Фарма. Фармакологія. Чекман. Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології
 Скачать 4.65 Mb.
|
|
17.1. Методи активної детоксикації організму. |
| У разі перорального отруєння лікарськими засобами чи отрутами найважливішим методом детоксикації є очищення організму (шлунка). Для цього викликають блювання чи промивають шлунок за допомогою зонда. Блювання можна викликати рефлекторно шляхом подразнення задньої стінки глотки і кореня язика, натискуванням на надчеревну ділянку, а також за допомогою блювотних засобів (наприклад, розчин апоморфіну гідрохлориду). Перш ніж викликати блювання, слід випити кілька склянок блідо-рожевого розчину (0,05%) калію перманганату. У випадках отруєння припікаючими речовинами спонтанне чи штучно викликане блювання є небажаним, оскільки повторне проходження кислоти чи лугу через стравохід може поглибити опік. Крім того, можливі аспірація припікаючої речовини і тяжкий опік дихальних шляхів. При отруєннях речовинами наркотичного типу дії промивання шлунка потрібно проводити через кожні 4 — 6 год, оскільки в таких випадках можливе повторне надходження отруйних речовин до шлунка з кишок внаслідок регургітації хімусу та жовчі, що містять токсини. У коматозному стані потерпілого шлунок слід промивати після інтубації трахеї, що повністю запобігає аспірації блювотних мас. Крім механічного видалення отрут із шлунка застосовують різні засоби зв'язування і знешкоджування їх. Для цього використовують вугілля активоване з водою у вигляді кашки (по 1 — 2 столові ложки всередину після промивання шлунка). Вугілля добре адсорбує алкалоїди, глікозиди, а також різні синтетичні органічні сполуки, солі важких металів. Уповільнити абсорбування токсичних речовин можна призначенням обволікаючих засобів (слиз, желе, кисіль), в'яжучих (танін), які особливо ефективні у випадках отруєння припікаючими і подразнювальними речовинами (кислоти, луги, солі важких металів). При отруєнні лугами застосовують низькі концентрації слабких кислот (1 % розчин кислоти оцтової або лимонної), кислотами — призначають лужні розчини (2 — 3% розчин натрію гідрогенкарбонату чи магнію оксиду). Більшість клініцистів вважають останнє недоцільним, оскільки слабкі кислоти і лужні речовини є додатковими подразнювальними засобами. Застосування проносних засобів для зменшення абсорбування і прискорення проходження токсичних речовин у травному каналі не має самостійного значення у комплексній детоксикаційній терапії. Причиною цього є недостатньо швидкий ефект дії сольових проносних (через 5 — 6 год) і властивість прискорювати розчинення і абсорбування жиророзчинних отрут у разі застосування масляних проносних. Тому в таких випадках доцільніше застосовувати очисну клізму, а також проводити стимуляцію кишок за допомогою внутрішньом'язового введення 10 — 15 мл 4 % розчину калію хлориду, 40 % розчину глюкози і 2 мл (10 ОД) пітуїтрину гідрохлориду (протипоказано при вагітності). Детоксикаційний ефект очисної клізми обмежений за часом: токсична речовина має надійти у товсту кишку, тому в перші години після отруєння клізма не дає бажаного результатну. У випадках підшкірного чи внутрішньо-м'язового потрапляння токсичних речовин потрібно застосовувати холод протягом 6 — 8 год. Показано також для зменшення впливу токсичних речовин на організм проведення колової новокаїнової блокади навколо місця надходження речовини. У разі потрапляння токсичної речовини на шкіру, потрібно обмити шкіру водою, а при інгаляційних отруєннях належить перш за все винести потерпілого із зони ураження. 