Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Дитилін (3-диметиламіноетилового ефіру бурштинової (янтарної) кислоти дийодметилат) діє переважно на н-холінорецептори скелетних м'язів, викликаючи стійку деполяризацію і рефрактерність постсинаптичних мембран нервово-м'язових синапсів: а) Він збуджує н-холінорецептори автономних вузлів, надниркових загліоплегічними засобами); б) збудження н-холінорецепторів зони сонного клубочка і мозкової речовини надниркових залоз із наступною рефлекторною стимуляцією дихального і судинорухового центрів і виникненням неврогуморального синдрому (гіперсекреція пресорних катехоламінів, вазопресину, окситоцину, стероїдних гормонів кори надниркових залоз), внаслідок чого виникає скорочення м'язів капсули селезінки, поліцитемія, артеріальна гіпертензія, гіперглікемія, розширення бронхів, пригнічення секреторної і рухової активності шлунка; в) збудження н-холінорецепторів скелетних м'язів і фібрилярні сіпання м'язових волокон; г) збудження центральних н-холінергічних синапсів (тільки третинними амінами — ніколоз і сонних клубочків, але у зв'язку з переважанням курареподібної активності дитилін використовують виключно як міорелаксант короткотривалої дії. Третинні аміни характеризуються більшою ліпофільністю; вони легко проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр, у малих дозах збуджують переважно кору великого мозку, а в більших також підкіркові структури і центри довгастого мозку. Нікотин (піридин-метилпіролідин) - рідкий безкисневий алкалоїд тютюну (Nicotiana tabacum, род. Solanaceae). Високотоксичний. У лікувальній практиці його не застосовують. Легко абсорбується слизовою оболонкою і неушкодженою шкірою. У низьких концентраціях діє прямо і рефлекторно (через хеморецептори сонних клубочків), стимулюючи дихальний центр (гіперпное), мозкову речовину надниркових залоз (гіперадреналінемія), н-холінорецептори автономних (симпатичних і парасимпатичних) вузлів і нервово-м'язових синапсів. Нікотин у високих дозах викликає тривалу деполяризацію постсинаптичних мембран н-холінергічних синапсів, їх рефрактерність, блокаду вузлів та скелетних м'язів. За систематичного вживання нікотину виникає стан фізичної і психічної залежності. Під час вдихання тютюнового диму в організм крім нікотину проникають також інші високотоксичні і місцевоподразнювальні речовини — леткі кислоти, піридин, канцерогенні смоли, феноли, фурфурол, акролеїн, вуглецю (II) оксид, вуглецю (IV) оксид, синильна, мурашина кислоти, аміак, арсен, полоній та ін. Нікотин, продукти спалювання тютюну і паперової обгортки цигарок викликають небезпечні розлади серцево-судинної системи внаслідок дії пресорних катехоламінів (звуження судин, відкладання в них холестерину та його ефірів, дрібні вогнищеві некрози стінки судин, втрату ними еластичності, атеро- і артеріосклероз, облітеруючий ендартерит, артеріальну гіпертензію, стенокардію, аритмію), запалення слизової оболонки дихальних шляхів: трахеїт, бронхіт, тютюнову амбліопію, рак легень (мутагенна дія канцерогенних смол), статеву імпотенцію, передчасне старіння шкіри. З третинних амінів практичне застосування мають лобелін і цититон (0, 15 % розчин алкалоїду цитизину у воді). Їх використовують як аналептики у випадках пригнічення дихального і судинорухового центрів; для визначення швидкості кровообігу, тобто проміжку часу від моменту внутрішньовенного введення лобеліну або цититону до появи першого глибокого вдиху. Щоб полегшити відвикання від паління, застосовують препарати табекс і лобесил. Основні показання до застосування лобеліну і цитизину: отруєння вуглецю (II) оксидом, морфіном, асфіксія новонароджених. Рідше їх використовують при інтоксикації засобами для інгаляційного та неінгаляційного наркозу, снодійними та іншими лікарськими засобами, які пригнічують центральну нервову систему при збереженій рефлекторній збудливості центрів довгастого мозку. |
| 1.2.1.3. Н-холіноміметичні засоби непрямої дії. |
