Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології

• Название: Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
• Анкор: Фарма
• Дата: 23.01.2023
• Размер: 4.65 Mb.
• Имя файла: Фармакологія. Чекман.doc
• Тип: Документы; #900918
• страница: 8 из 89

1.5.6. Біотрансформація лікарської речовини в організмі.

В організмі більшість лікарських речовин піддається метаболічним (фізико-хімічним, біохімічним) перетворенням, або біотрансформації, з утворенням полярних, тобто водорозчинних, сполук (метаболітів), здатних досить легко виводитися з організму. Ці сполуки, як правило, втрачають фармакологічну активність і стають менш токсичними. Іноді утворені метаболіти є активнішими, ніж введені речовини. Так, ненаркотичні анальгетики бутадіон і ацетилсаліцилова кислота у процесі біотрансформації перетворюються відповідно на оксифенбутазон і саліцилову кислоту, які мають вищу фармакологічну активність, ніж початкові речовини.
Лікарські речовини, в тому числі ксенобіотики, піддаються біотрансформації в різних органах і тканинах організму, проте найактивніше - у печінці (особливо коли препарати вводять через травний канал), яка виконує дезінтоксикаційну, бар'єрну, екскреторну та інші функції. Біотрансформація відбувається також у нирках, стінці кишок та ін.

Деякі лікарські речовини - високогідрофільні, йонізовані, окремі ліпофільні сполуки (засоби для інгаляційного наркозу), виводяться з організму різними шляхами (нирками, легенями, через травний канал) у незміненому вигляді.

Розрізняють три основних шляхи біотрансформації лікарських засобів в організмі:

1. Мікросомне окиснення.

2. Немікросомне окиснення.

3. Реакції кон'югації (утворення парних сполук з метаболітами організму) лікарських засобів.

1.5.6.1. Мікросомне окиснення.

Ферментативні реакції біотрансформації відбуваються переважно в ендоплазматичній сітці (ретикулумі) гепатоцитів. Перетворення лікарських речовин у гепатоцитах відбувається у дві фази (етапи). У першій фазі відбуваються окисно-відновні реакції, які каталізуються ферментними системами ендоплазматичної сітки. При цьому лікарська речовина може втрачати свої первинні фармакологічні властивості. У другій фазі відбуваються реакції синтезу, або утворення, парних сполук (кон'югація). Тобто метаболіт, що утворився, зв'язується з різними радикалами (глюкуронової, сірчаної або оцтової кислот, гліцином тощо), утворюючи молекулярну форму, яка видаляється з організму.

Метаболізм лікарських речовин у мембранах ендоплазматичної сітки гепатоцитів відбувається за допомогою поліферментної системи окисно-відновних ферментів, тобто мікросомних оксидаз змішаної функції. Основне значення у цих реакціях має цитохром Р-450, а також нікотинамідні коферменти, флавопротеїди, цитохром В₅ та ін. Назва ферментної системи пов'язана з тим, що при диференціальному центрифугуванні тканинних гомогенатів печінки елементи ендоплазматичної сітки гепатоцитів (чи інших клітин), що мають ферментативну активність, виділяють у вигляді мікросомної фракції.

Реакції мікросомного окиснення:

1. Ароматичне гідроксилювання (фенобарбітал, бутадіон, аміназин, кислота саліцилова, лідокаїн та ін.).

2. Дезамінування (тирамін, фенамін, гістамін).

3. Дезалкілювання (кофеїн, іпроніазид, іміпрамін).

4. Ациклічне гідроксилювання (барбітал, мепробамат, хлоралгідрат).

5. Сульфоокиснення (диметилсульфоксид).

6. Реакції відновлення (хлороформ, метоксифлуран ).

Першим компонентом у ланцюгу оксидного гідроксилювання є НАДФН-залежний флавопротеїд з молекулярною масою 70 000 D.

Як другий, проміжний, компонент мікросомного дихального ланцюга, що передає електрони з флавопротеїду на цитохром Р-450, може функціонувати цитохром В₅.

