Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
1.3.1.2.2. Похідні бензодіазепіну. |
| Як уже зазначалось, останнім часом все ширше конкурують з барбітуратами та іншими снодійними засобами при розладах сну транквілізатори. Ці препарати є високоефективними при різноманітних порушеннях сну, насамперед у хворих з невротичними розладами. Особливо широко як снодійні використовують транквілізатори бензодіазепінового ряду, які поряд з гіпноседативною дією мають снодійний ефект. Снодійний ефект різних транквілізаторів виражений неоднаково, у зв'язку з чим. Їх розподіляють на «денні» і «нічні». До «денних» належить рудотель, який малої впливає на стан неспання і не перешкоджає будь-якому виду активної діяльності. До «нічних» транквілізаторів належить сибазон (седуксен, діазепам, реланіум, валіум), нозепам (тазепам, оксазепам), лоразепам (тавор, ативан), нітразепам (еуноктин, радедорм), феназепам. Характерною властивістю цих транквілн заторів є виразний гіпнотичний ефект, ще дає змогу використовувати їх як снодійну засоби. Фармакокінетика. Похідні бензодіазепіну швидко і досить повно абсорбіються у травному каналі. Під впливом похідних бензодіазепіну передусім зникають розлади засинання, властиві для різноманітних невротичних і неврозоподібних станів. Внаслідок загального заспокоєння швидше настає сон, хоча власне снодійного ефекту, подібного до ефекту барбітуратів, коли сон має ніби насильницький характер, більшість похідних бензодіазепіну не мають. Тільки окремим представникам цього класу — нітразепаму, феназепаму, лоразепаму — властивий власне снодійний ефект. При їх застосуванні не тільки прискорюється засинання, а й збільшується тривалість і глибина сну практично при всіх неврозах, неврозоподібних станах, психопатіях, а також соматичних захворюваннях з порушеннями сну. За ступенем зниження терапевтичного ефекту при розладах сну похідні бензодіазепіну можна умовно розташувати в такому порядку: феназепам —> нітразепам —> лоразепам —> хлозепід — діазепам —> оксазепам. Деякі дослідники зазначають, що нітразепам за снодійним ефектом перевищує барбітурати. Сон, який викликають транквілізатори, ближчий за структурою до фізіологічного. Вони слабше, ніж барбітурати, пригнічують ФШС і дельта-сон, продовжують латентний період ФШС і менше порушують ритміку циклів сну. Похідні бензодіазепіну збільшують загальну тривалість сну, головним чином, за рахунок значного збільшення тривалості III стадії (поверховий сон) і скорочення періоду засинання. Феномен віддачі (компенсаторне збільшення тривалості швидкого сну) після відміни транквілізаторів менш виражений, але може зберігатися протягом п'яти тижнів. Точками прикладання транквілізаторів є структури лімбічної системи (гіпоталамус, таламічні ядра та інші структури), які беруть участь у регуляції емоційної сфери людини. Засинання настає внаслідок зниження емоційної реактивності, яка може бути причиною порушення сну. У названих структурах відбувається посилення фізіологічного гальмування, яке викликається ГАМК. Похідні бензодіазепіну сприяють підвищенню рівня ГАМК у тканинах мозку, головним чином, за рахунок пригнічення активності ГАМК-трансамінази. Крім того, існує концепція, згідно з якою похідні бензодіазепіну, викликаючи збудження специфічних БДР, підвищують чутливість ГАМК-рецепторів до ендогенного медіатора — γ-аміномасляної кислоти. З активацією ендогенної ГАМК пов'язують також інші ефекти похідних бензодіазепіну — анксіолітичний, снодійний, протисудомний і міорелаксуючий. Призначаючи похідні бензодіазепіну як снодійні засоби, потрібно визначати чутливість і обережно підбирати дози. Снодійний ефект одного і того самого препарату може бути різним і навіть парадоксальним у різних хворих. Відомі випадки, коли замість очікуваного седативного і снодійного ефектів у хворих