Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
3. Інфільтраційної анестезії досягають пошаровим насиченням тканин слабким розчином місцевого анестетика. У деяких випадках місцеві анестетики молена вводити в кістку (внутрішньо-кісткова анестезія) або безпосередньо в судини (у вену або артерію). Вибір препарату для певного виду анестезії визначається його здатністю проникати крізь слизову оболонку, силою і тривалістю місцевоанестезуючої дії, токсичністю. З точки зору практичного застосування засоби для місцевої анестезії поділяють на такі групи: 1) для поверхневої анестезії (анестезин, дикаїн); 2) переважно для провідникової та інфільтраційної анестезії (новокаїн, тримекаїн, ультракаїн, бензофурокаїн); 3) переважно для епідуральної і суб-арахноїдальної анестезії (лідокаїну гідрохлорид, тримекаїн, бупівакаїн); 4) для всіх видів місцевої анестезії (лідокаїну гідрохлорид). |
| 1.12. Складні ефіри бензойної кислоти та аміноспиртів. |
| Кокаїн — перший засіб, який був використаний для місцевої анестезії. У медичній практиці застосовували кокаїну гідрохлорид. Це гідрохлорид метилового ефіру бензойної кислоти і метилекгоніну, за хімічним складом належить до групи тропану (як і атропін, скополамін). Крім значної місцевоанестезуючої дії кокаїну гідрохлорид стимулює центральну нервову систему, розширює зіниці, викликає гіперглікемію, підвищує рівень артеріального тиску. Кокаїну гідрохлорид має властивості непрямого адреноміметика і потенціює ефект адреналіну, призводить до ейфорії, усуває відчуття втоми і голоду. Хронічна інтоксикація кокаїном супроводжується анорексією (зниження апетиту), виснаженням, тремором, галюцинаціями. Крім того, порушуються чутливість і емоційна сфера. Залежність від кокаїну має параноїдну форму і характеризується схильністю до насильства. У випадках гострої інтоксикації причиною смерті є судоми, рідше — недостатність серця і дихання. Допомога при інтоксикації: барбітурати, адреноблокатори. У зв'язку із значною токсичністю і здатністю викликати залежність (кокаїнізм) кокаїну гідрохлорид у медичній практиці не застосовують. |
| 1.12.1. Складні ефіри пара-амінобензойної кислоти. |
| Відкриття анестезіофорної групи в молекулі кокаїну дало змогу синтезувати простіші за будовою місцевоанестезуючі речовини — ефіри пара-амінобензойної кислоти. Перевага цих сполук полягає в тому, що вони не викликають лікарської залежності, толерантності і, за винятком дикаїну, менш токсичні, ніж кокаїн. Анестезин (етиламінобензоат) — найменш активний серед місцевоанестезуючих засобів, погано розчиняється у воді (слабка основа, не утворює з кислотами стійких розчинних солей). Використовується місцево в мазях, пастах, присипках у разі захворювань шкіри, які супроводжуються свербінням, для знеболювання ран і виразок, у вигляді супозиторіїв при захворюваннях прямої кишки (тріщини, геморой), а також усередину в порошках або таблетках при захворюваннях шлунка, інколи — у випадках блювання вагітних, закачування (морської, або повітряної, хвороби). Новокаїн (прокаїну гідрохлорид — β-діетиламіноетилового ефіру пара-амінобензойної кислоти гідрохлорид) широко використовують для провідникової та інфільтраційної анестезії, тривалість якої становить 30-60 хв. Великою перевагою новокаїну є низька токсичність. Це стосується і його метаболітів — пара-амінобензойної кислоти і діетиламіноетанолу, що утворюються внаслідок гідролізу естеразами (головним чином псевдохолінестеразою) і виводяться нирками у вигляді конюгатів з гліцином і глюкуроновою кислотою. При реабсорбції або безпосередньому введенні у кров новокаїн чинить загальний вплив на організм: зменшує утворення ацетилхоліну і