Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
1.2.2.1.2. Адреноміметичні засоби непрямої дії. |
| До адреноміметичних засобів непрямої дії належать ефедрин, тирамін. Для посилення впливу адренергічної іннервації на внутрішні органи застосовують симпатоміметичний амін ефедрину гідрохлорид — фенілалкіламін такої структури (1-1 -феніл-2-метиламінопропанолу-1 -гідрохлорид). Фармакокінетика. Ефедрин швидко і повністю абсорбується у травному каналі, проте дія його настає повільно (порівняно з адреноміметиками прямої дії), навіть після внутрішньовенного введення препарату. Оскільки ефедрин не інактивується КОМТ і МАО, його адреноміметичні ефекти зберігаються протягом 4-6 год. Ефедрин виводиться з організму нирками, переважно (70 %) в незміненому вигляді. Тривалість Т1/2 в крові близько 4 год. Фармакодинаміка. Позбавлений, на відміну від катехоламінів (адреналіну, норадреналіну, дофаміну), фенолових гідроксилів, ефедрин майже не реагує безпосередньо з адренорецепторами клітин виконавчих органів. Він діє переважно на пресинаптичному рівні. Ефедрин переноситься транслоказою пресинаптичних мембран до нервових закінчень адренергічних аксонів і витискає норадреналін із позапухирцевих депо. Звільнений ефедрином медіатор виходить, за градієнтом концентрації, за межі пухирців, проникає в синаптичні щілини і, взаємодіючи з адренорецепторами пост-синаптичних мембран, активує їх. Таким чином, ефедрин збуджує адренорецептори не прямо, а опосередковано, через медіатор — норадреналін, який під його впливом вивільняється із пресинаптичних пухирців. Ефедрин викликає ефекти, що виникають внаслідок стимуляції симпатичних нервів: скорочення м'яза — звужувача і розширювача зіниці і мідріаз, прискорення і збільшення сили скорочень серця, скорочення гладком'язових волокон капсули і трабекул селезінки, звуження артеріальних та венозних судин і зростання системного артеріального та центрального венозного тиску, розширення бронхів. На обмін вуглеводів і ліпідів ефедрин суттєво не впливає. Проникаючи крізь гематоенцефалічний бар'єр і полегшуючи функціонування катехоламіноергічних си-напсів мозку, ефедрин збуджує ЦНС і може викликати стан ейфорії. Проте психостимулюючий вплив властивий найбільшою мірою іншому адреноміметикові непрямої дії — фенаміну. Показання. Ефедрин застосовують для профілактики колапсу під час спинномозкової анестезії, для лікування хворих з бронхоспастичними станами, зокрема хворих на бронхіальну астму, при алергічних реакціях негайного типу як антилібератор гістаміну, місцево при носових кровотечах і риніті. В останньому випадку ефедрин, звужуючи артеріоли слизової оболонки носа, зменшує наповнення кров'ю капілярів і утворення ексудату. Побічна дія. Повторне і часте застосування ефедрину призводить до вичерпання запасів медіатора в адренергічних невронах і ослаблення його ефектів. Феномен тахіфілаксії обмежує використання цього лікарського засобу. При систематичному застосуванні до ефедрину виникає психічна залежність. Дофамін. Формально дофамін можна віднести до α, β-адреноміметиків, оскільки в достатніх концентраціях (дозах) він активує адренорецептори (β1 > α1). Проте він здатний збуджувати дофамінові рецептори (ДАР1 і ДАР2) постсинаптич-них мембран, переважно аксонів тих нервових клітин головного (смугасте тіло, гіпоталамус, дно ромбоподібної ямки) і спинного мозку, які утворюють синапси з нервовими закінченнями дофамінергічних аксонів мозку. Разом з тим, клітини окремих виконавчих