Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології

• Название: Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
• Анкор: Фарма
• Дата: 23.01.2023
• Размер: 4.65 Mb.
• Имя файла: Фармакологія. Чекман.doc
• Тип: Документы; #900918
• страница: 9 из 89

1.6.1. Види дії лікарської речовини.

Розрізняють пререзорбтивну (місцеву) і резорбтивну дію лікарських речовин.

Пререзорбтивна дія - це комплекс ефектів, що виникають на місці застосування лікарського засобу. Місцево діють речовини, які застосовують у вигляді присипок, мазей, паст, лініментів, розчинів.
Лікарський засіб при місцевому застосуванні може абсорбуватись(транспортуватись) у кров (наприклад, місцевоанестезуючі засоби).

Резорбтивною називають дію лікарських речовин після надходження їх у кров. Так діє більшість лікарських речовин. Наприклад, аміназин спричиняє дію переважно на нервову систему, а дигоксин на серцево-судинну.

Резорбтивна дія є прямою, коли ефект зумовлений безпосереднім впливом речовини на орган-мішень. Наприклад, строфантин підвищує скоротливу здатність серцевого м'яза безпосереднім впливом на нього.
Непряма (опосередкована) дія зумовлена зміною функції через вплив на функцію іншого органа. Наприклад, строфантин зменшує задишку і ціаноз, тканин у хворих з недостатністю серця. Це зумовлено збільшенням насосної функції серцевого м'яза, а не впливом на органи дихання.

Пряма і непряма дія може бути протилежно спрямована. Наприклад, кофеїн викликає тахікардію за рахунок прямого стимулюючого впливу на кардіоміоцити і брадикардію внаслідок центрального збуджувального впливу на блукаючий нерв. Одним з різновидів непрямої дії є рефлекторна, коли при подразненні лікарською речовиною рецепторів (рефлексогенних зон) одних органів кінцеві ефекти визначаються з боку інших органів, що пов'язані з першими складними рефлекторними механізмами.

Наприклад, н-холіиоміметик лобеліну гідрохлорид, подразнюючи рецептори в ділянці сонної пазухи, сприяє рефлекторному збудженню дихального і судинорухового центрів у довгастому мозку. При сублінгвальному застосуванні валідолу подразнюються рецептори порожнини рота, а рефлекторно розширюються вінцеві судини. Подразнення рецепторів шкіри гірчичниками викликає розширення її судин і рефлекторно судин внутрішніх органів, зокрема бронхів і легень.

Дія лікарських речовин може бути загальною (неспецифічною) або вибірковою (специфічною). Про загальну дію говорять, коли лікарська речовина впливає на більшість органів і тканин організму (наприклад, анаболічні гормональні препарати, біогенні стимулятори).

Якщо ефект виявляється з боку певних структур або органів - це вибіркова дія. Так, серцеві глікозиди вибірково впливають на серцевий м'яз, аналептики - на дихальний і судиноруховий центри. Такий поділ є умовним. Адже коли говорять про вибіркову дію, то мають на увазі головний терапевтичний ефект і нехтують іншими, менш виразними ефектами. Тому правильніше говорити про переважну дію.

Переважна дія не завжди пов'язана з накопиченням лікарської речовини в певних органах чи тканинах. Наприклад, серцеві глікозиди накопичуються в надниркових залозах (понад 90 %), але практично не впливають на них, проте мала частина, зосереджена в міокарді, зумовлює терапевтичний ефект.

Головна (основна) дія - це фармакологічна дія, що зумовлює лікувальний ефект. Наприклад, клофелін знижує артеріальний тиск (головна дія) і одночасно І викликає сухість слизової оболонки ротової порожнини, носа (побічна дія).

Розрізняють оборотну і необоротну дію лікарських речовин. Оборотна - це коли функція клітин і тканин відновлюється через певний проміжок часу. Так діють місцевоанестезуючі засоби, снодійні, анальгетичні та ін. Необоротна дія зумовлена деструкцією ферментів, клітин і тканин. Так діють фосфорорганічні інгібітори холінестерази (фосфакол, тіофос, хлорофос), які викликають необоротні (деструктивні) зміни ферменту. Необоротний ефект мають препарати проти бородавок, мозолів, пухлин тощо.