виникали пригніченість, неспокій, тривога і поглиблення розладів сну. У цьому плані більшою мірою, ніж інші похідні бензодіазепіну, «перекривають» індивідуальну чутливість і створюють стабільний снодійний ефект феназепам і флунітразепам. Снодійний ефект транквілізаторів бензодіазепінового ряду розвивається і досягає свого максимуму, як правило, вже в перші 5 днів. Якщо на 10-й день сон не нормалізується, продовжувати лікування немає сенсу. Після 5-10 днів лікування спостерігається лише стабілізація досягнутого раніше ефекту. Тому лікування похідними бензодіазепіну не повинно перевищувати 7-14 днів. Довше їх приймати як снодійні недоцільно, оскільки через 2-3 тижні до них розвивається толерантність, тобто встановлена доза стає не придатною для досягнення снодійного ефекту. Збільшення дози в таких випадках, навіть за нетривалих курсів і певних умов (успадкована схильність, критичні життєві обставини, властивості особистості тощо), підвищують небезпеку виникнення лікарської залежності. У разі раптового припинення приймання похідних бензодіазепіну розвивається синдром відміни, що характеризується розладами сну. Зростає виразність сновидінь, зокрема жахливих, збільшується кількість швидких рухів очей (ФШС-реакція, феномен віддачі). Для профілактики цих ускладнень слід обмежувати курс лікування похідними бензодіазепіну, поступово знижуючи дози. При застосуванні похідних бензодіазепіну короткої дії (нозепам, тазепам та ін.) можливість ускладнень є мінімальною. |
| 1.3.1.2.3. Снодійні аліфатичного ряду. |
| До групи снодійних аліфатичного ряду входять галоїдовмісні засоби: хлоралгідрат, бромізовал. Хлоралгідрат — 2,2,2-трихлоретан-діол-1,1 — історично перший синтетичний снодійний засіб, запропонований у 1869 р. Лібрейхом. Фармакокінетика. Хлоралгідраті швидко абсорбується і вільно проникає крізь тканинні бар'єри. У печінці, тканинах і еритроцитах за участю алкогольдегідрогенази перетворюється на трихлоретанол, який власне і створює снодійний ефект. Інший продукт біотрансформації -трихлороцтова кислота — не чинить снодійного впливу. Хлоралгідрат посилює синтез мікросомних ферментів печінки, не кумулює. Метаболіти і кон'югати хлоралгідрату виділяються з сечею. Т1/2 трихлоретанолу становить 8 год, а трихлороцтової кислоти -близько 100 год. Чутливість до хлоралгідрату підвищується при серцевосудинній патології, захворюваннях печінки, нирок і у людей віком понад 60 років. Тому літнім людям і соматичним хворим хлоралгідрат слід призначати досить обережно: може спричинити коматозний стан. Фармакодинаміка. Хлоралгідрат свого часу був надзвичайно поширеним засобом. Проте через виражені побічні ефекти захоплення цим препаратом швидко припинилось і тепер застосування його обмежене. Хлоралгідрат належить до снодійних засобів тривалої дії. У дозі 0,5-1 г він викликає глибокий сон, що триває 6-8 год. На відміну від барбітуратів і транквілізаторів хлоралгідрат не порушує структури сну і, як правило, не має постгіпнотичного ефекту. В малих дозах (0,2-0,5 г) хлоралгідрат діє седативно. У дозі 2-3 г має чіткий протисудомний ефект. У субтоксичних дозах хлоралгідрат викликає наркоз із вираженим пригніченням вазомоторного і дихального центрів. Токсичність препарату надзвичайно варіабельна: описані випадки смерті після введення 4 г хлоралгідрату і виживання після прийому 30 г. Як правило, гостре отруєння із смертельним кінцем настає при дозах 6-10 г. Показання: сьогодні хлоралгідрат застосовують переважно як протисудомний засіб у хворих на епілепсію, при отруєннях судомними отрутами, у випадках еклампсії, правця, спазмофілії (у клізмах по 50 мл 3 % розчину). Побічна дія. Хлоралгідрат має значну подразнювальну дію, тому його призначають усередину або ректально у вигляді неконцентрованих розчинів разом з обволікаючими речовинами (наприклад, крохмалем). При повторному тривалому застосуванні до хлоралгідрату розвивається толерантність і лікарська залежність. Бромізовал (бромурал) створює слабкий сомногенний ефект. Часто пропонована як снодійна доза бромізовалу 0,75 г, перевірена з плацебо при порушеннях сну, не створює очікуваного ефекту. Вважають, що сон можна викликати, призначаючи препарат дозою не менше, ніж 2 г. Таким чином, снодійні аліфатичного ряду мають швидше історичний, ніж практичний інтерес. |