Кінцевою ланкою в ланцюзі мікросомного гідроксилювання є цитохром Р-450, що має властивість у відновленій формі утворювати комплекс з CO з максимумом поглинання при 450 нм. Цитохром Р-450 у системі оксидного гідроксилювання виконує дисфункції:

1) активує гідрофобні субстрати;

2) активує молекулярний кисень, який бере участь у процесі гідроксилювання.

Останніми роками проведено дослідження з вивчення реакції цих ферментів на екзогенні хімічні впливи. Встановлено, що чимало лікарських засобів і серед них біологічно активні сполуки, а також токсичні речовини, канцерогени, пестициди та інші сприяють підвищенню активності мікросомного окиснення шляхом стимуляції індуктивного синтезу цитохрому Р-450 та інших компонентів мікросомного дихального ланцюга. Внаслідок субстратно неспецифічності ферментів оксидного гідроксилювання їх індукція супроводжується активізацією метаболізму значної кількості лікарських і токсичних сполук, що сприяє розвитку толерантності до цих хімічних речовин. Нині відомо понад 250 різних за хімічною будовою і біологічними властивостями речовин, що збільшують швидкість біотрансформації лікарських засобів та інших ксенобіотиків шляхом індуктивного синтезу компонентів ланцюга оксидного гідроксилювання. Індуктори цитохрому Р-450: фенобарбітал, дифенін, нікотинамід, карбамазепін, димедрол, супрастин, кордіамін, пероральні протидіабетичні засоби, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих лікарських засобів зменшується ефективність тих препаратів, біотрансформація яких відбувається за участю цитохрому Р-450.

Введення лікарських препаратів і отрут, які знижують активність мікросомного окиснення пригніченням електронного транспорту або ушкодженням мембран ендоплазматичної сітки, супроводжується продовженням дії на організм багатьох лікарських засобів і підвищенням їхньої токсичності. До інгібіторів цитохрому Р-450 належать солі важких металів (ртуті, кадмію, свинцю), алопуринол, левоміцетин, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін.

Функціональний стан системи мікросомного окиснення залежить від віку, статі, гормонального статусу, а також супутніх захворювань, при яких порушується метаболізм ксенобіотиків.

У новонароджених активність системи мікросомних оксидаз низька і збільшується лише на 6-8-му тижні після народження. Знижується активність ферментів мікросомного окиснення і метаболізму у процесі старіння.

1.5.6.2. Немікросомне окиснення.

Розрізняють такі шляхи немікросомного окиснення лікарських речовин:

1. Реакція гідролізу (ацетилхолін, новокаїн, атропін).

2. Реакція оксидного дезамінування (катехоламіни, тирамін) - окиснюються МАО мітохондрій до відповідних альдегідів.

3. Реакції окиснення спиртів. Окиснення багатьох спиртів і альдегідів каталізують ферменти розчинної фракції (цитозолю) клітини - алкогольдегідрогеназа, ксантиноксидаза (окиснення спирту етилового до ацетальдегіду).

1.5.6.3. Реакції кон'югації.

Реакції кон'югації (комплексоутворення) - це біосинтетичні процеси, в яких лікарські речовини чи їхні метаболіти взаємодіють з метаболітами організму (ендогенними субстратами), такими, як глюкуронова кислота, гліцин, сульфати, глутатіон та інші, і утворюють кон'югати (комплекси). Утворені сполуки виводяться з організму шляхом екскреції.

Розрізняють такі реакції кон'югації:

1. Глюкуронування. У реакції бере участь активна форма глкжуронової кислоти - уридиндифосфатглюкуронова кислота. Крім лікарських речовин (левоміцетин) та інших ксенобіотиків глюкуронуванню підлягають такі метаболіти, як білірубін, тироксин, естрон, тестостерон.

2. Гліцинова кон'югація - відбувається з утворенням гіпурових кислот. Ароматичні карбонові кислоти - бензойна, саліцилова, нікотинова - утворюють гліцинову кон'югацію.