Важливою характеристикою фармакодинаміки є вибірковість (селективність) дії. Коли говорять про дію лікарського засобу, то мають на увазі його головний ефект. Наприклад, морфін є болезаспокійливим засобом; крім того, він пригнічує дихальний і кашльовий центри, викликає сонливість, ейфорію, запор, звуження зіниць і т. д. Тому правильніше говорити про фармакологічний спектр дії лікарського засобу.

У клініці вибірковість дії визначають непрямим шляхом. Підсумовують усі випадки небажаної дії і підраховують у відсотках до всіх хворих, яких лікували даним препаратом.

На жаль, токсичні (побічні) явища (головний біль, нудота) інколи розвиваються після тривалого застосування, наприклад, левоміцетину, і зовсім не моделюються в експерименті, що створює значні труднощі для їх прогнозування і запобігання.

Зниження фармакотерапевтичного ефекту може бути результатом коливань фармакологічних показників. Іноді досить легко встановити фармакокінетичні порушення. Наприклад, при патології нирок порушується екскреція, печінки - біотрансформація, внаслідок чого дія таких лікарських засобів підвищується.

1.6.2. Побічна дія лікарських засобів.

Ускладнення лікарської терапії називають по-різному: побічною дією лікарських засобів, лікарською алергією, непереносністю лікарського препарату, медикаментозною патологією тощо. Небажані реакції, які викликаються деякими лікарськими засобами, можна об'єднати поняттям «побічна дія», або «ускладнення фармакотерапії». У клініко-фармакологічному аспекті побічну дію лікарських засобів доцільно розділити на 7 груп.

1. Алергічні реакції негативного і сповільненого типу найчастіше викликають препарати золота - 30-40 %; пеніцилін -5-55 %; протитуберкульозні засоби - 8-45 %; протисудомні – 5-20%; вітамінні препарати - 2-3 %; сульфаніламіди - 2-19 %; броміди - 4-5 %; препарати йоду -4-5 %; цефалоспорини - 2-4 %; місцевоанестезуючі засоби - 1-3 %; інші - 1-10 %.

Клінічно алергічні реакції виявляються: дерматит - у 45-50 % випадків; еозино-філїя - 40-45 %; лейкоцитоз - 20-30 %; лейкопенія - 15-25 %; кропив'янка - 10-20 %; набряк Квінке - 6-10 %; гастрит, ентерит - 5-7 %; астматичний бронхіт, бронхіальна астма - 4-6 %; геморагічний васкуліт - 4-5 %; нефропатія - 4 %; міокардит - 2-3 %; агранульоцитоз - 1-2%; артеріальна гіпертензія - 0,5-1 %; дисфагія - 0,5-1 %; системні захворювання сполучної тканини (колагенози) - 0,5-0,7 %; пневмонія - 0,5-0,6 %; ексудативний плеврит - 0,3-0,6 %; тромбоцитопенія - 0,3-0,5 %; гіпопластична анемія - 0,3-0,4 %; виразкова хвороба шлунка і 12-палої кишки - 0,1-0,2 %; гостра жовта дистрофія печінки, поліневрит - 0,1-0,2 %; синдром Лайєла - 0,03-0,05 %; інші - 0,01-0,1 %. Такі клінічні явища зумовлені алергізацією організму хворих, а також якістю препаратів (технологія виготовлення, тривалість та умови зберігання). Так, тетрацикліни рідко викликають алергічні реакції, та за неправильного зберігання і приймання препарату з простроченим терміном зберігання цей засіб може викликати активну алергічну реакцію.

2. Фармакотоксичні реакції зумовлені абсолютним або відносним передозуванням лікарських речовин, що виявляється симптомами, зумовленими фармакодинамічними властивостями речовин (атропін - сухість у порожнині рота; резерпін - невролептичний ефект у хворих на гіпертензивну хворобу). Клінічно це виразкові ураження слизової оболонки травного каналу, зміна кількості клітин крові, порушення функцій паренхіматозних органів, серцево-судинної системи, розвиток пухлин, вплив на слуховий нерв, на плід, неврогенні та психогенні реакції (гіперреактивність, парадоксальні емоційні психози, галюцинації тощо), неспецифічні властивості лікарського засобу, зокрема вплив на плід під час вагітності (ембріотоксичність, тератогенний ефект, фетотоксичність), а також канцерогенна, мутагенна дія.