17.1.1. Видалення токсичних речовин із крові. Для видалення токсичних речовин із крові застосовують метод форсованого діурезу, який є показаним і ефективним у випадках інтоксикації різними хімічними сполуками, що виводяться переважно нирками. Форсований діурез як метод детоксикації ґрунтується на застосуванні осмотичних діуретиків (сечовина, манітол) чи салуретиків (фуросемід, кислота етакринова), що сприяють різкому підвищенню діурезу, і є головним способом консервативного лікування хворих з інтоксикаціями у стаціонарі. Форсований діурез є досить ефективним методом детоксикації при отруєннях барбітуратами, морфіном, хініном, пахікар-піном, фосфорорганічними сполуками, саліцилатами, солями важких металів тощо. Проведення форсованого діурезу передбачає попереднє водне навантаження, введення діуретика і замісну терапію розчинами електролітів. Крім того, при гострих отруєннях барбітуратами і саліцилатами показано разом з водним навантаженням (1000 мл ізотонічного розчину натрію хлориду) підвищувати лужні резерви крові шляхом внутрішньовенного крапельного введення 500— 1500 мл на добу 4% розчину натрію гідрогенкарбонату з одночасним контролем кислотно-основного стану. Форсований діурез протипоказаний у випадках інтоксикацій, ускладнених гострою і хронічною недостатністю кровообігу, а також зниженої функціональної здатності нирок (олігурія, азотемія). Для підвищення природних процесів детоксикації організму застосовують лікувальну гіпервентиляцію. Інгаляції карбогену або застосування апарата штучної вентиляції легень дають змогу значно підвищувати хвилинний об'єм дихання. Це має особливе значення, коли токсичні речовини видаляються з організму через легені (наприклад, сірководень, хлоровані вуглеводи, чадний газ). Проте тривала гіпервентиляція є неможливою у зв'язку з порушенням газового складу крові і кислотно-основної рівноваги. Гіпервентиляцію слід проводити по 15 — 20 хв повторно через 1—2 год протягом всієї токсикогенної стадії отруєння. 17.1.2. Фармакологічна регуляція активності ферментів детоксикації. Одним з найбільш важливих механізмів фармакологічного впливу на процеси детоксикації, зокрема на біотрансформацію, є вплив на активність ферментів, що метаболізують токсичні сполуки. При цьому відбувається підвищення (індукція) активності цих ферментів, головним чином в ендоплазматичній сітці печінки, внаслідок чого прискорюється метаболізм токсичних речовин, чи зниження активності ферментів, що, в свою чергу, сповільнює біотрансформацію сполук. Індуктори використовують у випадках інтоксикації речовинами, метаболіти яких менш токсичні, ніж початкова сполука, інгібітори — сполуками, які метаболізуються шляхом летального синтезу, тобто з утворенням метаболітів токсичніших, ніж початкова отрута. Наприклад, небажаними побічними ефектами при утворенні активних метаболітів хлороформу, парацетамолу, фуросеміду, бромбензолу, дихлоретану та інших речовин є їх гепатотоксичність. Посилення гепатотоксичної дії токсичних речовин при застосуванні індукторів мікросомних ферментів викликано накопиченням токсичних метаболітів, здатних необоротно зв'язуватися з тканинними макромолекулами, що призводить до утворення некрозу тканин. Утворення метаболітів токсичніших порівняно з введеними лікарськими засобами трапляється досить часто. Таким чином, впливом на ферменти можна як знешкодити токсичну речовину, так і спричинити утворення більш активних і токсичних її метаболітів. Як індуктори при отруєннях стероїдними гормонами, кумариновими антикоагулянтами, нестероїдними протизапальними, сульфаніламідами, протипухлинними засобами, а також деякими промисловими і сільськогосподарськими отрутами динітрофенольного ряду, похідними кислоти карбамінової, фосфорорганічними сполуками та іншими, використовують фенобарбітал, бензонал і зиксорин. Під впливом цих препаратів у мікросомах печінки підвищується рівень і активність цитохрому Р-450 і цитохрому В5, що зумовлено стимуляцією їх синтезу. Зиксорин сприяє виділенню жовчі, виведенню ендогенних метаболітів і ксенобіотиків у вигляді глюкуронідів. Індуктори ферментів застосовують у дозах на добу: зиксорин — 50—100 мг/кг 4 рази; бензонал — 20 мг/кг 3 рази; фенобарбітал — 5 мг/кг 4 рази. Оскільки лікувальні властивості індукторів проявляються лише через 12 — 24 год після застосування, у випадках гострої інтоксикації, клінічна картина якої розвивається стрімко і смерть настає в перші години від моменту проникнення токсичної речовини в організм, їх вводити недоцільно. 