Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
1.6.4. Залежність фармакологічного ефекту від дози лікарської речовини. |
| Для кількісної і якісної характеристики дії лікарської речовини застосовують такі поняття, як максимальний лікувальний ефект, його варіабельність і вибірковість. Дію лікарського засобу за часом можна поділити на латентний період, час максимального лікувального ефекту, його тривалість. Кожний етап зумовлений певними фізико-хімічними, фізіологічними і біохімічними процесами у клітинах і органах. Так, латентний період визначається головним чином шляхом введення, швидкістю транспортування і розподілу лікарської речовини в органах і тканинах, і меншою мірою - його швидкістю біотрансформації й екскреції. Тривалість дії зумовлена переважно депонуванням, швидкістю виведення лікарської речовини з організму. Певна доза (або концентрація) лікарської речовини викликає в організмі ефект, який визначається кількісно. Ще в 1887 р. Арндт і Шульц сформулювали правило доз: малі дози збуджують функції живих елементів, середні - посилюють їх, великі -пригнічують і надмірні - паралізують. Таким чином, ефект лікарської речовини залежить від дози. У деяких випадках існує пряма залежність між дозою, концентрацією і ефектом. Однак на практиці пряма залежність між концентрацією речовини в сироватці крові й ефектом спостерігається рідко у зв'язку з тим, що на лікувальну дію впливають різні чинники з боку лікарської речовини й організму. Так, зниження або підвищення артеріального тиску може бути результатом не тільки дози, шляхів введення, фармакокінетичних параметрів, механізму дії, а й наслідком зміни серцевої діяльності, тонусу судин, об'єму циркулюючої крові і нервової регуляції рівня артеріального тиску, а також одночасних чи послідовних їх поєднань. Ефект, викликаний певною дозою лікарської речовини, залежить також від кількості метаболітів, що утворюються у процесі біотрансформації, частки активних ізомерів і швидкості їх метаболізму в печінці, реактивності відповідних рецепторів, характеру захворювань тощо. У зв'язку з цим крива доза - еашект може бути прямою, зігнутою догори або вниз, сигмоподібного типу. Якщо вичленити якийсь один компонент, то крива доза - ефект набуває певного характеру з параметрами, що відображають силу дії і максимальну ефективність. У багатьох біологічних системах із збільшенням дози ефект зростає до певного рівня. Подальше збільшення дози або не викликає зростання ефекту, або, навпаки, зменшує його. В інших випадках певна доза діє за принципом «все або нічого» (наприклад, судоми - є або немає). Залежно від характеру кривої доза -ефект (розміщення, кут нахилу, форма) можна судити про силу дії лікарської речовини, фармакокінетичні показники (транспорт, розподіл, перетворення, виведення), а також про спорідненість її з рецепторами. Для порівняння сили дії двох засобів і більше використовують відносну силу їхньої дії - визначення еквіефективних (еквівалентних) доз. Характер підйому кривої доза - ефект якоюсь мірою характеризує механізм дії лікарського засобу, а максимальний ефект - внутрішню його активність. Аналіз кривих доза - ефект морфіну і бутадіону переконливо показує, що морфін має достатню внутрішню активність, щоб зняти сильний і слабкий біль, у той час як бутадіон навіть у максимальних дозах здатний без виявлення токсичних проявів зняти больовий синдром лише середньої тяжкості. У зв'язку з існуванням індивідуальних відмінностей фармакологічні дослідження проводять на великих популяціях біологічних об'єктів. Зазвичай при вивченні кількісної залежності доза —> ефект —> —> відповідь визначають ту дозу, яка викликає ефект у 50 % представників досліджуваної популяції. Це середня доза, яка залежно від досліджуваного ефекту може бути ефективною (ЕД50). Порівнюючи ефективну і летальну дози, можна визначити небезпечність препарату за допомогою терапевтичного. Однак на практиці цей індекс є недостатнім для визначення небезпечності певних лікарських речовин. Припустімо, що дози двох фармакологічних речовин, які викликають наркоз у 99 % піддослідних тварин, дають різну летальність - 1 і 10 %. Логічно думати, що друга речовина небезпечніша за першу. Тому для оцінки небезпечності речовини частіше використовують коефіцієнт, названий фактором надійної безпеки (ФНБ), - відношення дози, яка викликає загибель (у людини - токсичні ефекти) в 1 % випадків, до дози, ефективної у 99 % випадків: У разі зміни дози лікарської речовини змінюється не тільки ефект, а й швидкість досягнення його. Таким чином, доза визначає не тільки кількісні, а й якісні зміни фармакологічного ефекту лікарського засобу. |