3.Зміна імунобіологічних властивостей організму (ослаблення імунних реакцій - імуносупресія, що виявляється суперінфекцією, частими рецидивами інфекційних захворювань, дисбактеріозом, кандидозом, стафілококовим ураженням шкіри та інших органів). Такі ускладнення викликають антибіотики, сульфаніламіди, імунодепресанти, протипухлинні засоби.

Впровадження в медичну практику антибіотиків різного походження і різних механізмів дії сприяло підвищенню ефективності лікування при багатьох інфекційних захворюваннях. Разом з тим перед медициною постали нові проблеми. За останні роки значною мірою збільшився відсоток захворювань, що викликані патогенними грибами роду Candida, мікоплазмою, хламідіями, легіонелами, золотистим стафілококом, вірусами. Змінилась не тільки структура госпітальної інфекції, летальність внаслідок якої становить 20-25 %, а й стан організму, особливо функціонування кишок, печінки, нирок, імунної системи. Збільшилась кількість ускладнень антибіотикотерапії. Серед останніх слід зупинитись на такому ускладненні, як дисбактеріоз. Антибіотики слід призначати з пробіотиком хілаком, який захищає сапрофітну мікрофлору кишок від їх негативного впливу.

4. Ускладнення, зумовлені генетичними ензимопатіями. При генетичних ензимопатіях ефективність лікарських засобів може суттєво змінюватись. Наприклад, значно подовжується курареподібна дія дитиліну у випадках недостатності бу-тирилхолінестерази, що викликає гідроліз молекули релаксанту. Генетичні ензимопа-тії можуть призводити до зниження ефективності лікарського засобу. Так, при ме-тилмалонанацидемії зменшується активність ціанокобаламіну.

5. Синдром відміни, який розвивається у випадках тривалого застосування і раптової відміни кортикостероїдів, інсуліну, антикоагулянтів, трициклічних антидепресантів, невролептиків, барбітуратів, блокаторів різних рецепторів, клофеліну. Наприклад, у разі раптової відміни (3-адреноблокаторів (анаприлін, окспренолол, атенолол та ін.), що застосовують для лікування хворих на гіпертензивну хворобу, може значно підвищуватись артеріальний тиск з розвитком ускладнень. Щоб запобігти синдрому відміни, такі засоби відміняють поступово. Розробляють нові препарати, що позбавлені цього ускладнення. До цієї групи ускладнень належать також явища лікарської залежності (наркотичні анальгетики, кокаїн, фенамін, алкоголь, транквілізатори тощо).

Кортикостероїди (преднізолон, триамцинолон та ін.) у разі тривалого застосування (бронхіальна астма, ревматизм та інші системні захворювання сполучної тканини), викликають атрофію надниркових залоз внаслідок пригнічення секреції їх природного стимулятора - кортикотропіну. Щоб запобігти атрофії надниркових залоз під час лікування глюкокортикоїдами, вводять кортикотропін або застосовують глюкокортикоїди з мінімальною резорбтивною активністю.

6. Побічна дія хронофармакологічного генезу, а саме значне підвищення або зниження ефективності лікарського засобу протягом доби, місяця, сезону, року, наприклад, глюкокортикоїди доцільно призначати вранці, коли потреба в гормонах збільшується, блокатори Н2-гістамінових рецепторів (ранітидин, фамотидин) застосовують на ніч, коли активізується функція залоз слизової оболонки шлунка.

7. Ускладнення внаслідок фізико-хімічної та фармакологічної взаємодії лікарських засобів. Наприклад, препарати кальцію утворюють в кишках важкорозчинні комплекси з препаратами тетрацикліну, значно зменшуючи хіміотерапевтичний ефект антибіотиків.

Перебіг ускладнень фармакотерапії може бути гострим і хронічним, форма - легкою, середньої тяжкості і тяжкою.