| 1.3.1.2.4. Ноотропні засоби. |
| Останнім часом як ефективні коректори розладів сну широко застосовуються ноотропні засоби, більшість серед яких є структурними аналогами ГАМК. Фармакодинаміка. Фармакотерапевтичний ефект ноотропних засобів при різноманітних порушеннях сну пояснюється їх неврометаболічною дією. Ноотропні засоби (пірацетам, аміналон, натрію оксибутират, фенібут, баклофен, пантогам) нормалізують метаболізм клітин центральної нервової системи, активізують енергетичний і білковий обмін, полегшують передачу нервових імпульсів, підвищують стійкість мозку до гіпоксії і токсичних впливів. Ці властивості дають змогу застосовувати їх при будь-яких порушеннях сну, незалежно від етіопатогенетичних механізмів, оскільки інсомнія — це передусім виснаження і дезорганізація біохімічних і неврофізіологічних механізмів, які забезпечують адаптивні функції мозку. З цієї точки зору ноотропні засоби, на відміну від симптоматичних снодійних (барбітуратів), є засобами патогенетичної терапії. Захисні властивості ноотропних засобів дозволяють вважати їх препаратами вибору при інсомнії, викликаній органічним ураженням нервової системи або хронічною інтоксикацією, коли призначення більшості снодійних засобів обмежене через небезпеку тяжких ускладнень. Найбільшого поширення серед ноотропних засобів як снодійні мають натрію оксибутират (натрієва сіль ГОМК — γ-оксимасляної кислоти) і фенібут (γ-аміно-β-фенілмасляної кислоти гідрохлорид). Обидва препарати викликають суб'єктивне поліпшення сну: збільшення тривалості й поглиблення сну з тенденцією до рівномірного збільшення спектра основних стадій і фаз (III, дельта-сон, ФШС). На відміну від інших снодійних, похідні ГАМК не пригнічують ФШС, тому після відміни цих препаратів ФШС-реакції (феномен віддачі) немає. Снодійному ефекту натрію оксибутирату і фенібуту значною мірою сприяють седативні, транквілізуючі і міорелаксуючі їх властивості. Причому снодійний і міорелаксуючий ефекти натрію оксибутирату виражені більше, ніж транквілізуючий (порівняно з фенібутом). Дози препаратів слід підбирати індивідуально. У випадку недостатності снодійного ефекту їх можна поступово збільшувати з урахуванням суб'єктивної оцінки хворим власного сну. Середньотерапевтична (снодійна) доза натрію оксибутирату становить 1,5-2,25 г, яку звичайно призначають усередину у вигляді 5 % сиропу (2-3 столові ложки). Лікування фенібутом починають із середніх або високих доз (0,5-0,75 г), далі дозу поступово знижують. Курс лікування продовжується 3-4 тижні. Обидва препарати добре абсорбуються, легко проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр, мають низьку токсичність і добру переносність. |
| 1.3.1.2.5. Снодійні засоби різних хімічних груп. |
| Зопіклон (імован) належить до похідних циклопіролу. Крім снодійного має психотропний ефект. Відзначається високим рівнем спорідненості з ГАМК-рецепторним комплексом. Т1/2 3,5-6 год, не кумулює в організмі. Добре переноситься, не викликає післядії та ефектів відміни. Побічна дія: алергічні реакції, нудота, блювання. Золпідем (івадал) є похідним імідазопіридину. Зменшує тривалість засинання, кількість нічних прокидань, збільшує тривалість сну. Менше, ніж барбітурати, сприяє розвитку звикання й лікарської залежності, менше порушує структуру сну. Побічна дія: рідко біль у животі, алергічні реакції, головний біль. Доксиламін (донорміл) належить до класу етаноламіиів з групи блокаторів Н-рецепторів. Крім снодійного має седативний та м-холіноблокуючий ефекти. Скорочує час засинання, підвищує якість і тривалість сну, не змінюючи фаз. |