| 1.7. Залежність фармакологічного ефекту від лікарської форми. |
| У медичній практиці лікарські засоби призначають у вигляді певних лікарських форм (розчини, таблетки, свічки, мазі тощо), що може суттєво відбиватися на дії активної речовини. Останнім часом розроблено нові лікарські форми (мікрокапсули, мікродраже та ін.), які забезпечують рівномірний і тривалий терапевтичний ефект. Наприклад, сустак є мікрокапсульованою формою нітрогліцерину, яка сприяє подовженню його ефекту. Захисні оболонки, що використовують для виготовлення цих форм, підібрані таким чином, щоб активна речовина вивільнювалася в різних ділянках травного каналу. Такі лікарські форми маскують неприємний смак лікарської речовини, забезпечують належну тривалість ефекту, можливість поєднання несумісних компонентів, збереження їх стабільності у разі чутливості до вологи, світла та інших чинників. Між лікарськими речовинами і основами таких лікарських форм, як мазі, пасти, супозиторії тощо, існують складні взаємозв'язки. У деяких випадках основа втрачає свою індиферентність і перетворюється на важливу складову частину лікарської форми, що значною мірою визначає ефект лікарського засобу. Наприклад, силікони, порівняно з іншими мазевими основами, найкраще зберігають активність пеніциліну, а кислота саліцилова має більшу кератолітичну дію і краще транспортується при використанні гідрофільно-емульсійних основ. |
| 1.8. Комбінована дія лікарських речовин. |
| Для підвищення терапевтичного ефекту, скорочення терміну лікування і запобігання ускладненням застосовують різні поєднання лікарських засобів. При цьому підбирають засоби, які впливають на етіологічні чинники, патофізіологічні процеси, регуляторні механізми індивідуально для кожного хворого. Хворим на гіпертензивну (гіпертонічну) хворобу призначають засоби, що впливають на кору великого мозку, підкіркові структури, судиноруховий центр, автономні вузли, м'язи стінки судин чи її рецептори, ренінангіотензинову систему, скоротливість міокарда, а також засоби, що зменшують об'єм позаклітинної рідини (сечогінні) тощо. Раціональне поєднання засобів цих груп дає можливість швидше знижувати артеріальний тиск і підтримувати його стабільність, уникати токсичних ефектів. Іноді лікарські засоби комбінують для ослаблення небажаних ефектів фармакотерапії або щоб запобігти їм. Так, за тривалого застосування тіазидових сечогінних засобів, щоб відновити втрати калію, призначають відповідні засоби (наприклад, панангін) або комбінують похідні тіазиду з калій-зберігаючими сечогінними засобами. При комбінованому застосуванні лікарських засобів основні ефекти їх, як правило, змінюються. Це відбувається за рахунок взаємодії лікарських речовин на рівні фармакокінетичних процесів (транспорт, розподіл, перетворення, виділення) або сумації їхньої дії, тобто на рівні фармакодинамічних реакцій. Якщо дві речовини діють в одному напрямі, таке явище називають синергізмом (грец. synergos - діючий разом). При цьому кінцевий ефект може бути простою сумою ефектів кожної речовини окремо -сумарна, або адитивна (лат. additio -додавання) дія. Сумарна дія спостерігається переважно при прямому синергізмі, коли лікарські речовини діють на одні й ті самі рецептори (наприклад, адреналін і норадреналін; місцевоанестезуючі засоби). Якщо кінцевий результат застосування двох лікарських речовин більший від суми ефектів кожної речовини окремо, то говорять про потенціювання (англ. potentiate - посилювати), або суперадитивну дію. Ефект потенціювання властивий переважно для непрямого синергізму, коли речовини мають різний механізм дії і впливають на різні рецептори. Цей ефект часто використовують у клінічній практиці, наприклад, під час проведення деяких видів знеболювання, зокрема невролептанальгезії. Синергізм, особливо суперадитивна дія, дає змогу отримувати значний лікувальний ефект лікарських засобів у менших дозах. Разом з тим він може бути причиною токсичних ефектів. Наприклад, одночасне призначення серцевих глікозидів і препаратів кальцію може різко підвищити токсичність перших. Томі лікар має бути дуже обережним, призначаючи лікарські засоби для