| Інгібітори холінестерази пригнічують ферментний гідроліз ацетилхоліну, внаслідок чого зростає його концентрація в зонах м- і н-холінорецепторів і виникають генералізовані холіноміметичні ефекти. Це засоби оборотної дії (природні алкалоїди — фізостигмін, галантамін і синтетичні — прозерин, оксазил) і необоротної (ФОС або алкілфосфати, фосфакол, армій та ін.). Антихолінестеразним засобам оборотної дії (наприклад, прозерину) властива висока спорідненість з ацетилхолінестеразою, частково зумовлена їх деякою структурною схожістю з ацетилхоліном, природним субстратом цього ферменту. Як і ацетилхолін, вони взаємодіють спочатку з активними каталітичними центрами холінестераз, проте, на відміну від реакції з ацетилхоліном, естеразна ділянка каталітичного центру ферменту не ацетилюється, а утворює лабільну сполуку з карбаміновою групою антихолінестеразного засобу (прозерину). Фермент тимчасово (від кількох десятків хвилин до кількох годин) втрачає свою специфічну активність, але внаслідок повільного гідролізу блокато-ра поступово відновлює її. Фізостигмін (езерин), індоловий алкалоїд насіння калабарських бобів, езере (західноафриканської рослини, Physostig-та venenosum, родини бобових, Fabaceae), є головним представником природних антихолінестеразних засобів оборотної дії. Сприяє накопиченню в організмі ацетилхоліну і викликає ефекти загального збудження всіх м- і н-холінорецепторів. У великих дозах фізостигмін може безпосередньо збуджувати холінорецептори. Швидко абсорбується у травному каналі, із підшкірних тканин та слизової оболонки, рівномірно розподіляється в організмі, інтенсивно гідролізується холінестеразами. Т1/2 становить 30 — 60 хв. Метаболізуєть-ся впродовж 2 год. Після парентерального введення ефект настає через 3 —8 хв і триває 0, 5 — 2 год. Застосовується переважно при глаукомі, нервово-м'язових захворюваннях, парезі кишок, отруєнні хо-ліноблокаторами. Інтоксикація фізостигміном супроводжується явищами генералізованого збудження всіх холінергічних структур організму. Як антидоти застосовують м-холіноблокатори (атропін, метацин), гангліоблокатори (бензогексоній) і снодійні засоби (барбаміл). Галантамін — алкалоїд із бульб підсніжників Воронова і звичайного (Galanthus Woronowi і Galanthus nivalis, із родини амарилісових, Amaryllidaceae). Діє подібно до фізостигміну, проте його мускаринові й нікотинові ефекти виразніші й тривають довше. Впливає безпосередньо на м'язи. Добре абсорбується у травному каналі і з підшкірних тканин, легко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Застосовується при неврологічних захворюваннях, зумовлених порушенням провідності нервів, у випадках прогресуючої атрофії скелетних м'язів, поліомієліту, гіпотонії кишок і сечового міхура. Є антагоністом міорелаксантів недеполяризуючої дії. При пероральному застосуванні погано абсорбується у травному каналі (біодоступність близько 2%). Не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується головним чином мікросомними ферментами печінки. При внутрішньо-м'язовому введенні 67 % введеної дози виводиться нирками в незміненому вигляді. Використовується для діагностики таі лікування у випадках тяжкої міастенії (myasthenia gravis), післяопераційної атонії кишок і сечового міхура як антагоніст холіноблокаторів, зокрема міорелаксантів недеполяризуючої дії, і у хворих на глаукому. Піридостигміну бромід (калімін) -антихолінестеразний засіб оборотної дії, за хімічною будовою близький до прозерину, за активністю поступається йому, але діє довше. Антихолінестеразні засоби необоротної дії — це синтетичні фосфорорганічні сполуки (ФОС), здатні стійко фосфорувати естеразні ділянки активних каталітичних центрів ацетилхолінестерази і викликати необоротну неконформаційну їх трансформацію. ФОС добре розчиняються в ліпідах, швидко проникають крізь неушкоджену шкіру та слизові оболонки і дуже легко — у центральну нервову систему. Із речовин цієї групи у медичній практиці (тільки в офтальмології) застосовують армін (викликає міоз, знижує внутрішньоочний тиск у хворих на глаукому). У сільському господарстні ФОС застосовують як інсектицидні засоби (хлорофос, тіофос та ін.), які при необережному користуванні можуть стати причиною отруєння. При інтоксикації ФОС збільшується виділення слини, сльозової рідини, слизу, поту, спостерігається нудота, блювання, спазм гладких м'язів органів черевної порожнини, брадикардія, міоз, головний біль, апатія, сонливість, судоми. Лікування полягає у застосуванні холіноблокаторів (атропін, метацин та ін.) у поєднанні із специфічними антидотами, реактиваторами холінестерази (головним чином, оксимами). Фізичні та хімічні властивості реактиваторів сприяють оптимальній орієнтації їх молекул на молекулах ферменту і зв'язуванню з аніонними ділянками їх активних каталітичних центрів. У подальшому нуклеофільні центри окснму атакують фосфороваиі ФОС-естеразні центри, внаслідок чого відбувається фосфорування оксиму, відщеплення утвореного таким чином комплексу від холінестерази і відновлення її ферментативної активності. Практично цінними реактиваторами холінестерази оксимної групи є дипіроксим, алоксим, ізонітрозин, які схожі за механізмом реакти-вуваиия холінестерази, активністю, способом застосування і ефективністю. Реактиватори холі-нестераз призначають у поєднанні з атропіном або іншими м-холіиоблокаторами при отруєннях ФОС, а дипіроксим також при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки як засіб, що пригнічує секрецію шлункового соку, зокрема хлороводпевої кислоти. |