| 1.3.1.3. Спирт етиловий. |
| Спирт етиловий, або етанол (С2Н5ОН), — речовина, що має загальний пригнічувальний вплив на центральну нервову систему (нагадує ефект засобів для наркозу). Пререзорбтивна дія — подразнювальна, в'яжуча, припікаюча, анестезуюча, протимікробна. Механізм виникнення цих ефектів зумовлений згортанням білків і дегідратацією тканин. Протимікробна дія розвивається досить швидко: відбувається денатурація білків цитоплазми мікроорганізмів. Звикання до спирту етилового у мікробів не виникає. При застосуванні для дезінфекції рук спирт етиловий виявляє досить значний ефект. Протимікробна дія збільшується при підвищенні його концентрації від 10 до 70 %. У концентрації понад 70 % спирт етиловий утворює плівку на поверхні шкіри {дубильна дія), абсорбція його припиняється, протимікробна дія зменшується. Фармакокінетика. При застосуванні всередину спирт етиловий швидко абсорбується вже слизовою оболонкою порожнини рота. Близько 20 % абсорбується у шлунку, 80 % у тонкій кишці. Спирт подразнює слизову оболонку шлунка. У осіб, які постійно і багато вживають алкогольні напої, блювотного рефлексу немає. Через 5 хв після вживання всередину спирт етиловий можна виявити у плазмі крові. У концентрації 10-20 % абсорбується краще, ніж 30-40 % (внаслідок дубильної дії та місцевого звуження судин). Теплі розчини і розчини, що містять С02, також абсорбуються краще. Розподіл спирту етилового відбувається прямо пропорційно гідратації тканин і обернено пропорційно вмісту ліпідів, продовжується протягом 1-1,5 год. Спирту етиловому властива органотропність, наприклад, у тканинах мозку його міститься більше, ніж у крові, він також концентрується в секреті передміхурової залози, яєчках, сім'яній рідині, добре проникає крізь плаценту. Біотрансформація спирту етилового здійснюється шляхом окиснення (90 %), 10 % виводиться у незміненому вигляді через легені, нирки, потові залози, 70-80 % окиснюється в печінці. Цей процес здійснюється трьома шляхами. 1. В гепатоцитах за допомогою алкогольдегідрогенази до ацетальдегіду (3/4 об'єму). Це основний шлях у здорових людей. 2. За допомогою мікросомних ферментів печінки без алкогольдегідрогенази за участю цитохрому Р-450. Ця система значно активізована у осіб, які зловживають алкогольними напоями. 3. За допомогою каталази, оксидаз і пероксидаз. Цим шляхом метаболізується 10-15 % спирту етилового, у хворих на алкоголізм — значно більше. Звикання до алкоголю зумовлене підвищенням активності детоксикації. При тривалому вживанні спирту етилового відбувається індукція ферментів печінки, що викликає зростання інактивації алкоголю. Суперактивація ферментів нестійка, толерантність змінюється підвищеною чутливістю організму до спирту етилового. Ацетальдегід, що утворився, окиснюється альдегіддегідрогеназами тканин за наявності кисню, НАД, КоА до ацетил-КоА. У осіб, які зловживають алкогольними напоями, цей процес уповільнений. Подальше перетворення ацетил-КоА: залучається до енергетичного обміну (затримується окиснення пірувату, розвивається лактацидемія, ацидоз), синтезу жирних кислот (жирова дистрофія печінки тощо), холестерину (розвиток атеросклерозу). Ацетальдегід має прямий шкідливий вплив на організм. Він сприяє вивільненню катехоламінів із депо, накопиченню НАДН і НАДФН, що порушує обмін катехоламінів. Взаємодія ацетальдегіду з серотоніном викликає психічні порушення, галюцинації. Кінцеві продукти окиснення спирту етилового — С02 і Н20. Фармакодинаміка. Резорбтивна дія передусім поширюється на центральну нервову систему, потім на серцево-судинну, дихальну, травну, впливає