Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
1.5.3. Вивільнення лікарської речовини з лікарської форми. |
| Вивільнення лікарської речовини з лікарської форми може коливатись значною мірою, що зумовлено різними інгредієнтами, з яких складається лікарська форма. Залежно від лікарської форми препарати мають різну біодоступність. Після вивільнення з лікарської форми лікарська речовина в діючій (активній) формі надходить у біофазу. Попередньо відбувається її розчинення в біологічній рідині: це шлунковий чи кишковий сік при ентеральному шляху введення, плазма крові при парентеральному введенні, ліпіди (піт) при нанесенні на шкіру. Розчинена діюча речовина дифундує до мембран епітеліальних клітин слизової оболонки шлунка, ротової порожнини, альвеолоцитів, епітелію носа, глотки, кон'юнктиви і т. д., де відбувається абсорбція лікарської речовини. Після вивільнення лікарської речовини з лікарської форми утворюються аніони й катіони слабких кислот і лугів, які суттєво впливають на фармакокінетику цієї речовини. |
| 1.5.4. Абсорбція лікарської речовини в організмі. |
| Абсорбція (транспорт, всмоктування) лікарської речовини - проникнення крізь біологічні мембрани в кров і тканини до специфічного клітинного рецептора. Незалежно від шляху введення лікарська речовина має проникнути крізь різні біологічні мембрани. Процес надходження лікарської речовини до рецептора залежить від способу транспортування (проникнення) їх з місця введення у внутрішнє середовище організму, яке відокремлене бар'єрами мембран. Незважаючи на різноманітність цих біологічних структур, принцип проникнення крізь них є однаковим. В основі його лежать такі механізми: пасивна дифузія, полегшена дифузія, фільтрація, активний транспорт, піноцитоз. Пасивна дифузія відбувається без витрат енергії і можлива у двох протилежних напрямках - усередину клітини і з клітини назовні. Напрямок і швидкість пасивної дифузії визначають різницею концентрацій речовини по обидва боки клітинної мембрани. Пасивна дифузія відбувається у напрямку від вищої до нижчої концентрації лікарської речовини (за градієнтом концентрації) і триває до повного вирівнювання концентрації по обидва боки клітинної мембрани, тобто до досягнення термодинамічної рівноваги. Таким шляхом транспортуються ліпофільні (головним чином неполярні) речовини. Чим вища ліпофільність речовини, тим легше вона проникає крізь клітинну мембрану. Проте значна кількість лікарських речовин є або слабкими лугами, або слабкими кислотами, схильними до йонізації. Шляхом пасивної дифузії проникають електроліти (калій, натрій), слабкі органічні кислоти (наприклад, бензойна), органічні неелектроліти (наприклад, спирт етиловий). Нейтральні молекули внаслідок більшої ліпофільності легше дифундують крізь мембрану, ніж йони і полярні молекули. Співвідношення між йонізованою і нейонізованою формами молекул лікарської речовини (слабкої кислоти) визначається за допомогою рівняння Хендерсона -Хассельбаха. Зміна рН середовища на 1 (одиницю) призводить, таким чином, до зміщення ступеня дисоціації розчинених у ньому молекул у десять разів, на порядок. Зниження рН (підкислення середовища), якщо лікарська речовина є слабкою кислотою, зумовлює підвищення концентрації нейонізованої форми НА і прискорює процес транспортування. Навпаки, підвищення рН шлункового соку (підлужнення) після прийому натрію гідрогенкарбонату перешкоджає транспортуванню, наприклад, кислоти ацетилсаліцилової з шлунка. З іншого боку, лікарські речовини - слабкі основи (наприклад, анальгін) у кислому середовищі майже повністю дисоційовані і не можуть абсорбуватися з шлунка на висоті травлення. Менша кислотність шлункового соку у дітей раннього віку (рН близько 5) також істотно впливає на транспортування лікарських речовин, що можуть дисоціювати у шлунку, прискорюючи, порівняно з дорослими, транспорт органічних основ і сповільнюючи - органічних кислот. Полегшена дифузія - це транспорт лікарських речовин крізь біологічні мембрани за участю молекул — специфічних носіїв. Як і при пасивній дифузії, перенесення речовин відбувається за градієнтом концентрації і не пов'язане з затратами енергії, проте швидкість його є значно вищою. Прикладом надходження речовин за механізмом полегшеної дифузії може бути надходження всередину клітини пуринових і піримідинових основ нуклеїнових кислот, деяких біологічно активних лікарських речовин (глюкози, гліцерину, амінокислот, вітамінів тощо). Класичним прикладом полегшеної дифузії є абсорбція на поверхні епітелію тонкої кишки ціанокобаламіну (віт. В12) за участю спеціального транспортного білка - гострому копротеїду (внутрішній фактор Касла). Фільтрація. Речовини, не розчинні в ліпідах, погано дифундують через біологічні мембрани і можуть частково проникати всередину клітини шляхом фільтрації через пори клітинної оболонки. Діаметр пор у мембранах епітеліоцитів кишок не перевищує 0,4 нм, тому через них проникає тільки вода, деякі йони (Na+, Са2+), а також дрібні гідрофільні молекули (наприклад, сечовина). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного і осмотичного тиску. У біологічних мембранах є спеціальні ферменти-носії, що забезпечують активний транспорт. Полярна молекула (або йон) лікарської речовини, що наблизилась до мембрани, утворює пухкий комплекс з носієм. Швидкість утворення комплексів залежить від структури молекул речовини. Для активного транспорту властиві структурна специфічність (тобто структурна, або конформаційна, відповідність молекул речовини, що переноситься, молекулам носіїв), насичуваність системи транспорту, а також можливість конкурентного гальмування її. Наприклад, спорідненість з носіями кислоти ияра-амінобензойної у 1600 разів більша, ніж у її структурного аналога - стрептоциду. Тому лікарські речовини, ефект яких ґрунтується на принципі конкурентного антагонізму, призначають у високих, постійно підтримуваних дозах. Проте можливості транспортної системи обмежені кількістю молекул носіїв. Саме тому підвищення дози не завжди зумовлює посилення терапевтичного ефекту. У таких випадках надлишок лікарської речовини виводиться з організму в незміненому вигляді. Суттю активного транспорту є циклічне перетворення носія: висока спорідненість з лікарською речовиною на зовнішній поверхні мембрани і низька - на внутрішній, де утворений комплекс знову розпадається. Лікарська речовина надходить усередину клітини, а носій повертається до зовнішньої поверхні мембрани і т. д. Цей механізм отримав назву біологічного насоса. Активний транспорт проти градієнта концентрації зумовлює у тканинах нерівномірний розподіл речовин: при перенесенні, наприклад, йоду всередину фолікулів щитоподібної залози з плазми крові градієнт концентрації у тканинах становить від 50 до 500. Таке значне збільшення хімічного потенціалу речовини, що транспортується, здійснюється за рахунок енергії оксидного фосфорування або гідролізу АТФ спеціальнимиутранспортними АТФ-азами. Пригнічення ЖФ-аз при різних патологічних станах, а тажш під впливом метаболічних токсинів може істотно порушувати абсорбцію і внутрішньоклітинний розподіл лікарських речовин. За допомогою активного транспорту здійснюється абсорбція у травному каналі низькомолекулярних катіонів Na+, K+, Са2+, амінокислот, сильних органічних кислот і основ, серцевих глікозидів, піриміди-нових основ, тіаміну та інших вітамінів групи В, кортикостероїдів тощо. Піноцитоз (грец. ріпо - пити, поглинати і cytus - клітина) - це корпускулярна абсорбція, або персорбція, яка здійснюється шляхом втягування (інвагінації) поверхні мембрани з наступним утворенням пухирця (везикули, вакуолі) навколо речовини, що транспортується, як при фагоцитозі. Пухирець мігрує через товщу мембрани, і настає екструкція (звільнення) його вмісту в цитоплазму або у зовнішній простір. Шляхом піноцитозу клітини можуть захоплювати макромолекули (білки і нуклеїнові кислоти з діаметром частинок до 750 нм), а також жирні кислоти, жиророзчинні вітаміни. Викликає інтерес можливість надходження всередину клітин ліпосом - нової перспективної лікарської форми у вигляді фосфоліпідних міхурців з уміщеними в них лікарськими й іншими біологічно активними речовинами. Ліпосоми захищають ці речовини від руйнування ферментами організму, що значно подовжує їх дію. |
| 1.5.5. Розподіл лікарської речовини в органах і тканинах. |
| Внаслідок транспортування (абсорбції) речовини потрапляють у кров, а потім до різних органів і тканин. Вміст вільної (незв'язаної) речовини у плазмі крові через певний проміжок часу після її введення відносно початкової дози називають біологічною доступністю лікарської речовини. Подальший розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і тканинах здорової і хворої людини значною мірою залежить від властивостей біологічних мембран тканин, клітин, концентрації речовини в крові та інших чинників. Розглянемо деякі з них. Зв'язування лікарської речовини з білками крові і тканин. Лікарська речовина після надходження у кров може перебувати у вільній і зв'язаній формах (фракціях). Вільна фракція - це