Профілактика побічної дії лікарських засобів є одним із засобів підвищення ефективності лікарської терапії. За дотримання належної обережності і всебічного врахування дії лікарських речовин 70-80 % ускладнень фармакотерапії можна уникнути чи звести до мінімуму.

Щоб запобігти ускладненням фармакотерапії, потрібно дотримуватись таких правил:

1. Обов'язково з'ясовувати у кожного хворого медикаментозний анамнез (переносність лікарських засобів), а в разі потреби проводити спеціальні дослідження для встановлення можливої підвищеної чутливості до призначеного препарату чи його непереносності.

2. Лікарські засоби слід призначати тільки за показаннями, в оптимальних дозах, краще всередину, якщо можливо уникати ін'єкцій.

3. Не слід застосовувати одночасно кілька лікарських засобів з однаковим механізмом дії: поліпрагмазія (лат. polys -багато і грец. pragma - дія) підвищує ризик виникнення побічної дії. За потреби це можливо тільки після попереднього визначення характеру взаємодії одночасно призначуваних хворому препаратів.

4. Складати обгрунтовану схему - план медикаментозного лікування для кожного хворого. При легких формах захворювання активна фармакотерапія є неприпустимою.

5. Слід враховувати стан тканинних мішеней, з якими буде взаємодіяти лікарська речовина, а також зміни функцій життєво важливих органів і систем (печінки, нирок, органів травлення, системи крові, м'язів), що мають головне значення у біотрансформації призначуваних препаратів. Обов'язково слід враховувати особливості їх дії у дитячому й похилому віці.

6. Необхідно враховувати стадію захворювання і клінічний стан хворого.

7. У разі неадекватної реакції на лікарський засіб слід замінити його іншим. Якщо необхідно призначити тільки цей засіб, потрібно провести запобіжні заходи щодо зменшення негативної реакції на нього.

8. Антибіотики і сульфаніламідні препарати, які найширше застосовують і які часто викликають побічні ефекти, слід призначати з урахуванням етіології захворювання, виду і властивостей збудника, а також його чутливості до призначуваного препарату.

9. Широко застосовувати метод прикриття щодо побічної дії лікарських засобів іншими препаратами. Наприклад, хілак, леворин і ністатин - для профілактики кандидозу, унітіол і препарати калію- для зменшення токсичної дії серцевих глікозидів.

10. Проводити роз'яснювальну роботу, спрямовану на запобігання безконтрольному застосуванню лікарських засобів, самолікуванню, щодо суворого дотримання строків зберігання лікарських засобів.

1.6.3. Молекулярні механізми первинної фармакологічної реакції.

Реакція лікарської речовини з біологічним субстратом - лігандом може відбуватися за допомогою фізичної, хімічної, фізико-хімічної взаємодії. У деяких випадках ефект лікарського засобу зумовлений якимось одним видом взаємодії з клітинними рецепторами. З позиції загальної фармакології, механізм первинної фармакологічної реакції (лікувальна або токсична дія) - це перенесення електронів і протонів лікарських речовин на тканинні рецептори.

У прояві лікувальної і токсичної дії суттєве значення має гідрофобна взаємодія, коли енергія зв'язків є малою, проте велика кількість довгих аліфатичних ланцюгів сприяє утворенню стабільних систем. Гідрофобна взаємодія відіграє роль у стабілізації конформації біополімерів і утворенні біологічних мембран. До того ж лікарський засіб, утворюючи гідрофобні зв'язки, порушує структуру мембран і відповідні біохімічні і біофізичні процеси.

У фармакологічній реакції суттєве значення має середовище (наявність білка, органічних кислот, біометалів, рН, температура тощо), де відбувається взаємодія між лікарською речовиною і рецептором, яка значною мірою може моделювати кінцевий лікувальний чи токсичний ефект.