3. Ацетилювання - основний шлях біотрансфопмації сульфаніламідів, гідразидів ізонікотіщової кислоти, аніліну та інших ароматіших амінів.

1.5.7. Виведення лікарської речовини з організму.

Завершувальним етапом взаємодії лікарської речовини й організму є виведення (екскреція) її (або її метаболітів) різними органами і тканинами: нирками, печінкою, легенями, слизовою оболонкою травного каналу, сльозовими, потовими, молочними (під час лактації) залозами тощо.

Основним шляхом виведення багатьох лікарських речовин та інших метаболітів з організму є ниркова екскреція, яка охоплює клубочкову фільтрацію, канальцеву секрецію і реабсорбцію.

Фільтрується у ниркових клубочках вода, глюкоза, амінокислоти, білки (з молекулярною масою до 60 000), деякі інші речовини. На швидкість фільтрації впливає ступінь зв'язування речовин з білками плазми крові, оскільки здатність до екскреції зберігає тільки їхня вільна фракція. Можливе порушення клубочкової фільтрації у випадках розладу мікроциркуляції в нирках (колапс, шок, гломерулонефрит тощо).

Шляхом канальцевог секреції з організму виводяться органічні основи (дофамін, хінідин, гістамін), кислоти (фуросемід, бутадіон, пеніцилін). У цих процесах беруть участь специфічні переносники, які є ферментативними системами мембранного транспорту і локалізовані переважно у проксимальних канальцях нефрону. У разі патологічних змін ниркової паренхіми, що призводить до порушення енергетичних процесів, можливі розлади канальцевої секреції.

У процесі виділення речовин з організму деяка частина їх піддається зворотному транспорту, тобто канальцевій реабсорбції, в основі якої лежить механізм активного транспорту. Крім того, у проксимальних і дистальних канальцях нефрону можлива пасивна дифузія нейонізованих форм лікарських речовин (наприклад, слабких кислот і лугів), добре розчинних у ліпідах. На канальцеву реабсорбцію впливає рН сечі. Зміщення цього показника в бік кислої реакції викликає підвищену реабсорбцію речовин, які є слабкими кислотами. Внаслідок цього екскреція таких речовин, як барбітурати, сульфаніламіди, саліцилати, може знижуватися. Якщо реакція сечі лужна, навпаки, підвищується реабсорбція основ (наприклад, деяких ненаркотичних анальгетиків, протигістамінних засобів), що спричиняє зниження їх екскреції.

Процеси ниркової екскреції залежать від віку і наявності патологічних змін в організмі. У дітей, особливо першого року життя, та осіб похилого віку видільна функція нирок, як правило, знижена, що може призводити до затримки клубочкової фільтрації лікарських речовин. При запальному ураженні нирок (наприклад, гломерулонефрит) екскреція речовин знижується, внаслідок чого можлива кумуляція їх і розвиток токсичних ефектів.

Виведення лікарських речовин слинними залозами може відбуватися шляхом дифузії й активної секреції. Крізь слизову оболонку шлунка у просвіт його з крові виділяються алкалоїди і деякі основи, що в кишках можуть частково підлягати зворотному транспорту.

Печінкою з жовчю у дванадцятипалу кишку екскретуються лікарські речовини та їхні метаболіти шляхом фільтрації або активної секреції. При цьому на процес виділення речовин впливає їхня молекулярна маса, зі зниженням якої (менше 300) екскреція утруднюється, фізико-хімічні властивості (наприклад, здатність розчинятися у воді й ліпідах). Високополярні речовини активніше виводяться з жовчю (наприклад, строфантин), ліпофільні частіше реабсорбуються в кишках (наприклад, фенолфталеїн, дигітоксин), здійснюючи кишково-печінковий кругообіг (кишково-печінкова, або ентеропатична, циркуляція). На процеси печінкової екскреції значною мірою впливають функціональний стан гепатоцитів і жовчних шляхів, а також ступінь фіксації лікарських речовин та їхніх метаболітів у печінці.

