Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
Класифікація радіопротекторів за хімічною будовою 1. Сірковмісні сполуки: а) сірковмісні амінокислоти (цистеїн, метіонін) та їх похідні (цистаміну гідрохлорид, таурин, ацетилцистеїн); б)сірковмісні сполуки інших груп (β-меркаптоетиламід, унітіол, β-аміноетил, ізотіуроніл гідробромід, цистофос, гамафос). 2. Біогенні аміни (серотоніну адипінат, мексамін, адреналін та ін.). 3. Амінокислоти (кислота глутамінова, кислота аспарагінова) та їх похідні (аспаркам панангін). 4. Похідні нуклеотидів, нуклеозидів (натрію нуклеїнат, метилурацил, АТФ, фосфаден, рибоксин). 5. Спирти (батилол — батиловий спирт). 6. Вітамінні препарати (рутин, кислота аскорбінова, піридоксину гідрохлорид, токоферолу ацетат, нікотинамід, метилметіонінсульфонію хлорид). 7. Антиоксиданти: а) прямої дії (токоферолу ацетат, убіхінон, фітопрепарати); б) непрямої дії (препарати селену, амінокислот, цинку, міді, кофеїн). 8. Біополімери (зимозан та ін.). 9. Естрогени (естрадіол, похідні вазопресину та ін.). 10. Полісахариди (продігіозан). 11. Комплексони (пентацин, тетацинкальцій — альгінати та ін.). 12. Сорбенти (ентеросорбент СКН, силікагель, вугілля активоване, карболонг, карбюлоза та ін.). 13. Фітопрепарати (рідкий екстракт і настоянка женьшеню, аралії, лимоннику китайського, елеутерококу, поліфенольні сполуки та ін.). 14. Препарати різних груп (натрію нітрит, метиленовий синій). В історії розроблення радіопротекторів виділяють три періоди. Перший пов'язаний з відкриттям радіопротекторних властивостей речовин, що містять сірку, другий — з пошуками радіозахисних засобів серед азотовмісних сполук, третій — з пошуками радіопротекторів — похідних різних хімічних груп. Останніми роками радіопротектори поділяють, залежно від строків розвитку радіозахисного ефекту і тривалості дії, на дві основні групи: препарати короткочасної дії і подовженої. До першої групи належать препарати, протипроменева активність яких виявляється протягом 0,5 — 4 год після введення в організм. До них відносять сірковмісні сполуки, біогенні аміни і препарати, що порушують в організмі транспорт кисню (метгемоглобіноутворювальні засоби, натрію нітрит та ін.). Парентеральне введення радіопротекторів забезпечує радіозахисний ефект, як правило, безпосередньо або невдовзі після ін'єкції. Головне призначення радіопротекторів короткочасної дії — захист організму від одноразового або відносно нетривалого йонізуючого випромінювання достатньо високої потужності. Ці радіопротектори мають найбільший ефект за умови введення їх у максимально переносних або близьких до них дозах. До другої групи належать радіопротектори різної хімічної структури, що мають подовжений ефект, завдяки цьому вони забезпечують пролонговану дію у випадках тривалого або фракційного опромінювання. За механізмом радіозахисної дії їх поділяють на засоби гіпоксичної та негіпоксичної дії. До засобів гіпоксичної дії належать біологічно активні аміни (серотоніну адипінат, мексамін), а також метгемоглобіноутворювальні засоби (натрію нітрит, метиленовий синій та ін.). До засобів негіпоксичної дії належать сірковмісні сполуки (цистеїн, β-меркаптоетиламід, цистамін, цистафос, гамафос) і препарати інших груп. Для профілактики променевої хвороби і лікування хворих найбільше застосовуються мексамін і цистаміну гідрохлорид. Установлено важливу закономірність: гіпоксія різного походження зменшує негативний вплив йонізуючого випромінювання на організм. Саме з цим — звуженням кровоносних судин, зниженням напруги кисню в крові, розвитком гіпоксії і зменшенням пер-оксидного окиснення, а також гальмуванням реплікації ДНК — пов'язаний механізм дії біологічно активних (біогенних) амінів, зокрема мексаміну. Деякі біогенні аміни (адреналін, гістамін) мають низьку радіозахисну активність, але потенціюють дію інших радіопротекторів, оскільки вони є активаторами аденілатциклази і сприяють накопиченню цАМФ. Мексамін (5-метокситриптаміну гідрохлорид) за хімічною структурою і фармакологічними властивостями близький до серотоніну (5-окситриптаміну). Мексамін викликає скорочення гладких м'язів, звуження кровоносних судин. Має також седативний вплив, потенціює дію снодійних і анальгетичних