вивільнення норадреналіну (пресинаптичний ефект), блокує автономні вузли, зменшує спазм гладких м'язів внутрішніх органів, пригнічує секрецію залоз травного каналу, розширює судини, що спричиняє зниження артеріального тиску, збудливості міокарда (протиаритмічний ефект) і нервових клітин головного мозку. Новокаїн пригнічує вісцеральні рефлекси і соматичні полісинаптичні спінальні рефлекси. Передозування новокаїну викликає рухове збудження, судоми, сповільнення дихання, колапс. У післяопераційному періоді можливі вторинна гіперемія і кровотеча як наслідок застосування адреноміметичних засобів у комбінації з місцевими анестетиками. У хворих, а також у медичного персоналу можлива алергія до новокаїну. Дикаїн (тетракаїну гідрохлорид — 2-діеталаміноетилового ефіру пара-бутил-амінбензойної кислоти гідрохлорид) як анестезуючий засіб у 10 разів активніший за кокаїн, але й у 2-5 разів токсичніший за нього. Висока токсичність дикаїну не дає змоги застосовувати його при інших видах місцевої анестезії, крім поверхневої. Дикаїн не викликає звикання, його анестезуючий ефект не зменшується після повторного застосування. |
| 1.12.2. Заміщені аміди ацетаніліду. |
| Лідокаїн інтенсивно проникає у тканини і швидко діє. В однакових за інтенсивністю дії дозах виявляє таку саму токсичність, як і інші місцевоанестезуючі засоби. Показаний для проведення термінальної, провідникової, інфільтраційної, епідуральної та субарахноїдальної (спинномозкової) анестезії, особливо у випадках підвищеної чутливості до новокаїну та інших місцевих анестетиків з групи складних ефірів. Практично не впливає на тонус судин, при резорбтивній дії виявляє анти-аритмічний ефект. Побічна дія: тремор, нудота, сонливість. Тримекаїн (тримекаїну гідрохлорид) за хімічною структурою і фармакологічними властивостями близький до лідокаїну гідрохлориду. Препарат у 2-3 рази активніший за новокаїн, проте в кілька разів токсичні ший за нього. Тримекаїн викликає швидку, глибоку і тривалу (2-4 год) анестезію. Інфільтраційна і провідникова анестезія тримекаїном істотно не впливає на функцію серцево-судинної системи, дихання, кровотворення. При надходженні у системний кровообіг препарат має седативну, снодійну і протисудомну активність, здатність впливати на ритм серця (протиаритмічна дія). Передозування може спричинити клонічні судоми. Бупівакаїну гідрохлорид (маркаїн) за хімічною будовою також схожий на лідокаїн. Є одним з найбільш активних і трива-лодіючих місцевих анестетиків. Використовується для інфільтраційної, епідуральної та сакральної (каудальної) анестезії. При передозуванні можливі судоми, пригнічення серцевої діяльності. Ультракаїн (артикаїну гідрохлорид — метиловий ефір 4-метил-3-[2-пропіламіно-пропіонамідо]-2-тіофенкарбонової кислоти) має швидку і відносно тривалу місце-воанестезуючу дію. Використовується для інфільтраційної, провідникової, субарахноїдальної (спинномозкової) та люмбальної анестезії. Має низьку токсичність. Використовують у стоматологічній практиці в комбінації з адреналіну гідрохлоридом (ультракаїн Д-С, ультракаїн Д-С форте). Побічна дія: головний біль, диплопія, алергічні реакції. |
| 1.12.3. Подразнювальні засоби. |