та частина речовини, яка розчинена у водній фазі плазми крові. З цієї фракції речовина здатна проникати крізь стінку судин у тканини. Зв'язана фракція - це та частина речовини, яка перебуває в комплексах з білками плазми і клітинами крові. Ця фракція не здатна надходити до тканин і не має специфічної активності. Вона є своєрідним внутрішньосудинним депо, з якого речовина поступово вивільнюється і переходить у вільну фракцію. Вільна і зв'язана фракції лікарської речовини перебувають у стані динамічної рівноваги. У крові лікарська речовина зв'язується переважно з альбумінами, рідше з α і ще рідше з β і γ-глобулінами. Переважне зв'язування з альбумінами зумовлене їх високою конформаційною лабільністю і великою площею поверхні. До структури альбумінів входять кислотні (карбоксильні, гідроксильні, сульфгідрильні) і основні (імідазольні, гуанідинові, амінні) групи. Вони зв'язують не тільки йони за допомогою водневих і Ван-дер-Ваальса зв'язків. Вітаміни, гормони, деякі неорганічні речовини зв'язуються в крові зі специфічними білками-посіями (йони заліза - з трансферином, йони міді - з церулоплазміном). Існує зворотна залежність між абсорбцією деяких лікарських речовин у кишках і ступенем насиченості ними відповідних білків. Так, чим більше насичений залізом трансферин (специфічний білок, що транспортує залізо), тим менша кількість елемента транспортується з кишок. Клінічне значення мають випадки, коли з білками крові зв'язується понад 90 % лікарської речовини (наприклад, дигітоксин, аміназин, бутадіон, пропранолол, фуросемід та ін.). Зв'язана лікарська речовина не здатна взаємодіяти з рецепторами і не має фармакологічної о ефекту. Тому зниження концентрації білка в крові - гіпопротеїнемія може сприяти підвищенню специфічної активіихті й токсичності лікарської речовини внаслідок збільшення її ефективної концентрації в організмі (тяжкі форми вірусного і токсичного гепатиту з порушенням біосинтезу альбумінів у гепатоцитах, захворювання нирок, повне або білкове голодування, різні форми гіпотрофії у дітей). А навіть таке незначне зниження рівня альбумінів -до ЗО г/л (у нормі 33-35 г/л) може викликати суттєве підвищення вільної фракції дифеніну. Клінічно значуще збільшення вільної фракції фуросеміду (і, як наслідок, підвищення діуретичного ефекту) відбувається при зниженні кількості альбуміну до 20 г/л. У деяких випадках вплив лікарської речовини на альбуміни сироватки крові, що завантажені будь-яким фізіологічно активним лігандом, може бути одним із прямих механізмів фармакологічної дії. Це стосується нестероїдних протизапальних засобів, які, впливаючи на транспортні властивості альбумінів, суттєво підвищують рівень вільних ендогенних стероїдів і тироксину в плазмі крові. Вплив лікарської речовини на альбумін слід розглядати як один з первинних етапів фармакодинаміки, що є в деяких випадках пусковим механізмом каскаду реакцій організму на фізіологічно активну речовину. З іншого боку, альбуміни є природною фізіологічною моделлю, за допомогою якої організм «оцінює» потенційну небезпеку ксенобіотиків. Лікарські речовини конкурують між собою за зв'язування з білками плазми крові: одна з них може витісняти із зв'язаної фракції іншу. Наприклад, протимікробні сульфаніламіди здатні витісняти протидіабетичні похідні сульфонілсечовини (бутамід, хлорпропамід), посилюючи цим їхню ефективність. Лікарська речовина може зв'язуватися також з еритроцитами й іншими клітинами крові. З крові лікарська речовина надходить до органів і тканин. Концентрація речовини в органах з високим рівнем кровопостачання, за інших однакових умов, є вищою, ніж в органах з низьким рівнем кровопостачання. Розподіл лікарської речовини в організмі може бути рівномірним (наприклад, пентоксифілін) і нерівномірним (наприклад, тетрациклін). Розчинність (полярність) лікарських речовин. Істотне значення в розподілі лікарських речовин має їхня здатність розчинятися в ліпідах, що дає змогу створювати значні їх депо у тканинах. Поряд з речовинами, що відносно рівномірно розподіляються у тканинах (спирт етиловий, сечовина, диметилсульфоксид), є такі, що вибірково накопичуються в жировій тканині, наприклад, похідні барбітурової кислоти, зокрема тіопентал-натрій. Здатність лікарської речовини накопичуватися в жировій тканині визначається коефіцієнтом її розподілу в системі ліпіди - вода. Якщо в організмі людини надзвичайно велика кількість нейтрального жиру (ожиріння з перевищенням маси тіла до 50 %), важливим фармакологічним чинником є депонування лікарських