засобів. Мексамін застосовують усередину за 30 — 40 хв перед сеансом променевої терапії. Засіб добре переноситься. Побічна дія: нудота, запаморочення, біль у надчеревній ділянці. Протипоказання: склероз судин і мозку, недостатність кровообігу, бронхіальна астма, захворювання нирок з порушенням екскреторної функції, вагітність. До найактивніших радіопротекторів належать засоби негіпоксичної дії — сірковмісні сполуки. Їх протипроменева активність залежить від сульфгідрильних груп, які легко вивільняються. Механізм дії пов'язаний з конкуренцією за вільні радикали і пригніченням перехресного окиснення, утворенням дисульфідів, що захищають радіочутливі клітини, утворенням зв'язків з важкими металами, зменшенням синергентної дії з йонізуючим випромінюванням, пригніченням обміну ДНК, підвищенням концентрації цАМФ. Цистаміну дигідрохлорид (біс-(β-аміноетил)-дисульфіду дигідрохлорид) відносять до групи амінотіолів. Його призначають усередину у вигляді таблеток за годину до опромінювання. Ефект цистаміну гідрохлориду та інших амінотіолів виявляється краще при введенні за 10 — 30 хв до опромінювання. Захисна дія після одноразового введення триває близько 5 год. Цистаміну гідрохлорид, як і інші амінотіоли, призначають для профілактики і зменшення проявів променевої хвороби (млявість, нудота, блювання тощо), які виникають при застосуванні йонізуючого випромінювання у великих дозах під час проведення радіо- і рентгенотерапії. Препарат призначають під час проведення тривалого курсу радіотерапії. Одночасно хворим потрібно проводити загальнозміцнювальне лікування. Призначення цистаміну гідрохлориду хворим на гостру променеву хворобу (значна лейкопенія) лікувального ефекту не дає. Розвитку лейкопенії препарат не запобігає. У таких випадках можна застосовувати його разом із стимуляторами лейкопоезу. За потреби призначають гемотрансфузії. Побічна дія: нудота, блювання, біль у надчеревній ділянці (ці явища не є перешкодою для продовження лікування препаратом). Цистаміну гідрохлорид має гіпотензивний ефект, при артеріальній гіпотензії може значно знижувати артеріальний тиск. Протипоказання (відносні): гострі захворювання травного каналу, гостра недостатність кровообігу, порушення функції печінки. Механізм дії нітритів та фенілалкілакцепторів, серед яких найбільші захисні властивості має п-амінопропенофенол, зумовлений переважно «транспортною гіпоксією», яка виникає внаслідок перетворення цими препаратами гемоглобіну на метгемоглобін. Речовини, що редукують метгемоглобін до оксигемоглобіну і відновлюють транспорт кисню, одночасно ліквідують і радіозахисний ефект цих препаратів. Протипроменева дія ціанідів пояснюється їх здатністю блокувати активність дихальних ферментів, передусім цитохромоксидази, що забезпечує перенесення електронів від цитохрому до кисню. Препарати з естрогенною активністю підвищують резистентність організму до впливу йонізуючого випромінювання після введення двох доз і утримують її протягом двох-трьох тижнів. Захисний механізм препаратів ґрунтується на виникненні стану гіперестрогенізму — підвищення загальної неспецифічної резистентності організму до ушкоджувальної дії та екстремального впливу, в тому числі йонізуючого випромінювання. Наслідком гіперестрогенізму є, з одного боку, оборотне гальмування проліферативної активності кісткового мозку, що забезпечує меншу його вразливість під час опромінювання і прискорює відновлення гемопоезу. З другого боку, вони впливають на функцію щитоподібної залози і в той же час активізують секрецію кори надниркових залоз. Усе це сприяє ослабленню процесів післярадіаційного катаболізму і стимулює відновлення клітин. Одночасно відбувається стимуляція системи мононуклеарних фагоцитів, внаслідок чого підвищується резистентність організму до токсинів і бактеріемії, що розвиваються при гострій променевій хворобі. Радіозахисний ефект полісахаридів, нуклеїнових кислот, спиртів, деяких синтетичних полімерів (кислот поліаденілової, полійонізинової, поліцитиділової та полігістамінової, полівінілсульфату та ін.) у більшості випадків виявляється через 0,5 — 2 год і утримується від кількох годин до двох діб. Біологічні механізми, що лежать в основі захисної дії високомолекулярних