Більшість органічних сполук мають складну структуру (стероїдні, піримідинові, піролідинові, хінолінові, індольні, пуринові та ін.), що мають різні радикали (метальні, етильні, бутильні, бензильні, фосфатні, амінні, імідазольні та ін.). Такі сполуки мають одно- чи багатовимірну об'ємну форму. Завдяки участі більшості перерахованих чинників лікарська речовина вибірково зв'язується з біологічними лігандами. Наприклад, фізико-хімічними і квантово-фармакологічними дослідженнями встановлено, що фармакологічні властивості агапурину (пентоксифіліну) зумовлені наявністю в молекулі семи функціонально активних груп. Первинна фармакологічна активність залежить не тільки від типу хімічних зв'язків, а й від реакційної здатності структурної і просторової ізомерії як ксенобіотиків, так і біологічного субстрату.

Структурна і просторова ізомерія означає можливість зміни форми молекул лікарської речовини й біологічного субстрату, чим пояснюється значна біологічна активність хімічно малореактивних молекул.
Просторова ізомерія поділяється на оптичну і геометричну. Крім того, як хімічна структура лікарської речовини, так і компоненти біомембрани мають ще одну властивість - змінювати свою форму, набуваючи комплемептарності (відповідності) один відносно одного. Інакше кажучи, просторові функціональні групи діючої речовини можуть орієнтуватися і адаптуватися до активних центрів макромолекул біосубстрату, у зв'язку з чим полегшується утворення комплексу лікарська речовина + біоліганд.

Рецепторний механізм. Лікарська речовина, що надійшла в організм, може взаємодіяти з будь-якими складовими частинами біомембрани: амінокислотами, ліпідами, вуглеводами, аденіловими нуклеотидами, нікотинамідними коферментами, біметалами, навіть з водою. У процесі еволюції багатоклітинних організмів утворились спеціальні клітинні структури, що забезпечують оптимізацію взаємодії між лікарською речовиною і організмом. Ці специфічні утворення на мембрані клітин називаються рецепторами, а лікарські речовини - рецепторними (медіаторними) речовинами.

Вперше поняття «рецептор» було введено П. Ерліхом на початку XX ст. Подальшому розвитку рецепторної концепції ефектів лікарських засобів сприяв S.I.N. Langley (1905, 1907), який встановив, що рецептори є об'єктом первинного впливу хімічних сполук на тканини органа.

Медіаторний механізм. За останні десятиріччя найбільш інтенсивно вивчалась роль в організмі адрено-, холіно-, серотоніно- опіатних, гістамінових, дофамінових, ГАМК-ергічних, бензодіазепінових, пуринергічних та інших рецепторів. Показано, що процес передачі імпульсу з нерва на тканину має складний характер, що полягає в синтезі, депонуванні, вивільненні медіатора, взаємодії з рецептором, а також інактивації медіатора. На цій основі створено велику кількість лікарських засобів. Підвищення функції того чи іншого нерва зумовлено міметичним, а пригнічення -блокуючим ефектами. Створені як агоністи (міметики), що діють в одному напрямі, так і антагоністи (блокатори), що діють протилежно. Значний внесок у вивчення медіаторних засобів внесли 0.І. Черкес (1960), С В. Анічков (1980), Ф. П. Тринус (1989), П. В. Сергеев (1996), І.В. Комісаров (1997) та інші вчені.

Існують також інші механізми дії лікарських засобів. Антидоти (унітіол, натрію тіосульфат) виявляють лікувальний ефект утворенням комплексів із солями важких металів (ртуть, свинець тощо), які швидко виводяться з організму. Натрієві солі органічних і вугільної кислот підвищують лужний резерв крові, рН сечі. Детергенти, абсорбуючись на поверхні мембрани мікроорганізмів, порушують її проникність, сприяють виведенню з протоплазми електролітів, амінокислот, призводять до розвитку своєрідного осмотичного шоку і загибелі мікробної клітини. Галоїди, окисники і пероксиди викликають окиснення компонентів мембрани мікроорганізмів і їх загибель. Механізм дії фенолів, формальдегіду, солей важких металів полягає у властивості цих сполук викликати денатурацію білка, порушення функції клітинних мембран і субклітинних структур.