органів також мають дофамінові рецептори. Тісно взаємозв'язані з активуванням аденілатциклази, ДАР, містяться в мембранах гладком'язових клітин стінки брижових і ниркових судин, судин серця і мозку, в гладких м'язах сфінктерів травного каналу і в міокардіоцитах шлуночків серця. Фармакокінетика. Дофамін не абсорбується з травного каналу, його застосовують тільки внутрішньовенно. Через швидке інактивування КОМТ і МАО печінки його дія є короткочасною. Подібно до інших катехоламінів, дофамін не проникає в мозок крізь гематоенцефалічний бар'єр і тому не впливає на ЦНС. Фармакодинаміка. Зважаючи на високу спорідненість дофаміну з ДАР, його внутрішньовенне крапельне введення зі швидкістю 2-5 мкг • кг-1 • хв-1 супроводжується насамперед активуванням цих рецепторів. У зв'язку з цим дофамін розширює судини нирок, кишок, очеревини, серця, поліпшуючи кровообіг у них. Він підвищує також скоротливість міокарда, збільшує систолічний (ударний) і хвилинний об'єм крові (кардіотонічний ефект), не змінюючи проте ні частоти його скорочень, ні потреби міокарда в кисні. Оскільки дофамін збільшує хвилинний об'єм крові (серцевий викид), одночасно знижуючи ЗПО судин (брижових, ниркових), він підвищує лише систолічний артеріальний тиск, не змінюючи при цьому післянавантаження на серце. Поєднання цих ефектів дає змогу використовувати дофамін при кардіогенному та інших видах (септичному, опіковому, травматичному) шоку, тому що прогресуючий їх перебіг значною мірою зумовлений розладом мікроциркуляції в системі брижових судин і затримкою в організмі Na+ у зв'язку з погіршенням ниркового кровотоку, а гостра недостатність кровообігу безпосередньо загрожує життю. У високих дозах (5-15 мкг • кг-1 • хв-1) дофамін активує також р-адренорецептори серця і збільшує частоту його скорочень, а ще вищі його дози підвищують системний артеріальний тиск, активуючи α-адренорецептори судин. |
| 1.2.2.2. Антиадренергічні засоби. |
| До групи антиадренергічних (адренонегативних) належать засоби, які пригнічують функцію адренергічних невронів або тимчасово припиняють вплив симпатичних нервів на виконавчі органи. У зв'язку з тим, що адренонегативна дія може бути зумовлена впливом лікарських речовин на пре- або постсинаптичному рівні, їх поділяють, відповідно, на симпатолітичні та адреноблакуючі засоби. |
| 1.2.2.2.1. Симпатолітичні засоби. |
| До симпатолітичних засобів належать резерпін, октадин, орнід. Фармакокінетика. Долаючи гематоенцефалічний бар'єр, резерпін виявляє певні невролептичні властивості: пригнічує ЦНС, викликаючи млявість, сонливість, депресивний стан. Октадин погано проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр, а орнід зовсім не проникає. Протягом першої доби після введення більша частина введеного резерпіну біотрансформується в печінці й у вигляді метаболітів виводиться з організму нирками. Частина резерпіну, що залишилася в організмі, депонується у жировій тканині і в адренергічних аксонах. Елімінація октадину здійснюється у три фази: початкову — швидку (Т1/2 = 3,5 год); наступну — повільну (Т1/2 = 20 год) і дуже повільну, тривалість якої становить 5-14 днів. Метаболіти октадину елімінуються з жовчю і сечею. Орнід при прийманні всередину не абсорбується і тому застосовується тільки парентерально. Фармакодинаміка. Симпатолітичні засоби пригнічують функцію симпатичних нервів, припиняючи процес імпульсного вивільнення норадреналіну із закінчень адренергічних аксонів, конкретні механізми якого неоднакові