17.1.3. Інші методи активної детоксикації організму. Дуже ефективними методами лікування у випадках гострої інтоксикації є хірургічні методи — гемодіаліз, який проводиться за допомогою апарата "штучна нирка", перитонеальний діаліз, заміщення крові, гіпербарична оксигенація. Новим перспективним методом прискореного виведення багатьох токсичних речовин з організму є гемо- і лімфосорбція. Ці методи здійснюють шляхом перфузії крові (лімфи) хворого через спеціальну колонку (детоксикатор) з активованим вугіллям або іншим сорбентом. 17.1.4. Специфічна (антидотна) терапія. Антидоти (протиотрути) — це лікарські засоби, які при введенні в організм в умовах гострої інтоксикації можуть знешкодити (інактивувати) токсичну речовину, яка циркулює в кров'яному руслі або зв'язана з біологічним субстратом, усунути токсичний ефект її чи прискорити виведення з організму. Антидотна терапія є високоспецифічною і тому може бути використана тільки за умови кліпіко-лабораторної ідентифікації гострого отруєння. При помилковому введенні антидоту у великій дозі можливий також його токсичний вплив на організм потерпілого. Залежно від механізму дії умовно можна виділити такі групи антидотів: 1. Антидоти фізико-хімічні універсальні (наприклад, вугілля активоване), дія яких ґрунтується на фізико-хімічних процесах (адсорбція, розчинення). 2. Антидоти хімічні — механізм дії грунтується на хімічних реакціях, внаслідок чого токсичні речовини інактивуються і виводяться у вигляді нешкідливих речовин. 3. Антидоти фізіологічні (функціональні) — дія спрямована не на хімічну інактивацію токсичних речовин, а на усунення їх токсичних ефектів. 4. Імунологічні протиотрути (антитоксичні сироватки) — використовують для лікування при отруєннях тваринними отрутами (укуси гадюк, комах тощо). 5. Антидотно-лікувальні засоби змішаної дії. Однією з найважливіших вимог антидотної терапії слід вважати якнайкоротший час введення антидоту після отруєння. Чим раніше застосовано протиотруту, тим ефективнішою є її лікувальна дія. Сьогодні в арсеналі лікарів є порівняно невелика кількість засобів антидотного типу. Разом з тим існуючі антидоти за раціонального їх використання врятовують життя багатьом потерпілим. Унітіол. На початку 50-х років київськими токсикологами і хіміками під керівництвом акад. АМН СРСР О. І. Черкеса і професора В. Й. Петрунькіна було синтезовано і запропоновано для практичного застосування препарат унітіол, який за антидотною активністю перевершує зарубіжний препарат БАЛ, розроблений F. Peters і співавт. Унітіол (2,3-димеркаптопропансульфонат натрію) — це безбарвний кристалічний порошок, добре (на відміну від БАЛ) розчинний у воді. Препарат належить до групи дитіолів, тобто сполук, до структури яких входять дві активні сульфгідрильні (тіолові) групи (див. нижче). Фармакодинаміка. Унітіол має виразну антидотно-лікувальну дію в умовах гострого і хронічного отруєння тіоловими отрутами, тобто речовинами, які блокують сульфгідрильні групи білків і низькомолекулярних сполук (амінокислот, пептидів тощо). В основі механізму антидотної дії унітіолу лежить властивість його двох сульфгідрильних груп швидко вступати в реакцію з отрутою, запобігаючи її зв'язуванню з тіоловими групами ферментних білків. При цьому препарат утворює з отрутою малотоксичні водорозчинні комплексні сполуки, які швидко виводяться з організму. Ці сполуки за своєю міцністю перевершують ті, що створюються при взаємодії отрут з SH-групами біосубстратів. Унікальність унітіолу полягає в тому, що він не тільки зв'язує токсичну речовину, яка циркулює в крові, а й витісняє її з тіолових ферментів, реактивує