| 1.2.1.4. Антихолінергічні засоби. |
| 1.2.1.4.1. М-холіноблокуючі (атропіноподібні) засоби. До цієї групи холінотропних засобів належать блокатори мускаринових (м-холіноблокатори) і нікотинових (н-холіноблокатори) холінорецепторів гангліонарного типу — С6 (гангліоблокатори, гангліолітики) і н-холінорецепторів нервово-м'язових синапсів типу С10 (курареподібні засоби, міорелаксанти). м-Холіноблокатори — специфічні антагоністи м-холінорецепторів, які знімають ефекти збудження холінергічних нервів, ефекти ацетилхоліну та інших м-холіноміметиків прямої і непрямої дії. Їх поділяють на такі підгрупи: 1. Алкалоїди рослин із родини пасльонових (Solanaceae), Atropa Belladonna — беладонна звичайна (красавка), Datura stramonium — дурман звичайний, Hyoscyamus niger — блекота чорна, та різні види скополії (Scopolia carniolia, Scopolia atro-poides та ін.), із родини складноцвітних (Compositae): Senecio platyphyllus — жовтозілля широколисте. До них належать: атропін, скополамін, платифілін. 2. Синтетичні третинні (спазмолітин, тропацин, амізил) та четвертинні (метацин, фубромегап) аміносполуки. Структурною особливістю м-холіноблокаторів є наявність у катіонній та аніонній частинах їхніх молекул комплементарних ділянок мускаринових холінорецепторів, що сприяє зв'язуванню м-холіноблокаторів з цими рецепторами, блокуванню їх, а також блокуванню взаємодії ацетилхоліну та інших м-холіноміметиків з м-холінорецепторами і утворенню агоніст-рецепторних комплексів, які ініціюють реакцію ефекторів. Еталонним м-холіноблокатором є атропін — рацемічна суміш ліво- і правообертальних оптичних ізомерів алкалоїду гіосціаміну — складного ефіру циклічного аміноспирту тропіну та ароматичної тропової кислоти. Атропін швидко абсорбується з травного каналу, повільніше — з кон'юнктивального мішка і шкіри. Близько 50 % прийнятої дози зв'язується з білками плазми крові. Проникає крізь плаценту. Виявляється в секретах залоз (потових, молочних). Час розподілу атропіну в організмів близько 6 год, а Т, /2 — від 13 до 38 год. Після внутрішньом'язової ін'єкції близько 80 % атропіну виводиться з сечею впродовж доби, причому 50 % у формі метаболітів, а решта в незміненому вигляді. Біотрансформується в печінці. На органи, які отримують холінергічну іннервацію, атропін діє неоднаково. Найчутливішими до нього є секреторніЯ органи і гладкі м'язи шлунка, кишок, жовч них шляхів, сечового міхура, особливо за наявності спазму. Дія атропіну (та інших м-холіноблокаторів) на око спричинюєш параліч акомодації (розслаблення війкового м'яза), розширення зіниць (розслаблення сфінктера райдужки, мідріаз), підвищення внутрішньоочного тиску (здавлення масою райдужки фонтанових просторів райдужно-рогівкового кута і зменшення відтоку з очних камер водянистої вологи). Ці ефекти дуже виразні й після місцевої аплікації розчину атропіну сульфату тривають кілька днів. У дозі 1 мін атропіну сульфат викликає брадикардію, зумовлену початковим збудженням центрів блукаючого нерва; 2 мг і більше — тахікардію, як наслідок блокади м-холінорецепторів стимульної (провідної) системи серця. На скоротливість міокарда практично не впливає. Зменшується виділення слини, сльозової рідини, слизу, поту, знижується лактація, виявляється протиблювотна і протипаркінсонічна дія. У токсичних дозах (наприклад, при отруєнні ягодами беладонни) атропін крім значного холіноблокучого ефекту і неспецифічної побічної дії (почервоніння шкіри внаслідок розширення судин) виявляє також центральну дію, зумовлену блокадою гальмівних процесів (психомоторне збудження, галюцинації). Симптоми отруєння атропіном — різке почервоніння та сухість шкіри і слизових оболонок, гіпертермія (внаслідок припинення потовиділення), марення, тахікардія — можуть бути прийняті, особливо у дітей, за інфекційну