комбінованого лікування. Якщо внаслідок взаємодії двох речовин ефекти однієї з них (чи обох) зменшуються або втрачаються, таке явище називають антагонізмом (грец. anti - протилежний і agon - боротьба, протиборство). Явище антагонізму широко використовують для усунення негативної дії лікарських речовин, а також лікування при отруєннях. Розрізняють антагонізм фізичний, хімічний і фізіологічний (функціональний). Фізичний антагонізм спостерігається при адсорбції різних токсичних речовин сорбентами. Цей принцип лежить також в основі деяких методів очищення крові -гемосорбції, плазмаферезу тощо. Хімічний антагонізм - між речовинами відбуваються хімічні реакції з утворенням неактивних сполук. Хімічні антагоністи -антидоти (грец. antidotos - даний проти чого-небудь) мають важливе значення у токсикології. Наприклад, антагоністами солей важких металів є унітіол або трилон Б. Фізіологічний (функціональний) антагонізм реалізується тільки через функціональні системи організму, тобто опосередковується біосубстратом. Залежно від характеру біосубстрату, з яким відбувається взаємодія, фізіологічний антагонізм може бути прямим і непрямим. Прямий фізіологічний антагонізм - лікарські речовини діють на одні й ті самі рецептори, але у прямо протилежному напрямку. Антагоністичні відношення між сполуками, які мають подібну структуру (передусім, просторову конфігурацію), називають конкурентним прямим антагонізмом. Таким речовинам властиво конкурувати між собою за ті чи інші рецептори. Наприклад, конкурентний антагонізм існує між вікасолом і непрямими антикоагулянтами (неодикумарин, фенілін). Неконкурентний прямий антагонізм відбувається між речовинами, які впливають на різні ділянки рецептора. При цьому антагоніст діє поза активним центром рецептора - алостерич-по (грец. alios - інший і stereos - просторовий). Непрямим антагонізмом називають однотипну дію кількох речовин на різні рецепторні структури, що виконують протилежні функції. Наприклад, спазм гладких м'язів бронхів під час нападу бронхіальної астми, викликаний стимулюючим впливом біологічно активних речовин (гістамін, серотонін та ін.) на відповідні рецептори, можна зняти застосуванням адреноміметичних засобів, що збуджують переважно 32-адренорецептори. Варіантом комбінованої дії лікарських речовин є синергоантагонізм - прояви тих чи інших ефектів залежно від дози речовин. Отже, коли лікар одночасно призначає два лікарських засоби чи більше, він має чітко уявляти собі кінцевий результат такого лікування. При цьому слід уникати надмірних призначень (комбінувань) лікарських засобів - поліпрагмазії. |
| 1.9. Несумісність лікарських речовин. |
| Комбіноване застосування лікарських речовин може кількісно чи якісно змінювати кінцевий ефект внаслідок несумісності цих речовин. При цьому лікувального ефекту або немає, або він ослаблений, чи спотворений; можливе також посилення токсичних ефектів. Розрізняють фармацевтичну і фармакологічну несумісність лікарських речовин. Причиною фармацевтичної несумісності може бути фізична, хімічна або фізико-хімічна взаємодія речовин у процесі виготовлення і зберігання лікарських форм. Фізична несумісність - це нерозчинність, зміна агрегатного стану та інші перетворення продуктів взаємодії. У результаті змінюються зовнішній вигляд і лікувальні властивості препарату, порушується дозування. Найчастіше нерозчинність спостерігається при виготовленні рідких лікарських форм, адсожщія - твердих (іноді рідких), зміна агрегатного стану, наприклад утворення евтектичних (взаєморозплавлюючих) твердих сумішей, залежить від фізичних властивостей компонентів суміші (температури плавлення, кріоскопічних констант тощо). Хімічна несумісність є наслідком хімічних реакцій лікарських речовин. Вона нерідко призводить до втрати лікувальних властивостей препарату, спотворення ефекту або розвитку токсичної дії внаслідок утворення нерозчинних продуктів хімічних реакцій або нових сполук, що мають інші властивості. Ці перетворення найчастіше зумовлені реакціями окиснення, відновлення, гідролізу, нейтралізації тощо. Разом з тим хімічну несумісність іноді використовують з лікувальною метою, зокрема в токсикології (антидотна терапія). Наприклад, при отруєнні кислотами застосовують слабкі розчини лугів. Фармакологічна несумісність може виявлятися на рівні транспорту, розподілу, біотрансформації та виведення лікарських речовин - фармакокінетична