Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Холінорецептори — це генетично детерміновані мобільні білкові, ліпопротеїдні чи глікопротеїдні молекули або їх групи, розташовані на зовнішній поверхні постсинаптичних мембран. Їх структура і функції залежать від віку та гормонального стану організму і можуть змінюватись при деяких захворюваннях. Холінорецептори постійно руйнуються і знову ресинтезуються. У здорової людини тривалість існування холінорецептора становить близько семи днів, а у хворого на міастенію - один. Кількість холінорецепторів на постсннаптичній мембрані однієї клітини досягає 5 • 10б, а їх сумарна площа становить 2 % поверхні клітинної мембрани. Холінорецептори - це гетерогенні структури. Крім двох основних типів, мускаринового і нікотинового, існує декілька їх підтипів. Для кожного типу і підтипу холінорецепторів властива вибіркова чутливість до окремих лігандів і певна спеціалізована, генетично детермінована функція. Проте в цих випадках вторинними внутрішньоклітинними посередниками (кур'єрами, месенд-жерами) у формуванні властивої для певної клітини реакції на збудження холінорецептора є цГМФ, Са2+, Na+, К+ або продукти обміну фосфатидилінозитолу. Досі ще не з'ясовано, як у процесі еволюції виникали рецептори різних типів або підтипів, схожі за своєю вибірковою здатністю взаємодіяти з одним спільним медіатором ацетилхоліном, за одночасного збереження функціональної різнорідності: одні з них тісно пов'язані з аденілат-циклазою, другі — з кальцієвими, треті — з натрієвими чи калієвими каналами. Природним універсальним медіатором в усіх холінергічних синапсах є ацетилхолін. Синтез його з аміноспирту холіну і активного ацетату (ацетил-коферменту А) каталізує фермент холінацетилтрансфераза, за наявності АТФ як джерела енергії, та Na+, K+, Mg2+, а також глюкози і тіаміну. Ацетилхолін надходить до синаптичної щілини квантами, а кількість вивільненого медіатора визначається частотними характеристиками потенціалу дії і залежить від концентрації позаклітинного Са2+. Геміхолін, якому властива висока спорідненість з переносником холіну, затримує його трансмембранний транспорт і зменшує таким чином синтез ацетилхоліну, а ботулотоксин, місцеві анестетики, дефіцит Са2+ або надлишок Mg2+ гальмують вивільнення ацетилхоліну з депо. Незважаючи на те що активні центри м- і н-холінорецепторів відрізняються своїми просторовими характеристиками, ацетилхолін як фізіологічний невротрансмітер завдяки високій еластичності молекули виявляє спорідненість і значну активність стосовно холінорецепторів усіх типів та підтипів. Збуджуючи м- і н-холінорецептори, ацетилхолін виявляє як м-(мускаринову), так і н-холіноміметичну (нікотинову) дію. Внаслідок взаємодії ацетилхоліну з м-холінорецепторами виникає збудження між-невронних синапсів у центральній нервовій системі, а також м-холінорецепторів усіх виконавчих органів, які отримують після-вузлову холінергічну іннервацію. Судинорозширювальний ефект ацетилхоліну, зумовлений прямою його дією на «відкриті» холінорецептори артеріол, не зв'язаний з нервовими закінченнями. Мускаринові ефекти ацетилхоліну повністю знімаються атропіном та іншими м-холіноблокато-рами. Нікотинова дія ацетилхоліну є результатом збудження н-холінорецепторів між-невронних синапсів гіпофізарно-гіпотала-мічної зони головного мозку, а також н-холінорецепторів сонних клубочків, автономних вузлів, мозкової тканини надниркових залоз і нервово-м'язових синапсів скелетних м'язів. Зміни артеріального тиску (AT) під впливом ацетилхоліну (АХ) (пряма реєстрація в гострому експерименті): 1 — введення АХ: м-холіноміметичний ефект (перевага збудження м-холінорецепторів серцево-судинної системи) — короткотривала артеріальна гіпотензія; 2 — введення атропіну: блокада м-холінорецепторів; 3 — повторне введення АХ: підвищення AT (збудження н-холіпорецепторів симпатичних вузлів, мозкового шару надниркових залоз, сонних клубочків) Нікотинові ефекти ацетилхоліну стають помітними на фоні викликаної атропіном фармакологічної блокади м-холінорецепторів, коли після введення ацетилхоліну разом з антихолінестеразним засобом (наприклад, прозерином) виникають тахікардія та артеріальна гіпертензія, як ознаки збудження ацетилхоліном н-холінорецепторів симпатичних вузлів, хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз (збільшене утворення пресорних катехоламінів) і хеморецепторів сонного клубочка. Поряд з медіаторною ацетилхолін виконує також метаболічну функцію як місцевий гормон, наприклад в неіннервованих структурах плаценти й у війчастих епітеліоцитах, рух війок яких регулюється ацетилхоліном. Ацетилхолін при застосуванні per os є неактивним, а при внутрішньовенному введенні дуже швидко гідролізується холінестеразами крові та печінки і специфічною ацетилхолінестеразою. Гідроліз ацетилхоліну холінестеразами припиняє значний кінетичний ефект ацетилхоліну і створює сприятливі умови для його ресинтезу. Холінестерази - це неоднорідні ферменти, диференціація яких відбувається на різних специфічних субстратах. У сірій речовині великого мозку, еритроцитах, у плаценті і в холінергічних синапсах міститься справжня, специфічна холінестераза (ацетилхолінестераза, ацетилхолінгідролаза), оптимальним субстратом якої є ацетилхолін, а специфічним - ацетил-(3-метилхолін. Надлишок ацетилхоліну пригнічує її активність. У плазмі крові, білій речовині головного мозку й у тканинах інших органів міститься несправжня, неспецифічна холінестераза (псевдохолінестераза, ацилхолінацилгідролаза), оптимальним субстратом якої є також ацетилхолін, а специфічними - бензоїлхолін, бутирил-холін та інші ефіри холіну. Активність псевдохолінестерази не пригнічується надлишком ацетилхоліну. Функція обох видів холінестерази є неоднаковою: ацетил-холінестераза, що розташована головним чином у пресинаптичних мембранах холі-нергічних синапсів, здійснює гідроліз медіаторного ацетилхоліну, а псевдохолінестераза, фермент «аварійного запасу», інактивує ацетилхолін крові. Ацетилхолінестеразі властива висока активність, одна її молекула гідролізує впродовж 1 хв 106 молекул ацетилхоліну, а 1 мг її за годину розщеплює 75 г медіатора. Вона є полімерним білком, на поверхні кожної молекули якого міститься 30 — 50 активних каталітичних центрів. Кожен центр складається з двох функціонально і просторово розділених ділянок — аніонної та естеразної. Відстань між ними становить 0,25 нм, що відповідає відстані між четвертинним атомом азоту і карбонільним атомом вуглецю в молекулі ацетилхоліну. Аніонна, негативно заряджена ділянка (властива лише для холінестераз), взаємодіє з катіонною групою ацетилхоліну. Вона сприяє зближенню субстрату з ферментом і орієнтує молекулу ацетилхоліну в потрібному напрямку. Естеразна ділянка, властива для всіх естераз, реагує з карбонільним атомом вуглецю складно-ефірної частини молекули ацетилхоліну, наслідком чого є розрив його ефірного зв'язку під час гідролізу медіатора. Усі ці реакції проходять дуже швидко, впродовж кількох десятків мілісекунд і здійснюються у три етапи: 1) утворення фермент-субстратного комплексу (комплексу Міхаеліс-Ментен); 2) розщеплення молекул ацетилхоліну з утворенням холіну, який вивільняється, і ацетильованої форми ферменту; 3) швидкий гідроліз (при наявності води