Дія засобів для інгаляційного наркозу зумовлена їх властивістю розчинятись у ліпідах мембран невронів, порушувати їхні фізико-хімічні властивості, а отже функцію. Крім того, інертні гази можуть змінювати кристалічний стан води, конформацію білка клітин мозку, спричиняючи наркотичну дію. Магнію сульфат має проносну дію, сечовина й магній - сечогінну завдяки зміні осмотичного тиску в кишках і крові. Блокада ключових ферментів (холінестерази, карбоангідрази) має суттєве значення у фармакодинаміці прозерину і діакарбу відповідно.

Кількісні та якісні процеси, що відбуваються при взаємодії лікарської речовини й організму, входять до поняття первинної фармакологічної реакції, яка виявляється у вигляді фармакологічних ефектів, що діагностуються клінічно. При цьому змінюються фізіологічні властивості й обмін речовин у клітинах, органах і системах організму. Наприклад, ацетилхолін, пілокарпін, ацеклідин викликають скорочення гладких м'язів сечоводів, сечового міхура, бронхів, травного каналу, збільшують секрецію слинних залоз, збуджуючи холінорецептори. У той же час в основі однотипних фармакологічних ефектів може мати місце вплив на різні тканинні структури. Так, капотен і папаверин викликають розслаблення гладких м'язів судин. Ефект капотену зумовлений пригніченням активності ангіотензинперетворювального ферменту і зменшенням синтезу судинозвужувального чинника ангіотензину II, папаверину - безпосереднім розслаблювальним впливом на м'язову оболонку стінки судин.

Велике значення у дії лікарських речовин відіграють їх фізико-хімічні властивості. Виявлення зв'язку між хімічними, фізико-хімічними властивостями і дією речовин дає змогу синтезувати фармакологічно активніші і менш токсичні лікарські засоби, глибше розуміти механізм їх дії.

Важливу роль відіграє водорозчинність лікарських речовин, оскільки вони мають взаємодіяти з водою внутрішнього середовища, причому полярність води потребує відповідних полярних властивостей молекул речовини. Для розподілу більших молекул у тканинах важливою умовою є також розчинність їх у ліпідах. Молекули не розчинних у ліпідах сполук можуть мати ефект тільки в разі проникнення їх крізь вузькі щілини клітинних мембран або перенесення всередину клітини за механізмом активного транспорту. Тому такі речовини звичайно є неефективними.

Певну роль відіграє локалізація йонізуючих груп сполук. Так, значна кількість міорелаксантів має два четвертинних атоми азоту, між якими розташовані 10-15 атомів вуглецю. Якщо ж скоротити відстань між четвертинними атомами азоту до Я-6 атомів вуглецю, отримаємо іншу груму сполук - гангліоблокатори.

Суттєвим є також співвідношення іонізуючих груп і вуглеводневої маси молекул лікарської речовини. Як правило, збільшення розмірів молекули пов'язане з блокуючими ефектами, якщо при цьому не збільшується кількість йонізуючих груп. Збільшення молекули лікарської речовини сприяє зв'язуванню її з молекулами живих клітин за рахунок сил притягання, в результаті блокується взаємодія рецепторів з ендогенними фізіологічно активними речовинами.

Враховуючи те, що лікарські речовини часто відіграють роль імітаторів сполук, які беруть участь у природних процесах обміну речовин, наближення хімічної структури фармакологічних речовин до біологічно активних метаболітів викликає або фізіологічні ефекти, властиві даному метаболіту, або протилежні реакції. Наприклад, метилдофа, залучаючись до синтезу дофаміну, сприяє утворенню несправжнього медіатора - метилдофаміну, який не збуджує дофамінові рецептори, внаслідок чого зменшується пресорний вплив симпатичного відділу нервової системи на судини. Усунення будь-якої функціональної групи з молекули лікарської речовини може значною мірою змінити її дію. Так, якщо в молекулі тіаміну вилучити метальну групу в положенні 2, то активність його різко зменшиться.

Часто речовини, що належать до різних хімічних груп і мають різну структуру, можуть діяти односпрямовано на певні системи організму. Наприклад, снодійний ефект властивий для похідних барбітурової кислоти (фенобарбітал), бензодіазепі-ну (нітразепам), аліфатичних сполук (хлоралгідрат, бромізовал). Іноді фармакологічний ефект прямо залежить від хімічних властивостей не самої лікарської речовини, а її активного метаболіту.