у препаратів, що належать до різних класів хімічних сполук: до солей бензилалкіламонію (орнід), до похідних гуанідину (октадин) або до індолових алкалоїдів (резерпін). Резерпін (3, 4, 5-триметоксибензоат метилрезерпату) гальмує систему перенесення моноамінів (норадреналіну, дофаміну) крізь мембрани синаптичних пухирців. У зв'язку з неможливістю проникнення дофаміну усередину пухирців у них зменшується або припиняється синтез норадреналіну. Запаси медіатора у пухирцях не можуть поповнюватись ні з позапухирцевих депо, ні норадреналіном, котрий повертається до пресинаптичної частини аксона із синаптичної щілини. Протягом певного часу адренергічні неврони ще функціонують за рахунок наповнених медіатором пухирців, а нові синаптичні пухирці не накопичують медіатор. Функція адренергічних аксонів починає знижуватися через 8-18 год після введення резерпіну. Октадин і орнід, сповільнюючи реполяризацію закінчень адренергічних аксонів, перешкоджають проникненню в нервові закінчення Са2+, необхідних для екзоцитозу і виходу медіатора в синаптичні щілини. Щодо октадину такий спосіб порушення імпульсного вивільнення медіатора є початковим, проте не єдиним. Головний механізм полягає в тому, що октадин переноситься транслоказою пресинаптичної мембрани всередину аксона і, займаючи транспортну систему, погіршує зворотне захоплення (повернення) норадреналіну. Накопичуючись у нервових закінченнях, октадин вивільняє норадреналін з пухирцевих і позапухирцевих депо. Останній частково руйнується МАО в адренергічних невронах, частково проникає в синаптичні щілини, чим зумовлена початкова адреноміметична фаза дії октадину. Через 2-3 год з вичерпанням запасу норадреналіну зменшується імпульсне вивільнення медіатора, а разом з тим і ефекти симпатичних нервів. Зменшуючи симпатичні впливи, симпатолітики посилюють рухову і секреторну функції шлунка і кишок, що іноді супроводжується болем у животі, проносом. Викликають набряк слизової оболонки носа. У разі передозування можливий -ортостатичний колапс. Показання. Резерпін і октадин використовують переважно як антигіпертензивні засоби, які забезпечують тривале і стійке зниження артеріального тиску. Звикання до них виникає повільно і зумовлене затримкою натрію і води в організмі. Резерпін застосовують також при серцевих аритміях, зокрема при тахісистолічних формах у хворих на гіпертиреоз. |
| 1.2.2.2.2. Адреноблокуючі засоби. |
| Адреноблокуючі засоби блокують адренорецептори клітин виконавчих органів, які втрачають чутливість до медіатора норадреналіну та інших адреноміметиків і протягом певного часу не реагують на адренергічні імпульси. На сьогодні відомі лікарські засоби, які блокують одночасно обидва типи адренорецепторів (лабеталол), проте більшість адреноблокаторів гальмує переважно або α-, або β-адренорецептори, у зв'язку з чим їх поділяють на α-Адреноблокатори. До цієї групи синаптотропних речовин належать деякі природні речовини, наприклад алкалоїд маткових ріжків ерготамін, його напівсинтетична (дигідрована) похідна сполука — дигідроерготамін і численні синтетичні засоби, із яких найбільше використовують фентоламін (2-[К-паратоліл-Й-(летеаоксифеніл)-амінометил]-імідазоліну гідрохлорид), празозин, доксазозин. α-Адреноблокуюча дія властива також деяким препаратам, що належать до інших фармакологічних груп, наприклад аміназину і дроперидолу, що відомі як невролептики з вираженою α-адреноблокуючою дією. α-Адреноблокуючі властивості має похідна бензодіоксану — піроксан. Фармакокінетика. Фентоламін і празозин легко абсорбуються у травному каналі, проте швидко метаболізуються в печінці, утворюючи парні сполуки (кон'югати) — глюкуроніди, або ацетилюючись. Близько 90 % празозину виводиться з калом. Час його напівіснування — близько 3 год. Фармакодинаміка. Не впливаючи на функцію адренергічних невронів, але блокуючи постсинаптичні ос-адренорецептори гладких м'язів судинної стінки, α-адреноблокатори зменшують або цілком припиняють симпатичний судинозвужувальний вплив. Внаслідок зменшеного надходження судинозвужувальних імпульсів тонус гладких м'язів стінки артерій, артеріол, венул і вен знижується, внаслідок чого знижується ЗПО судин і системний артеріальний (переважно діастолічний), а також центральний венозний тиск. α-Адреноблокатори зменшують вплив симпатичних нервів і адреналіну на матку, на гладку мускулатуру селезінки, м'яз — розширювач зіниці, але не змінюють їх впливу на клітини, які мають β-адренорецептори: міокардіоцити, гладкі м'язи трахеї, бронхів, гепатоцити. Показання. Празозин застосовують для лікування хворих на гіпертензивну хворобу і при розладах периферичного кровопостачання (ендартерит, хвороба Рейно). Празозин є блокатором виключно oq-адренорецепторів і тому його судинорозширювальний ефект не зменшується у разі довгочасного повторного використання. Як антигіпертензивний засіб празозин призначають всередину в добових дозах 2-10 мг на 2-3 прийоми. Доксазозин (кардура) за хімічною будовою близький до празозину, є вибірковим блокатором α-адренорецепторів. Призначають хворим з артеріальною гіпертензією та аденомою передміхурової залози. β-Адреноблокатори. Препарати цієї групи блокують переважно β1- (атпенолол, гпалінолол, метопролол, ацебуталол, бісопролол) чи β2- (бутоксамін) адренорецептори або обидва підтипи цих рецепторів (анаприлін — (+)-1-ізопропіламіно-3-(1-нафтокси)-2-пропанолу гідрохлорид, надолол, окспренолол та ін.). Фармакокінетика. Анаприлін і надолол абсорбуються у травному каналі відповідно на 90 і 30 %. Максимальної концентрації у крові досягають через 3-4 год, причому значна їх частина (30-90 %) виявляється зв'язаною з білками. Анаприлін на 95 % метаболізується в печінці, тоді як більша частина (75 %) надололу виводиться нирками в незміненому стані. Т1/2 надололу 18-24 год, тобто у 2-3 рази перевищує Т1/2 анаприліну. Фармакодинаміка. Конкурентно блокуючи β1-адренорецептори міокардіоцитів, анаприлін і надолол і, зокрема, β1-кардіоселективні адреноблокатори — метопролол, атенолол, талінолол, ацебуталол — усувають вплив симпатичних нервів і циркулюючого в крові адреналіну на серцевий м'яз. Зменшення симпатикоадреналових впливів призводить до зменшення частоти і зниження сили скорочень серця, до зменшення хвилинного об'єму крові (серцевого викиду) і, як наслідок — до зниження потреби серця в кисні. Одночасно знижується збудливість і провідність міокарда. Зменшенню збудливості міокардіоцитів під впливом анаприліну і надололу сприяє властива їм місцевоанестезуюча дія. Знижуючи потребу міокарда в кисні, β-адреноблокатори зменшують ступінь гіпоксії та ішемії його, виявляючи таким чином ефективність при ішемічній хворобі серця: стенокардії, інфаркті міокарда, незважаючи на те, що вінцеві судини β-адреноблокатори навіть дещо звужують. Вони знижують також кровообіг у судинах мозку, нирок, скелетних м'язів і підвищують тонус гладких м'язів бронхів. Оскільки β-адреноблокатори внаслідок ослаблення симпатичних впливів на