речовин у ліпоцитах. Об'єм розподілу в межах 0,05 л/кг означає, що лікарська речовина майже повністю міститься у плазмі крові. Вищі значення свідчать про розподіл лікарської речовини в додаткових просторах (компартментах) - позаклітинному і внутрішньоклітинному, або про вибіркове накопичення її у певних тканинах чи зв'язування з еритроцитами. Лікарські речовини можуть накопичуватися у сполучній тканині. Умовний об'єм рідини, потрібний для розчинення всієї дози введеної речовини до концентрації, що визначається в крові у момент дослідження. Так, у людини після одноразового прийому акрихіну вміст його в печінці у 2 000, а в м'язах - у 200 разів вищий, ніж у плазмі крові. Головні фармакологічні ефекти вітамінів, гормонів, міорелаксантів виражені з боку тих тканин, в яких вони особливо інтенсивно накопичуються. Проте переважне накопичення речовини у тій чи іншій тканині не завжди свідчить про місце реалізації дії цієї речовини (тетрациклін накопичується в печінці, а побічна токсична дія виявляється значною мірою відносно кісткової тканини і тканин зуба). Місце накопичення речовини і фармакологічна дія не збігаються. Так, аміназин переважно накопичується в легенях, а діє головним чином на центральну нервову систему, де його вміст є значно меншим. Серцеві глікозиди накопичуються у надниркових залозах, а основний ефект їх полягає в стимуляції міокарда. В аорті, деяких тканинах (кісткова, хрящова) і органах (печінка, нирки, сечовий міхур, слинні залози, підшлункова залоза) лікарські речовини накопичуються зазвичай у високих концентраціях, хоча фармакологічної дії на ці органи, як правило, не чинять. Це пояснюється тим, що дія речовини залежить не просто від накопичення в тканинах, а від її специфічної взаємодії з рецепторами. Проникнення лікарських речовин крізь біологічні бар'єри. Істотну роль у розподілі лікарських речовин в органах і тканинах відіграють біологічні бар'єри: стінка капілярів, оболонка клітин, гематоенцефалічний, плацентарний тощо. Крізь стінку капілярів більшість лікарських речовин проникає досить легко. Винятком є білки плазми крові та їх комплекси з лікарськими речовинами. Гідрофільні сполуки проходять крізь пори стінки капілярів і потрапляють до інтерстиційного простору. Через білково-фос-фоліпідні мембрани клітин вони не дифундують і всередину клітин можуть надходити лише за допомогою транспортних систем. Ліпофільні сполуки добре проникають крізь ендотелій капілярів і клітинні мембрани. Проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр (з крові в головний мозок чи цереброспінальну рідину), лікарські речовини проходять крізь ендотеліальні клітини кровоносних судин і павутинної оболонки мозку. При цьому проникати можуть тільки ті речовини, що перебувають у вільній формі, тобто не зв'язані з білками плазми. Чим вища розчинність речовин у ліпідах, тим швидше вони проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр. Важливе значення має також ступінь йонізації лікарської речовини: з підвищенням його проникнення знижується чи припиняється. Проникність гематоенцефалічного бар'єра в різних ділянках головного мозку є неоднаковою. У зоні шишкоподібного тіла, задньої частки гіпофіза гематоенцефалічний бар'єр легко проникний. Проникнення речовин крізь гематоенцефалічний бар'єр залежить також від його стану. Наприклад, при запаленні мозкових оболонок воно посилюється. У дитячому віці, коли гематоенцефалічний бар'єр недостатньо розвинутий, проникність його значно вища, ніж у дорослого. Тому центральна нервова система дитячого організму є більш чутливою до лікарських засобів, особливо тих, яким властива невротропна дія (невролептики, транквілізатори, снодійні тощо). Проникнення лікарських речовин крізь плацентарний бар'єр здійснюється шляхом дифузії, піноцитозу й активного транспорту, а також залежить від розмірів і конфігурації молекул речовини. Для лікарської речовини з малою молекулярною масою (до 400 D) плацента легко проникна, із збільшенням молекулярної маси (до 1000 D і більше) проникнення утруднене або практично неможливе. На проникність речовин крізь плацентарний бар'єр впливають розчинність їх у ліпідах, ступінь йонізації, здатність зв'язуватися з білками плазми крові. Важливу роль у проникненні речовин крізь плаценту відіграє активність її ферментів, здатних біотрансформувати (окиснювати) ці речовини, а також строк вагітності (др. 32-35 тижнів вагітності проникність плаценти зростає), загальний стан оргаїнзму (ендокринний дисбаланс, захворювання, що супроводжуються гіпоксією). |