провідності і підвищенням збудливості міокарда. У зв'язку із зростанням збудливості та автоматизму серця адреналін може провокувати або викликати тахіаритмію. Він ефективно розширює бронхи (β₂-ефект), помітно впливає на метаболізм вуглеводів і жирів, активує α₁- і β₁-адренорецептори гепатоцитів, посилюючи таким чином гідроліз глікогену з наступним утворенням гексозофосфату і біотрансформацією його на глюкозу, яка надходить у кров і спричинює гіперглікемію.

Адреналін гальмує інкрецію інсуліну Р-ендокриноцитами (інсуліноцитами) панкреатичних острівців (α₂-ефект), що також сприяє гіперглікемії. Зумовлене адреналіном посилення глікогенолізу в скелетних м'язах супроводжується утворенням молочної кислоти і лактацидемією (β₂-ефект). У серці через β-адренорецептори, а в клітинах жирової тканини активуванням β₃-адренорецепторів адреналін стимулює лі-поліз, внаслідок чого в крові зростає вміст вільних жирних кислот.

Показання. Адреналін застосовують для зняття бронхоспазму, при алергічних реакціях негайного типу, зокрема в комплексному лікуванні хворих з анафілактичним шоком, при інсуліновій гіпоглікемії, а також як місцевий гемостатик. Адреналін додають до розчинів місцевоанестезуючих засобів для подовження тривалості інфільтраційної анестезії.