на діурез, обмін речовин. Щодо впливу спирту етилового па центральну нервову систему розрізняють три стадії: I стадія — збудження. Відбувається ослаблення процесів гальмування, з'являються ейфорія, самовпевненість, знижена реакція на навколишнє середовище, неможливість виконувати точні дії, зменшення витривалості. II стадія — пригнічення, зменшується відчуття страху, помірна анальгезія, снодійний ефект, наркотична дія. Спирт етиловий не використовують як засіб для наркозу через малу наркотичну широту і тривалий період збудження. III стадія — агональна. Вплив на автономну нервову систему зумовлений вивільненням катехоламінів з надниркових залоз і симпатичних нервів. У І стадії вивільнення катехоламінів під впливом спирту етилгізого викликає підвищення артеріального тиску, тахікардію, підвищення потреби міокарда в кисні, напади стенокардії. У II стадії артеріальний тиск знижується. Спостерігається специфічна зміна периферичних судин (параліч судин лиця, кон'юнктиви). Пригнічення судинорухового центру викликає параліч судин шкіри. Збільшується тепловіддача. Спирт етиловий у малих дозах збуджує дихання, в більших — пригнічує, при тяжкій інтоксикації настає параліч дихального центру. У концентрації до 4 % спирт етиловий підвищує ферментативну здатність шлункового соку, 20 % і вище — пригнічує секрецію, понад 50 % — значною мірою подразнює, припікає слизову оболонку, пригнічує рухову здатність. Спирт етиловий є протиплазматичною отрутою, негативно впливає на клітини печінки (викликає алкогольний цироз). Збільшує діурез. Негативно впливає на статеві органи, на репродуктивну функцію. У хворих на алкоголізм діти народжуються з психічними і фізичними вадами. Ступінь інтоксикації спиртом етиловим зумовлена вмістом його у крові людини: 1-2 г/л — сп'яніння; 3-4 г/л — інтоксикація; 5-8 г/л є смертельною концентрацією. При гострому отруєнні спиртом етиловим розвивається стан коми: шкіра стає холодною, липкою, червоніє лице, кон'юнктива, знижується температура тіла, неодноразове блювання, мимовільне виділення сечі та випорожнення. Хронічна інтоксикація (алкоголізм) розвивається у випадках регулярного вживання спирту етилового. Розвивається психічна і фізична залежність з абстинентним синдромом. Порушується психічна діяльність, знижується інтелект, розумові здібності, вражаються периферичні нерви. Відбувається руйнівний вплив на внутрішні органи (гастрит, цироз печінки, жирова дегенерація міокарда, нирок). Розвивається психічна і фізична деградація особи. Лікування при гострому отруєнні. Негайне промивання шлунка кілька разів (алкоголь може виділятись слизовою оболонкою шлунка), очисна клізма. Введення сорбентів, гіпертонічного розчину глюкози з інсуліном, 4 % розчину натрію гідрогенкарбонату. Стимуляція дихання, кровообігу, зігрівання тіла. Симптоматичні засоби. При хронічному отруєнні застосовують: тетурам (дисульфірам), що блокує окиснення спирту і затримує процес метаболізму на стадії утворення ацетальдегіду. При цьому у хворого розвивається відраза до алкоголю. Ефект нетривкий. Тетурам пролонгованої дії (еспераль) підшивають під шкіру живота. Тривалість ефекту 4-6 місяців. Інколи для вироблення негативного умовного рефлексу використовують блювотні засоби (наприклад, апоморфін) одночасно з призначенням спирту етилового. Для комплексного лікування хворих на і алкоголізм можна використовувати метод психотерапії. Сьогодні ефективних засобів для лікування хворих на алкоголізм немає. Показання до застосування спирту етилового — дезінфекція шкіри, інструментарію, лікування при опіках, обтирання, компреси. Застосовують для інгаляцій під час набряку легень (як піногасник). Для резорбтивної дії також використовують у випадках гангрени, абсцесу легень, як антидот при отруєнні спиртом метиловим (внутрішньовенно). |