Через кишки виводяться речовини, що не абсорбувалися з їх просвіту(фталазол, денол), а також ті, що виділені печінкою (з жовчю) і слизовою оболонкою кишок.

Транспорт лікарських речовин і їхніхлнетаболітів через стінку кишок відбувають
ся тільки шляхом пасивної дифузії, при цьому особливо активно виділяються ліпофільні речовини.

Легенями виводяться з організму леткі (ефір для наркозу, фторотан, етанол) і газоподібні (діазоту оксид, циклопропан, карбоген) речовини. Цей процес здійснюється переважно шляхом пасивної дифузії і залежить від глибини і частоти дихання. Деякі леткі речовини, що мають місцево-подразнювальні властивості (хлор, скипидар та ін.), проходячи крізь легені, можуть викликати їх запалення чи набряк.

Сльозовими залозами екскретуються деякі антибіотики, сульфаніламіди, що призначають у випадках бактеріального ураження очей.

Через потові залози виділяються саліцилати, барбітурати та інші лікарські речовини. При цьому можливі небажані ефекти: подразнення шкіри (виділення сполук брому, йоду), дефіцит в організмі вітамінів і мікроелементів.

Молочними залозами в період лактації шляхом пасивної дифузії виділяються різноманітні речовини (антикоагулянти, транквілізатори, цитостатики тощо) у невеликій кількості. Проте концентрація речовин, які мають властивості слабких основ, у молоці матері може досягати значного рівня, небезпечного для здоров'я немовляти. Це зумовлено тим, що реакція молока дещо кисліша (рН 6,4-7) порівняно з реакцією плазми крові (рН 7,4), що призводить до підвищення йонізації основ і екскреції їх у процесі лактації. На виділення молочними залозами лікарських речовин, які не є електролітами, рН середовища не впливає.

Виведення лікарських речовин та їхніх метаболітів через різні системи є заключним етапом фармакокінетичного процесу, що забезпечує повну елімінацію їх з організму.

1.6. Фармакодинаміка.

Фармакодинаміка (грец. pharmacon -ліки, отрута, зілля і dynamis - сила) вивчає комплекс змін в організмі під впливом лікарських засобів. Головне завдання - вивчення механізму дії лікарських речовин, насамперед первинної фармакологічної реакції.

Фармакологічний ефект - це результат взаємодії між лікарською речовиною і організмом, яка починається з впливу лікарської речовини на мішені, або рецептори, клітини. Далі відбуваються зміни - гальмування (пригнічення) або збудження (стимуляція) функції, обміну речовин у тканинах і органах.
Розглядаючи взаємодію лікарської речовини й організму, потрібно визначити поняття первинної фармакологічної реакції, механізм якої ґрунтується на посиленні чи пригніченні біофізичних, хімічних, біохімічних і фізіологічних процесів у клітинах. Для фармакологічного ефекту лікарська речовина повинна вступити у зв'язок з молекулами клітин організму. Такий вплив визначає складний механізм дії лікарських засобів. Існує кілька гіпотез, що пояснюють цей механізм.

Відповідно до окупаційної теорії, за A. Clark, ефект, що викликає лікарський засіб, є пропорційним поверхні рецепторів, які зайняті молекулами цієї сполуки. Максимальний ефект розвивається тоді, коли всі рецептори зайняті молекулами лікарської речовини. Однак дію медіаторів (ацетилхолін, норадреналін, гістамін, серотонін, до-фамін) та деяких інших фізіологічно активних лікарських речовин пояснити за цією гіпотезою неможливо. Такого типу речовини називають агоністами (що протистоять антагоністам). Агоністи мають властивість стимулювати фізіологічні функції.

Складну окупаційну теорію розробив Е. Ariens, доповнивши теорію A. Clark. Е. Ariens висунув припущення, що лікарський засіб має дві не залежні одна від одної властивості: спорідненість з рецептором і внутрішню, або власну, активність. Для антагоністів (інгібіторів) достатньо мати спорідненість з рецептором, тобто міцно фіксуватися на його активних центрах. Агоністи повинні мати як спорідненість з рецепторами, так і внутрішню активність. Остання властивість дає змогу викликати позитивну фармакологічну реакцію.