хворобу, наприклад, скарлатину. Диференціально-діагностичне значення у таких випадках має розширення зіниць, які не реагують на світло, атонія сечового міхура і кишок. Лікування: антихолінестеразні засоби, симптоматична терапія. Атропін є діючою речовиною галенових препаратів (порошок, настойка, густий і сухий екстракти), виготовлених із листя беладонни, блекоти чи дурману. Атропін використовують як спазмолітичний засіб у випадках кишкової, печінкової і ниркової кольки, для атропіноко-матозної терапії при психозах, перед наркозом (премедикація), як антидот у випадках отруєння холіноміметиками прямої і непрямої дії, а в поєднанні з антихоліне-стеразними засобами для декураризації (при застосуванні міорелаксантів недеполяризуючої дії) і при міастенії. Показаннями до призначення атропіну сульфату є також виразкова хвороба шлунка, бронхіальна астма, паркінсонізм, інтоксикація серцевими глікозидами. Місцево розчин атропіну сульфату застосовують в офтальмології для розширення зіниць. Скополамін — складний ефір аміноспирту скопіну і тропової кислоти. Добре абсорбується у травному каналі, легко проникає в усі тканини, зокрема у нервову. Після прийому всередину максимальна концентрація скополаміну в плазмі крові створюється впродовж 1 год. Метаболізується у печінці, виділяється з сечею як у незміненому вигляді (4 —5 %), так і у формі метаболітів. Порівняно з атропіном, периферична м-холіноблокуюча дія скополаміну активніша, але менш тривала. Викликає помітне психомоторне збудження і потенціює депривуючий вплив наркотичних анальгетиків, снодійних і засобів для наркозу. Скополамін утруднює проведення імпульсів із низхідними пірамідними шляхами на рухові неврони спинного мозку і блокує холінергічні синапси висхідної частини сітчастого утвору стовбура головного мозку, викликаючи заспокійливий ефект. Пригнічувальна дія скополаміну, зокрема на дихальний центр, переважає збуджувальну. Його протиблювотний і антикінетозний ефекти тісно пов'язані з пригніченням присінкового апарату і блювотного центру, а також зі зменшенням секреторної і рухової активності травного каналу. Скополамін застосовують у психіатричній практиці як заспокійливий засіб, в анестезіології — для премедикації, в офтальмології — для розширення зіниць. Він входить до складу офіцинальних таблеток «Аерон», які застосовують для профілактики і лікування кінетозів (морської, повітряної хвороби), а також для лікування хворих із синдромом Меньєра. Платифілін — алкалоїд жовтозілля широколистого, діє подібно до атропіну. Добре абсорбується у травному каналі. Крім спазмолітичної має пряму міолітичну, папавериноподібну дію; активніше за атропін блокує н-холінорецептори автономних вузлів, проте слабше за атропін впливає на функцію секреторних органів, серця. Застосовують переважно як спазмолітик у випадках кишкової, печінкової і ниркової кольки. Після закапування в око 1 — 2 % розчину платифіліну гідротартрату через 15 — 20 хв виникає мідріаз, що триває 9 — 12 год. Окрему групу становлять холіиоблокатори переважно периферичних м-холінорецепторів. З хімічної точки зору це солі четвертинних амонієвих основ, складні ефіри ароматичних кислот і аміноспиртів з четвертинним атомом азоту. Вони погано проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр і тому майже не впливають на холінорецептори міжневронних синап-сів центральної нервової системи. Поряд з атропіноподібною дією, вони мають і деякі гангліоблокуючі властивості. У великих дозах можуть блокувати вузли і викликати міорелаксацію. Застосовуються переважно при невродистрофічних захворюваннях. Основним препаратом периферичної м- і н-холіноблокуючої дії є метацин (2-диметиламіноетилового ефіру бензилової кислоти йодметилат). Застосовується як бронхорозширювальний засіб, активніший за атропін, у хворих на бронхіальну астму, а також при кишковій, печінковій і нирковій кольці, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, в анестезіології як засіб, що знижує секрецію бронхіальних і слинних залоз і зменшує холінергічні впливи на серце. Пірензепін (гастрозепін) — селективний блокатор м-холінорецепторів. Пригнічує базальну та стимульовану секрецію кислоти хлороводневої і пепсинну активність шлункового соку, меншою мірою знижує тонус гладких м'язів шлунка. Застосовують для лікування хворих на виразкову хворобу шлунка і дванадцятипалої кишки, хронічний гастрит з підвищеною секреторною функцією шлунка. |