серце знижують силу і частоту його скорочень, вони зменшують хвилинний об'єм крові і в разі тривалого застосування знижують системний артеріальний тиск. При цьому ЗПО судин звичайно зростає. Антигіпертензивній дії β-адреноблокаторів сприяє зумовлена ними блокада адренорецепторів юкстагломерулоцитів юкстагломерулярного комплексу нефрону, внаслідок чого зменшується надходження у кров реніну й утворення ангіотензину II, потужного пресорного гуморального чинника. Здатність β-адреноблокаторів зменшувати збудливість і автоматизм серцевого м'яза практично використовується при серцевих аритміях: синусовій і передсердній тахікардії, миготінні передсердь, шлуночковій екстрасистолії. β-Адреноблокада гальмує фосфорилазну активність печінки, прискорюючи утилізацію глюкози. У хворих на цукровий діабет β-адреноблокатори посилюють і подовжують викликану інсуліном гіпоглікемію. Одночасно сповільнюється мобілізація глікогену в скелетних м'язах і жирних кислот із жирових депо. Показання. β-Адреноблокатори застосовують для лікування хворих на ішемічну хворобу серця (стенокардія, інфаркт міокарда). В останньому випадку їх належить застосовувати обережно, враховуючи пригнічення β-адреноблокаторами скоротливої функції серця, яка при інфаркті міокарда вже знижена. Хороший терапевтичний ефект досягається Застосуванням β-адреноблокаторів при тахіаритмії. Їх використовують також у комплексному лікуванні хворих на гіпертензивну хворобу. Адреноміметичні засоби В ампулах по 1 мл 0,1 % розчину; у флаконах по 30 мл. Підшкірно; внутрішньом'язово, інколи внутрішньовенно по 0,3-1 мл 0,1 % розчину; при гострій зупинці серця — внутрішньосецево В ампулах по 1 мл 0,2 % розчину Внутрішньовенно крапельно 1-2 мл 0,2 % розчину в 500 мл 5 % розчину глюкози (під контролем AT) Порошок; в ампулах по 1 мл 1 % розчину. При колапсі — внутрішньовенно повільно під контролем AT 0,3-1 мл 1 % розчину в 40 мл 40 % розчину глюкози. За потреби дальшого призначення внутрішньовенно крапельно вводять 1-2 мл 1 % розчину в 250-500 мл 5 % розчину глюкози. Підшкірно та внутрішньом'язово — по 0,5-1 мл 1 % розчину; всередину 0,01-0,025 г 2-3 рази на добу. В офтальмології та отоларингології застосовують 0,25-1 % розчини, при глаукомі — 10 % розчин в очних краплях. Порошок; таблетки по 0,025 г; по 0,01 г для дітей; таблетки по 0,01 г разом з димедролом по 0,01 г для дітей. Усередину по 0,025 г 2-4 рази на добу; підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно струминно повільно (0,5-1 мл 5 % розчину) і крапельно (2 мл 5 % розчину) в 500 мл 5 % розчину глюкози чи ізотонічного розчину натрію хлориду; місцево (2-5 % розчин) у вигляді крапель. Таблетки по 0,005 г; у флаконах по 100 мл 1 % розчину; в ампулах по 1 мл 0,5 % розчину; в аерозолі по 25 г Аерозольні інгалятори по 10 мл (200 доз) У флаконах по 10 мл 0,05 і 0,1 % розчину. По 1-2 крап, у носовий хід 2-4 рази на добу; при кровотечах тампони, змочені 0,05 % розчином; при кон'юнктивіті — 1-2 краплі 0,05 % розчину У флаконах по 10 мл 0,05 і 0,1 % розчину По 1-3 краплі в кожну ніздрю 1-3 рази на день Дозований препарат (аерозоль) у флаконах по 15 мл (300 доз). Для зняття гострого нападу бронхіальної астми дорослим і дітям шкільного віку призначають 1 дозу аерозолю. Якщо через 5 хв дихання не поліпшується, інгаляцію можна повторити. Наступне застосування препарату — тільки через 3 год. Для запобігання нападу призначають 1 дозу 3 рази на добу, дітям шкільного віку — 1 дозу 2 рази на добу. |