сполук, пов'язують з їх здатністю стимулювати синтез нуклеїнових кислот, а також розселенням в опроміненому організмі молодих, здатних до розмноження клітин кісткового мозку, крім того, зазначені сполуки забезпечують осідання і фіксацію цих клітин в уражених кровотворних тканинах. Усе це сприяє формуванню нових і активізації старих осередків кровотворення та їх збереженню. Властивості похідних нуклеотидів і нуклеозидів (натрію нуклеїнат, метилурацил) подано в розділі «Стимулятори лейкопоезу». Із похідних полісахаридів застосовують препарат зимозан, похідну спиртів батилол. Зимозан є неспецифічним стимулятором кровотворення. Він здатний зменшувати пригнічувальний вплив на гемопоез протипухлинних лікарських засобів та йонізуючого випромінювання. Зимозан показаний у комплексній терапії при злоякісних новоутвореннях різної локалізації в тих випадках, коли потрібно захистити кровотворення від впливу рентгенівського випромінювання чи цитостатичних засобів або відновити пригнічені функції. Препарат вводять внутрішньом'язово (5 — 10 ін'єкцій через добу) по 0,002 г до або одночасно з опромінюванням чи хіміотерапією за наявності лейкопенії або тенденції до неї. Протипоказання: лейкоцитоз, великі пухлини, метастази пухлин у печінку. Батилол (батиловий спирт) стимулює еритро- і лейкопоез, гальмує розвиток лейкопенії та зниження рівня гемоглобіну в крові і сприяє їх швидкому відновленню; малотоксичний. Показання: усередину для запобігання і лікування у разі променевої хвороби при рентгено- та радіотерапії протягом 4 — 6 тижнів. Періодично досліджують функціональний стан системи крові. Для кращої абсорбції приймають з невеликою кількістю вершкового масла або олії. У разі високих доз опромінювання або під час повторних курсів променевої терапії доцільно одночасно призначати інші стимулятори лейкопоезу і гемотрансфузії. Одночасно проводять також загальнозміцнювальне лікування. Препарати вітамінів — нікотинамід, кислота аскорбінова, рибофлавін, піридоксину гідрохлорид, — розглянуто у розділі «Вітамінні препарати» . Зовнішньо для профілактики та лікування ушкоджень шкіри під час променевої терапії, при виразках, опіках застосовують лінімент тезану. Емульсію наносять на поверхню шкіри після кожного сеансу рентгенотерапії. Після закінчення курсу лінімент наносять протягом 7 — 10 днів. Останнім часом певної уваги як радіозахисним речовинам надають антиоксидантам. Антиоксиданти прямої дії пригнічують вільні пероксидні радикали, захищають мембрани фосфоліпаз (токоферолу ацетаті) або вступають в окисне фосфорування, утворюють зв'язок з ліпідами, що необхідно для пригнічення супероксиданіону. До антиоксидантів прямої дії належать рослинні поліфеноли, препарати елеутерококу колючого, аралії, женьшеню, лимоннику китайського та ін. Антиоксиданти непрямої дії гальмують пероксидне окиснення завдяки стимуляції ферментативної біоантиоксидної системи клітин. До цієї групи належать селеновмісні сполуки. Селен входить до активного центру глутатіонпероксидази, яка руйнує радіотоксичні пероксиди ліпідів. Селен сприяє синтезу цитохрому С, ферментів А та убіхінону. Він підвищує синтез нуклеїнових кислот ферментних і структурних білків, глікогену, АТФ, гальмує катаболічні процеси, є синергістом α-токоферолу. Подібні антиоксидантні властивості мають анаболічні засоби, сполуки цинку, міді, попередники глутатіону, кислота ліпоєва, кофеїн тощо. Як антиоксиданти широко застосовують токоферолу ацетат (0,3 г на добу); кислоту глутамінову (2 —3 г на добу), метіонін (2 — 3 г на добу), метилметіонінсульфонію хлорид (віт. U) (1,5 г на добу). Можуть захищати організм від впливу йонізуючого випромінювання похідні простагландинів, вазопресину, ацетилхоліну. Виведенню радіонуклідів сприяють комплексони — пентацин, тетацинкальцій, альгінати. До засобів, що сприяють виведенню радіонуклідів з організму, належать сорбенти (вугілля активоване, ентеросорбент СКН, силікагель, карболонг та ін.), пектини, клітковина рослин, карбоксиметилцелюлоза (карбюлоза), що сприяють, зокрема, виведенню цезію, стронцію, полонію. Радіопротектори. Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Цистаміну дигідрохлорид Cystamini dihydrochloridum Таблетки по 0,2 г. Усередину за годину до опромінювання по 0,2 — 0,8 г кожної доби або через добу протягом усього курсу променевої терапії Мексамін Mexaminum Таблетки, вкриті оболонкою, по 0,05 г. Усередину по 0,05 г за 30 — 40 хв перед кожним сеансом променевої терапії. Якщо препарат не викликає побічної дії, дозу підвищують до 1 г |