несумісність або на рівні специфічного ефекту - фармакодинамічна несумісність. Фармакологічна несумісність може бути прямою, або істинною (наприклад, при взаємодії мускарину й атропіну, які діють прямо протилежно на м-холінорецептори: перший збуджує, другий - пригнічує), і непрямою (наприклад, стрихнін у токсичних дозах пригнічує активність вставних невронів передніх рогів спинного мозку з розвитком тонічних судом; цей ефект блокується м'язовими релаксантами, зокрема дитиліном, який блокує проведення нервових імпульсів на рівні нервово-м'язових синапсів). Вивчення механізмів взаємодії лікарських речовин є одним із шляхів підвищення ефективності фармакотерапії і профілактики її ускладнень. |
| 1.10. Види фармакотерапії і вибір лікарського препарату. |
| Найефективніший шлях боротьби з захворюваннями полягає в тому, щоб не допустити їх розвитку або припинити прогресування. Тому вивчення механізмів саногенезу (лат. sanus - здоровий і грец. genesis - походження, розвиток) і розроблення запобіжних заходів є одним з найважливіших завдань медичної науки. Такий підхід визначає профілактичне використання лікарських засобів, спрямоване як на запобігання окремим захворюванням або їх рецидивам, так і на профілактику ускладнень медикаментозного лікування. Прикладом може бути призначення протималярійних засобів здоровим людям у вогнищах малярії, проведення біциліно-профілактики хворим на ревматизм для запобігання рецидивам захворювання тощо. Якщо захворювання вже розвинулося, то лікування має здійснюватися за кількома принципами. Найраціональнішим є етіотропне (грец. aitia - причина і tropos - напрям) лікування, тобто ліквідація причини патологічного стану. Цей вид лікування є найбільш успішним у клініці інфекційних захворювань (застосування протимікробних засобів). Через те що етіологія багатьох патологічних станів вивчена недостатньо, часто основним стає патогенетичне лікування. У деяких випадках зміни, що виникають під час захворювання, вже самостійно, без участі етіологічних чинників, підтримують його перебіг (хибне коло). Отже, патогенетичне лікування полягає в застосуванні лікарських засобів, які впливають на різні ланки механізму розвитку захворювання (наприклад, капотен для лікування хворих на гіпертензивну хворобу). Кожне захворювання має певну симптоматику. Деякі симптоми (біль, гарячка, судоми тощо) хворі переносять дуже важко. У таких випадках застосовують симптоматичне лікування. Ліквідація деяких симптомів може полегшити стан хворого і перебіг захворювання, але не може усунути його причини. Тому такий вид лікування є паліативним франц. palliatif і лат. pallio - прикривати Згладжувати) і не може розцінюватися як осйовний. Іноді усунення симптому має патогенетичне значення. Так, біль є важливою ланкою в розвитку деяких видів шоку (травматичного, кардіогенного тощо), тому зняття больового синдрому при цьому є профілактикою шоку, а також лікувальним заходом. Часто захворювання супроводжується недостатньою функцією деяких органів і систем. У таких випадках застосовують замісне лікування. Наприклад, хворим на атрофічний гастрит (зниження секреторної функції шлунка) призначають препарати шлункового соку. Для доповнення недостатньої функції залоз внутрішньої секреції при деяких ендокринних захворюваннях призначають відповідні гормональні препарати (наприклад, хворих на цукровий діабет - інсулін). У медичній практиці частіше використовують кілька лікарських засобів, які спрямовані на усунення причини хвороби, пригнічення механізмів її розвитку, ліквідацію основних симптомів, доповнення недостатньої функції окремих органів. Наприклад, при запаленні легень використовують протибактеріальні засоби (етіотропне лікування), дезінтокснкаційні, протизапальні, відхаркувальні (патогенетичне лікування), знеболювальні (симптоматичне лікування). Таке комплексне використання лікарських засобів дає можливість значно скоротити термін лікування і уникнути ускладнень. Проте не слід вдаватися до надмірних призначень - поліпрагмазії, оскільки це збільшує ризик виникнення небажаних ефектів. У сучасній медицині ця проблема є дуже актуальною. Вибір лікарського засобу і схеми призначення потребують індивідуального підходу, тобто врахування конкретних етіологічних чинників, механізмів розвитку захворювання, стану хворого. У сучасній фармакотерапії принцип індивідуалізованого лікування є обов'язковим. |