Утворюється комплекс, який стимулює або пригнічує функціональний стан рецептора, клітини, органа чи організму в цілому. Лікарський засіб утворює коип-лекс з певною біохімічною структурою організму, наприклад, рецептором ф-адре-ноблокатори: анаприлін, метопролол) або ферментом (наприклад, антихолінесте-разний засіб армін), внаслідок чого активність рецептора тимчасово пригнічується, а активність ферменту не відновлюється або відновлюється частково. В цьому випадку потрібен новий синтез ферменту.

Спробу подальшого поглиблення зазначених положень проводив R. Stephenson. Він доводить, що максимальний фармакологічний ефект досягається тоді, коли лікарська речовина займає незначну частину рецепторів, оскільки інтенсивність біологічної реакції залежить від кількості зайнятих рецепторів нелінійно. У таких випадках засіб називають високоефективним.

Від усіх попередніх теорій відрізняється гіпотеза W. Paton, відповідно до якої інтенсивність фізіологічної реакції, що викликана агоністом, пропорційна швидкості його взаємодії з рецептором і не залежить від ступеня насичення ним рецептора. На думку автора, якщо лікарська речовина недовго затримується на рецепторі, то вона є стимулятором (агоністом), якщо повільно дисоціює з комплексу з рецептором, - антагоністом.

Цікавим є спостереження Z. Hurwitz і співавторів про активізацію транспортування Са2+ під час реакції агоніста з рецептором. Власне комплекс рецептор -медіатор або формує пори для Са2+, або є носієм цього йона крізь біологічну мембрану.

Основою первинної фармакологічної реакції є перенесення протонів і електронів з однієї речовини на іншу, що здійснюється за допомогою хімічних зв'язків кількох типів.

Універсальним типом зв'язків є ван-дер-ваальсові, які виникають між будь-якими двома атомами лікарської речовини і біомолекули, коли вони перебувають на дуже близькій відстані (до 0,2 нм). Найбільше значення в дії лікарських засобів мають водневі зв'язки. Вони виникають тільки в тому випадку, коли атом, що бере участь в їх утворенні, розміщений на одній прямій з групою - ОН або - NH і на відстані не більше 0,3 нм. Йонні зв'язки (солеутворювальні) виникають між ионами з різними зарядами і мають певне значення для сполучення лікарської речовини з рецепторами тканин.

Важливу роль у фармакологічних і біохімічних реакціях відіграє йон - дипольний зв'язок, що орієнтує молекули лікарської речовини відносно функціонально активної групи ферменту або рецептора. Для багатьох нейонізованих молекул лікарських засобів властивим є дипольний момент. Деякі атоми мають частковий позитивний або негативний заряд. Таким чином, виникає полярність молекул. Диполь - дипольні зв'язки беруть участь у фіксації лікарської речовини на функціональній групі рецептора.

Найміцнішим зв'язком є ковалентний, що утворюється між двома атомами за рахунок загальної пари електронів. Власне до резонансу електронів між атомами відносять енергію ковалентного зв'язку, яка виникає при взаємодії арсену з SH-міст-кими ферментами, фосфорорганічних речовин з холінестеразою, бісмуту та інших важких металів з білками.

Першочерговим етапом реакції між лікарською речовиною і тканинами організму є абсорбція, в основі якої - утворення ван-дер-ваальсових, або водневих, йонних чи дипольних зв'язків. Ймовірно, лікарська речовина притягується рецептором, потім відбувається орієнтація її молекули і, нарешті, фіксація на рецепторному полі. Таким чином, специфічна відповідь клітини органа або організму в цілому розвивається після абсорбції лікарської речовини на рецепторах. Якщо за абсорбцією відбувається утворення ковалентних зв'язків, то має місце досить міцна фіксація речовини на рецепторі, видалити яку ізотонічним розчином натрію хлориду практично неможливо.