| 15.1. Кислоти, луги. |
| Для забезпечення нормальної життєдіяльності організму необхідна біохімічна сталість внутрішнього середовища — гомеостаз. Одним з важливих ланок його є кислотно-основна рівновага. Зміна її в той чи інший бік призводить до алкалозу чи ацидозу. Для підтримання кислотно-основної рівноваги застосовують препарати кислот і лугів. Проте спектр дії цих лікарських засобів є значно ширшим. Вони мають пререзорбтивну і резорбтивну дію, протимікробні властивості, їх призначають місцево, всередину і парентерально. У клінічній практиці застосовують препарати неорганічних (борна, хлороводнева та ін.) та органічних (глютамінова, гліцин, триптофан, гістидин та ін.) кислот. Пререзорбтивна (антисептична, в'яжуча) дія на макроорганізм та протимікробний ефект виразніші у неорганічних кислот. Механізм антисептичної дії кислот, а також в'яжучого впливу на шкіру і слизові оболонки людини полягає у денатурації білків клітин організму та мікробних клітин. При цьому мають значення такі чинники: 1. Ступінь дисоціації (концентрації Н+). Так, сильні кислоти (сульфатна — сірчана, хлороводнева, азотна) завдяки значній дисоціації мають високу бактерицидну здатність. Органічні кислоти (наприклад, кислота борна) проникають крізь оболонку мікробної клітини недисоційованими і поступаються антисептичними властивостями. 2. Властивості аніону. Наприклад, аніони N0-, SO3- підвищують протимікробні властивості кислот, тоді як аніони органічних кислот такої дії не чинять. 3. Розчинність у ліпідах. Висока розчинність у ліпідах борної, молочної, оцтової кислот забезпечує швидке проникнення їх усередину клітини, внаслідок чого відбувається згортання білків цитоплазми мікроорганізмів, тобто підвищення протимікробної активності. 4. Кислотність (рН) середовища. Зміна реакції середовища в кислий бік сприяє підвищенню його протимікробних властивостей. 5. Властивості субстрату, з яким взаємодіє кислота. Наприклад, слизові оболонки кислотами ушкоджуються більше, ніж шкіра. 6. Ступінь вологості тканини. На вологі тканини препарати кислот мають більший вплив, що пов'язано з підвищенням їх дисоціації. 7. Температура тіла. З підвищенням температури тіла вплив кислот посилюється. 8. Зміна тканинних білків. Ущільнення тканинних білків (геліфакція) у верхньому шарі цитоплазми під впливом кислот зумовлює розвиток оборотного в'яжучого (протизапального) ефекту. Згортання білків глибоких шарів клітинної цитоплазми зумовлює припікаючий ефект. Подразнення кислотами чутливих рецепторів призводить до рефлекторної зміни обміну речовин і функцій окремих органів. Ушкодження тканин сильними кислотами викликає коагуляційний некроз, утворення щільного альбумінату, що зменшує проникнення кислоти в глибокі шари клітини, обмежуючи її токсичну дію. Ушкоджувальна дія кислот супроводжується гіперемією, запальним набряком. Місцево застосовують кислоту борну, саліцилову, бензойну. Кислота борна (Н3В03) — ліпідорозчинна, проникає крізь слизові оболонки, ушкоджені ділянки шкіри, а також усередину мікробних клітин. Має в'яжучу, протизапальну, антибактеріальну та протимікозну дію. Резорбуючись крізь слизові оболонки або ушкоджену шкіру, може кумулювати, негативно впливати на паренхіму нирок, зменшувати реакцію судин на судинозвужувальні подразнення. Внаслідок цитоплазматичної дії її застосування протипоказано немовлятам, матерям-годувальницям. Кислота саліцилова (орто-оксобензойна) — має кератопластичну (1 —2 %), кератолітичну (3—10 %) дію, подразнювальний, відволікаючий, протизапальний, протимікробний, протимікозний ефекти, ушкоджує потові залози. Застосовується як антисептичний, відволікаючий, подразнювальний, кератолітичний, у малих концентраціях (1 —2 %) — кератопластичний, регенеративний засіб. Входить до складу дезодорантів, антисептичних і протимікозних засобів (саліциловоцинкова паста, паста Ласара тощо), мозольної рідини, мозольного пластиру. |