| До групи подразнювальних належать засоби, що збуджують закінчення чутливих нервів. При цьому змінюється функція різних відділів нервової системи — як сегментарного апарату, так і центрів довгастого мозку (дихального, судинорухового). Можливо також, що подразнювальні засоби стимулюють біологічно активні точки шкіри і рефлекторно впливають на гіпоталамус, де починають утворюватися енкефаліни, які знижують інтенсивність больового відчуття. Подразнювальні властивості мають різні речовини рослинного походження. Поширеним подразнювальним засобом є гірчичники — папір, покритий знежиреним порошком насіння гірчиці. Випускають також гірчичники-пакети. Гірчиця містить глікозид синігрин, який під впливом ферменту мірозину, що активується в теплій воді, розкладається з утворенням ефірної гірчичної олії, тіоціаналілу, а також глюкози і калію дисульфату. Ефірна гірчична олія добре розчиняється в ліпідах, тому легко проникає у шкіру, подразнюючи закінчення периферичних нервів. Особливо широко використовують дію гірчичників на сегментарний апарат. Наприклад, подразнення певних ділянок шкіри грудей збуджує центри симпатичної нервової системи у спинному мозку, завдяки чому посилюється трофічний вплив на легені і поліпшується їх функція. Значна кількість ефірних олій є похідними терпену (гідроароматична сполука). Так, у терпентиновій олії (скипидар) міститься пінен, який зумовлює подразнювальні властивості цього препарату. Близьким до пінену є ментол (спирт терпенового ряду), який вибірково подразнює холодові рецептори, що викликає місцевий судинозвужувальний рефлекс і зниження збудливості больових рецепторів. Використовують місцево (при невральгії, міальгії, артральгії), а також під язик (у складі валідолу: дія ментолу на слизову оболонку порожнини рота рефлекторно сприяє усуненню спазму вінцевих судин). До засобів, що впливають переважно на центри довгастого мозку, належить розчин аміаку (нашатирний спирт). Вдихання його викликає інтенсивне подразнення закінчень трійчастого нерва, наслідком чого є збудження сітчастого утвору, підвищення тонусу судин, стимуляція дихання. Для поверхневої анестезії в офтальмологічній практиці — 0,25-0,5 % і 1-2 % розчини (2-3 краплі); для тривалої анестезії — очні плівки, які містять до 0,00075 г дикаїну; в оториноларингологи — 0,5-3 % розчин В ампулах по 10 і 20 мл 1 % розчину, по 2 і 10 мл 2 % розчину, по 2 мл 10 % розчину; гель 2 % по 30 г у тубах. Для інфільтраційної анестезії — не більше 1000 мл 0,25 % розчину або 500 мл 0,5 % розчину; для провідникової анестезії — до 50 мл 0,5-1 або 2 % розчину; для поверхневої анестезії — не більше 20 мл 1-2 % розчину (рідше 5 % розчину), як протиаритмічиий засіб — внутрішньовенно спочатку струминно 0,05-0,1 г протягом 3-4 хв, потім крапельно з розрахунку 0,002 г за 1 хв або спочатку внутрішньовенно струминно 0,08 г і одночасно внутрішньовенно крапельно 0,04 г 0,4 г (4 мл 10 % розчину), потім у м'язи через кожні 3 год 0,2-0,4 г (2-4 мл 10 % розчину) Порошок; в ампулах по 1, 2, 5, 10, 20 мл 0,25 і 0,5 % розчину і по 1, 2, 5, 10 мл 1-2 % розчину; у флаконах по 200 і 400 мл стерильного 0,25-0,5 % розчину; мазь 5 і 10 %; ректальні супиозиторії (0,1 г). Для інфільтраційної анестезії 0,25-0,5 % розчин; для провідникової — 1-2 % розчин; для перидуральної — 2 % розчин (20-25 мл); для спинномозкової — 5 % розчин (2-3 мл) Порошок; в ампулах по 10 мл 0,25 % розчину, по 2, 5, 10 мл 0,5-1 % розчину, по 1, 2, 5, 10 мл 2 % розчину, по 1-2 мл 5 % розчину. Для поверхневої анестезії — 2-5 % розчин (в офтальмології — 4-8 крапель, в оториноларинголога — 2-3 краплі); для інфільтраційної анестезії — до 1500 мл 0,25 % розчину або до 400 мл 0,5 % розчину; для провідникової анестезії — до 100 мл 1 % розчину або до 20 мл 2 % розчину; для перидуральної анестезії — до 50 мл 1 % розчину або до 20-25 мл 2 % розчину; для спинномозкової анестезії — 2-3 мл 5 % розчину; як протиаритмічиий засіб використовується у таких самих дозах і такими самими способами, що й лідокаїну гідрохлорид В ампулах по 1 мл 1-2 % розчину, по 2 мл 4 % розчину Для інфільтраційної анестезії в стоматології по 0,5-2,5 мл 1-2 % розчину; для