ацетилхолінестерази) з утворенням ацетату і вільного активного ферменту. Каталітичні центри холінестераз реагують також з іншими речовинами, несправжніми субстратами. Такі речовини здатні лабільно, тимчасово або стійко зв'язуватися з аніонними ділянками, викликаючи оборотну або необо-ротну блокаду ферменту. Холінергічні структури вибірково чутливі до численних холінотропних речовин природного і синтетичного походження. м-Холіноміметики (м-холінопозитивні засоби) збуджують переважно центральні міжневронні синапси (ацетилхолін і його похідні, ареколін) або перифе ричні нервово-ефекторні синапси виконавчих органів (ацетилхолін, мускарин, пілокарпін, ацеклідин), в яких містяться м-холінорецептори. н-Холіноміметики збуджують н-холінорецептори структур, іннервованих невронами, тіла яких розташовані в центральній нервовій системі, в симпатичних і парасимпатичних вузлах у мозковій речовині надниркових залоз, а також у зоні сонного клубочка. н-Холіноміметики можуть діяти переважно на н-холінорецептори центральних міжневронних синапсів (третинні аміни) або холінергічних структур периферичної частини нервової системи (четвертинні амонієві сполуки). До холіноміметиків належать також блокатори (оборотної і необоротної дії) активних каталітичних центрів ацетилхолінестерази (антихолінестеразні засоби). Вони пригнічують ферментний гідроліз ацетилхоліну, сприяючи його накопиченню, і реалізують свої ефекти опосередковано через нього, збуджуючи всі і холінорецептори, незалежно від їх типу і локалізації (м-інхоліноміметики непрямої дії). Безпосередня збуджувальна дія ацетилхолінестерази на холінорецептори І є незначною. До групи холіноблокаторів (холінолітики; холінонегативні, антихолінергічні, атропіноподібні засоби) належать: природні або синтетичні речовини, блокатори переважно периферичних м-холінорецепторів (периферичні м-холіноблокатори, атропін та його препарати, платифілін); блокатори переважно периферичних м- і н-холінорецепторів (периферичні м- і н-холіноблокатори: метацин, фубромеган); блокатори переважно центральних м- і н-холінорецепторів (центральні м- і н-холіноблокатори: амізил, циклодол); блокатори н-холінорецепторів вузлів і морфо-функціонально споріднених з вузлами структур мозкової речовини надниркових залоз і сонних клубочків — гангліоблокатори (бензогексоній, пентамін, пірилен, гігроній), а також селективні блокатори н-холінонерецепторів скелетних м'язів, курареподібні засоби, або міорелаксанти антидеполяризуючого — пахікураре (тубокурарин, меліктин) і деполяризуючого — лептокураре (дитилін) типу дії. За допомогою холінотропних засобів можна регулювати психічну діяльність людини і впливати на функції серцево-судинної, дихальної, травної, сечової, гормональної та інших систем організму. |
| 1.2.1. Засоби, що впливають на функцію холінергічних нервів. |
| 1.2.1.1. Холіноміметичні засоби прямої дії. |
| Здатність активізувати холінорецептори і викликати симптоми збудження холінергічних структур властива четвертинним амонієвим сполукам (ацетилхолін, карбахолін, мускарин) і третинним амінам (пілокарпін, ацеклідин, ареколін). З функціональної точки зору серед холіноміметиків є речовини прямої дії (ацетилхолін і карбахолін), які стимулюють безпосередньо м- і н-холінорецептори і викликають синдром загального збудження усіх холінергічних структур організму, і речовини, які збуджують переважно периферичні м-холінорецептори (м-холіноміметики, м-холінопозитивні засоби) і підвищують функцію органів з післявузловою холінергічною іннервацією. Четвертинні амонієві сполуки мало розчинні в ліпідах, погано проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр і тому діють переважно на периферичні органи. Третинні аміни — ліпофільні сполуки, вони легко проникають у головний мозок і крім периферичних викликають також центральні мускаринові ефекти. Основними мішенями м-холіноміметиків є м'язи, екзокринні залози і серце. Механізм стимулюючої дії на гладкі м'язи полягає в підвищенні проникності клітинних мембран для Na+ (порівняно з К+) з наступним зниженням мембранного потенціалу, деполяризацією зони м-холінорецептора і посиленням процесів, які завершуються специфічною реакцією відповідних ефекторних клітин. У скоротливому механізмі гладком'язових волокон певну роль відіграють також мобілізація зв'язаного внутрішньоклітинного Са2+, активація мембранної гуанілатциклази і зростання кількості внутрішньоклітинного медіатора — циклічного 3, 5-гуанозин-монофосфату (цГМФ). Стимуляція клітин екзокринних залоз (слинних, потових, слізних, бронхіальних, шлункових, кишкових) пов'язана зі збільшенням притоку Са2+ із його внутрішньоклітинних депо. У цьому процесі певне значення має цГМФ. Гальмівна дія м-холіноміметиків на серце полягає у специфічному збільшенні проникності мембран кардіоміоцитів для К+, і зростанні мембранного потенціалу, тобто в гіперполяризації, яка більшою мірою виражена в зоні пазухового вузла, ніж у передсердях і шлуночках. У результаті виникають негативні батмо- і дромотропний ефекти. Оскільки водночас значно скорочується тривалість потенціалу дії і не вистачає часу, потрібного для мобілізації Са2+ і активізації скорочувального механізму, зменшується також амплітуда скорочень серця (негативний інотропний ефект). Надмірне збудження м-холінорецепторів серця може призвести до його зупинки в діастолі. Ацетилхолін є універсальним медіатором у всіх холінергічних синапсах, проте через дуже швидкий гідроліз його як лікарський засіб практично не застосовують. Його використовують у фармакологічному експерименті (ацетилхолін-хлорид) разом з антихолінестеразними засобами для системного збудження всіх холінергічних структур організму. Деяке практичне значення має напівсинтетичний аналог ацетилхоліну - карбахолін Ш-(р)-карбамоїл (оксіетил)-три-метиламонію хлорид). Йому властива як мускаринова (артеріальна гіпотензія, гіперфункція екзокринних залоз, підвищення тонусу гладких м язів шлунка і кишок й активізація їх перистальтики), так і нікотинова (рефлекторна тахікардія) дія. Він стійкий до холінестераз і не руйнується травними соками, тому його можна вводити перорально. Карбахолін використовують переважно в очних краплях (викликає міоз) і рідко всередину або парентерально, у випадках післяопераційної атонії кишок і сечового міхура, а також при ушкодженнях і захворюваннях спинного мозку (наприклад, у хворих на сирингомієлію). Рослинного походження алкалоїд третинний амін пілокарпін збуджує переважно м-холінорецептори екзокринних залоз (насамперед слинних і потових), міоцити сфінктера райдужки, війчастого м'яза ока, гладкі м'язи стінки шлунка і кишок. У результаті виникає міоз, міопія, зниження внутрішньоочного тиску, підвищення тонусу кишок, жовчних і сечових проток, матки. Значно зростає секреція слини, слизу і поту. Пілокарпін не руйнується холінестеразою, тому тривалість його дії значно більша, ніж ацетилхоліну. В очних краплях пілокарпін швидко проникає в тканини ока. Призначають переважно хворим на глаукому й у випадках післяопераційного парезу кишок і сечового міхура. Вибіркова дія на периферичні м-холінорецептори властива синтетичному деривату оксихінонуклідину ацеклідину (3-ацетоксихінонуклідину саліцилат). У середніх дозах він тонізує кишки, сечовий міхур і матку, в більших - викликає брадикардію, артеріальну гіпотензію, слинотечу, бронхоспазм. Міоз і зниження внутрішньоочного тиску виражені більше, ніж після введення пілокарпіну. Міотонічний ефект ацеклідину використовують у хірургічній, урологічній та акушерській практиці, а його здатність викликати міоз і знижувати внутрішньоочний тиск — в офтальмології, зокрема у хворих на глаукому. При місцевому застосуванні ацеклідин швидко проникає у тканини ока; ефект виникає через 30 — 40 хв і триває 3 — 4 год. Особливу спорідненість з м-холінорецепторами має алкалоїд мускарин, четвертинний амін, структурно близький до ацетилхоліну. Як лікувальний засіб його не застосовують. Використовують в експериментах для вибіркового збудження периферичних м-холінорецепторів. Має токсикологічне значення, оскільки міститься в різних видах отруйних грибів, споживання яких викликає гостре отруєння — міцетизм (у нервовій формі, шлунково-кишковій, печінково-нирковій). Отруєння грибами, які містять головним чином мускарин і менше мускаридин (мікоатропін), проявляється зазвичай у клінічній формі мускаринового синдрому (міоз, нудота, слинотеча, блювання, пронос, артеріальна гіпотензія, колапс, збудження, судоми, а в тяжких випадках параліч дихального центру). Іноді при отруєнні мухоморами виникає мускаридиновий синдром, диференціально-діагностичними ознаками якого є мідріаз, тахікардія, ксеростомія (сухість у роті). Симптоми отруєння виникають переважно через 30 хв — 2 год після споживання грибів. У випадках отруєння блідою поганкою, токсичними компонентами якої крім мускарину є циклопептиди (токсальбуміни), фалоїдин і аманітини, виникає холероподібна симптоматика: біль у ділянці живота, холероподібний пронос, артеріальна гіпотензія, гостра недостатність кровообігу, ураження нирок (анурія), печінки (гепатаргія) і глибока кома. Летальність досягає 50 % і більше. Лікування у випадках міцетизму полягає у призначенні м-холіноблокаторів, насамперед атропіну (при мускаридиновому синдромі вони протипоказані) і застосуванні засобів симптоматичної терапії (транквілізаторів, кардіотонічних засобів та ін.). При отруєнні блідою поганкою додатково призначають препарати глікокорти-коїдів (преднізолон, гідрокортизон) і пеніциліну, а в дуже тяжких випадках — гемо-перфузію крізь адсорбент (гемодіаліз). Антагоністами холіноміметиків є анти-холінергічні засоби прямої і непрямої дії. Їх застосовують як антидоти при отруєннях холіноміметиками. |
| 1.2.1.2. Н-холіноміметичні засоби прямої дії. |
| Більшість холінотропних засобів, що мають спорідненість з н-холінорецепторами, блокують їх. Проте деякі речовини цієї групи діють двофазно — спочатку збуджують і тільки згодом викликають їх блокаду. н-Холіноміметичні (н-холінопозитивні) засоби — це природні і синтетичні сполуки, у фармакодинаміці яких переважає фаза збудження н-холінорецепторів. Під їх впливом виникає: а) збільшення активності синапсів симпатичних і парасимпатичних вузлів (цей ефект блокується гантином та ін.). н-Холіноміметики у невисоких дозах тонізують кору великого мозку, проте більша їх кількість стимулює підкіркові структури, зокрема судиноруховий і дихальний центри. Надмірні дози нікотину викликають тремор і судоми центрального походження. Другою фазою дії н-холіноміметиків є деполяризуючого типу блокада н-холінорецепторів вузлів, надниркових залоз, сонних клубочків і скелетних м'язів. н-Холіноміметики розподіляють на дві групи: синтетичні, біс-четвертинні амонієві основи, з переважно периферичною дією (дитилін) і третинні аміни (природні алкалоїди), яким властива сильна як центральна, так і периферична дія (нікотин, лобелін, цитизин). |