провідникової анестезії — по 0,5-3,5 мл 4 % розчину В ампулах по 1 мл 0,5 % розчину; у флаконах по 20 мл 0,25-0,5 % розчину Для спинномозкової анестезії — в ампулах; для інфільтраційної та провідникової анестезії — у флаконах. Подразнювальні засоби У флаконах по 50 г. Зовнішньо мазь 20 %, лініменти 40-50 % У флаконах по 30 мл 10 % розчину; в ампулах по 1 мл 10 % розчину Усередину 5-10 крап, на 100 мл води; зовнішньо 0,5 % розчин — для миття рук, а також для інгаляцій Порошок; 1 і 2 % олійний та спиртовий розчин; олівець ментоловий. Зовнішньо 0,5 % спиртовий розчин; під язик 2-3 краплі 5 % спиртового розчину. |
| 1.13. Засоби, що впливають на еферентну іннервацію (переважно на периферичні медіаторні системи). |
| Нервові імпульси передаються в синапсах хімічними посередниками — медіаторами (невротрансмітерами): ацетилхоліном, норадреналіном або іншими ендогенними біологічно активними речовинами (дофаміном, серотоніном, ГАМК та ін.). За видом медіатора аксони і синапси периферичних медіаторних систем поділяють на холінергічні, адренергічні, дофаміиергічні, серотонін-ергічні, ГАМК-ергічні та ін. Анатомічні поняття «симпатичний» і «парасимпатичний» не завжди відповідають функціональним — «холінергіч-ний» та «адренергічний». Існують, отже, симпатичні— холінергічні та парасимпатичні —адренергічні нервові волокна й синапси. З морфологічної, функціональної і біохімічної точок зору принцип хімічної передачі імпульсів у синапсах адренергічної, холінергічної та інших системах Передвузловий аксон Холінорецептори постсинаптичної мембрани: н- (у нервово-м'язовому) чи м- (в інших ефекторних) синапсах. У механізмі хімічної передачі інформації у структурах центральних та периферичних медіаторних систем виділяють п'ять етапів: 1. Передача за допомогою окремих ферментів, або систем ферментів, що функціонують у пресинантичних частинах міжневронннх або нервово-ефекторних синапсів, які па основі специфічних прекурсорів синтезують відповідні медіатори (ацетилхолін, дофамін, норадреналін, серотонін, регуляторні невропептиди та ін.). 2. Система перенесення, яка сприяє депонуванню медіаторів у пресинаптичиих пухирцях або гранулах. 3. Механізм, який забезпечує вивільнення з депо і проникнення в синаптичну щілину шляхом екзоцитозу або крізь пори у пресииаптичній мембрані (перетинці) певної кількості квантів медіатора, яка відповідає частоті імпульсів. 4. Специфічні холіно-, дофаміно-, адрено-, серотоніне-, ГАМК-ергічні та інші рецептори, розташовані на постсинаптичних мембранах, які реагують з відповідними ендогенними переносниками (трансмітерами) чи їх синтетичними структурними і (або) функціональними аналогами. Внаслідок цього виникають конформаційні зміни молекул рецептора, і закриті у стані спокою йонні канали постсинаптичних мембран відкриваються. В результаті відбувається дуже короткочасне різке збільшення проникності постсинаптичних мембран для йоиів натрію, які мігрують усередину ефекторної клітини, та йонів калію, що проникають із цитоплазми в позаклітинне середовище. Починає діяти потенційне джерело енергії - градієнт концентрації йоиів з обох боків постсинаптичної мембрани — і виникає місцева ділянка деполяризації, або постси-наптичний потенціал (потенціал дії). Він генерує нервовий імпульс, який поширюється нервом (при міжпеврониій передачі імпульсу), або ініціює специфічну реакцію клітин ефекторного органа (якщо в ній бере участь відповідна ефек-торна система, до Складу якої входять внутрішньоклітинні посередники (медіатори) другого ряду, циклічні нуклеотиди цАМФ та ферменти — иротеїикінази. Реполяризована клітина втрачає на певний час чутливість до чергових квантів медіатора (стає рефрактерною) і не реагує на нервову імпульсацію. 5. Механізм обмеження або припинення дії медіатора шляхом його біотрапсформації відповідними ферментами, що містяться у пресииаптичній частині синапсу (моноамінооксидази) або в зоні постсинаптичної мембрани (ацетилхолі-нестераза і катехолортометилтрансфераза — КОМТ), і частково шляхом активного зворотного захоплення медіатора невроном або збудженням пресинантичних та інших рецепторів з наступним припиненям надходження медіатора до синаптичної щілини. Припинення дії медіатора сприяє поверненню йонів на свої місця, зниженню проникності постсинаптичиих мембран, відновленню початкового потенціалу спокою і реполяризації. Ефекторна клітина знову стає чутливою до нервових імпульсів, невротрансмітерів та їхніх аналогів-імітаторів. Речовини, які діють на центральні та периферичні медіаторні системи, модулюють механізми синаптичної трансмісії імпульсів, полегшуючи, утруднюючи чи повністю блокуючи процес біохімічної иевротрансмісії. Залежно від кінцевого ефекту, медіаторні речовини поділяють на міметичні або блокуючі (літичні). Міметичні речовини - це медіатори, їх натуральні або синтетичні імітатори-аналоги та інші сполуки, здатні взаємодіяти з відповідними комплементарними рецепторами і генерувати нервовий імпульс. Під їх впливом виникають симптоми збудження нервових клітин або клітин ефек-торних органів, властиві для реакцій на стимуляцію холінергічних, дофамінергічних, адренергічних, серотонінових, гістамінових, ГАМК-ергіч-них та інших структур, чутливих до адекватних їм лігандів з медіаторною активністю. Блокуючі речовини - це імітатори-антагоністи, а також інші натуральні чи синтетичні сполуки, які порушують продукцію, депонування, вивільнення медіаторів, перешкоджають їх взаємодії з відповідними (комплементарними) рецепторами або безпосередньо блокують (екранують) їх, викликаючи синдром тимчасової (оборотної) денервації відповідних ефекторних структур (клітин, тканин, органів). Останнім часом було встановлено існування субпопуляцій (підгруп) рецепторів м-холінергічних (м1, м2, м3, м4 і м5) та и-холінергічних типу С6 — гангліонарних і Сш — нервово-м'язових, а також дофамінергічних (Д1, Д2 та ін.); серотонінових (С1, С2, С3), 5-гідрокситриптамінових (5-НТ,, 5-НТ2, 5-НТ3)) гістамінових (Н1, Н2, Н3) та інших, у тому числі невропептидних (опіатних, бензодіазепінових). Установлення хімічної структури трансмітерів і молекул, відповідних (адекватних) їм реактивних біохімічних систем (рецепторів), створює реальну можливість науково обгрунтованого конструювання синтетичних аналогів натуральних (ендогенних) медіаторів чи їх екзогенних імітаторів-агоністів (речовин медіаторної дії), або антагоністів, тобто специфічних лігандів зі збуджувальною або гальмівною (інгібіториою) дією, яким властива вибіркова фармакологічна і лікувальна активність. За типом медіатора всі передвузлові аксони периферичної медіаторної системи є холінергічними, оскільки імпульси, як у симпатичних і парасимпатичних вузлах, так і в синапсах, межовій частині надниркових залоз, передаються ацетилхоліном. Усі післявузлові парасимпатичні неврони, які формують синапси з клітинами ефекторних органів, і симпатичні неврони, які іннервують потові залози, сім'яні пухирці і частково матку, є холінергічними. До холінергічних належать також аксони соматичних нервів, які іннервують скелетні м'язи і декотрі медіаторні системи цереброспінальної осі. У холінергічних синапсах здійснюється взаємодія молекул ацетилхоліну або інших натуральних чи синтетичних холіноміметиків і холінобло-каторів з макромолекулами холінорецепторів, тобто біохімічний процес холінорецепції. |