їх, повертаючи до виконання життєво важливої ролі в метаболічних процесах організму. Показання: гостре і хронічне отруєння сполуками ртуті, арсену, кадмію, нікелю, хрому, кобальту, ртутьорганічних сполук, а також серцевими глікозидами, препаратами осарсолу, стрептоміцину. Протипоказання: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, артеріальна гіпертензія (призначати обережно). Побічна дія. У разі передозування або підвищеної чутливості до унітіолу вже через 10—15 хв після його введення можуть виникнути головний біль, запаморочення, блідість лиця, тахікардія, нудота (через 15 — 20 хв зникають). Тривале застосування унітіолу спричинюється до посиленого виведення з організму таких мікроелементів, як мідь, манган. Ацетилцистеїн (N-ацетил-α-цистеїн) у медичній практиці більше відомий як муколітичний засіб, дія якого пов'язана з його вільною сульфгідрильною групою (монотіол), яка відновлює (розщеплює) дисульфідні зв'язки білків слизу, розріджуючи його. Препарат синтезовано в Інституті органічного синтезу АН Латвії. У 70-ті роки XX ст. київськими токсикологами під керівництвом професора І. Г. Мізюкової встановлено, що ацетилцистеїн має високу ан-тидотну активність при гострих інтоксикаціях галоїдвуглеводнями аліфатичного ряду. Препарат також ефективний при інтоксикаціях серцевими глікозидами і фенацетином. Фармакокінетика. Ацетилцистеїн має високу біодоступність, розподіляючись переважно в нирках, печінці, легенях. У плазмі крові перебуває головним чином у вільному і лише частково у зв'язаному з білками стані. Час напіввиведення становить 1,5 год. Максимальний ефект настає через годину після внутрішньом'язового введення. Фармакодинаміка. В основі антидотно-лікувальної дії ацетилцистеїну (а точніше, цистеїну, який утворюється в організмі шляхом деацетилювання останнього) при гострих інтоксикаціях хлор-і бромпохідними аліфатичних вуглеводнів лежить конкурентна дія сульфгідрильної групи препарату. Іншими словами, препарат вступає в реакцію алкілювання з токсичною речовиною, запобігаючи блокуванню SH-груп білків та низькомолекулярних сполук організму і розвитку летальної інтоксикації. При цьому ацетилцистеїн сприяє збільшенню і прискоренню виведення токсичної речовини з організму головним чином через нирки (з сечею), легені (з видихуваним газом). Лікувальний ефект препарату сприяє зменшенню порушень функції нирок, печінки, легень і патоморфологічних змін у них. Показання: гострі отруєння, котрі виникають при пероральному та інгаляційному потраплянні до організму дихлоретану, епіхлоргідрину і напівпродуктів його синтезу — моно- і дихлоргідрину, хлористого алілу, бромистого метилу, металілхлориду, а також серцевих глікозидів і фенацетину. Ацетилцистеїн як специфічний засіб призначають разом із симптоматичними засобами (вітаміни, сечогінні, жовчогінні засоби, серцеві тощо). Протипоказання: бронхіальна астма, легенева кровотеча. Побічна дія: специфічний неприємний запах препарату, що може викликати нудоту, різкий біль і почервоніння в місці внутрішньом'язового введення. Комплексони. При інтоксикаціях поряд з тіоловими препаратами (унітіол, ацетилцистеїн) застосовують комплексони, які мають ефективні антидотнолікувальні властивості. Комплексони (хелатоутворювальні речовини) — це група сполук, здатних утворювати стійкі малодисоційовані комплекси з багатьма токсичними речовинами і швидко виводитись з організму. Як антидоти серед комплексонів у медичній практиці найчастіше застосовують тетацин-кальцій (кальцій-динатрієва сіль етилдіамінтетраоцтової кислоти), пентацин (кальцій-тринатрієва сіль діети-лентриамінопентаоцтової кислоти), пеніциламін, або купреніл (Д-2-аміно-З-меркапто-3-метилмасляна кислота), а також дефероксамін (десферал). У медичній практиці комплексони частіше використовують як засоби, що прискорюють виведення з організму багатьох токсичних важких і рідкоземельних металів, радіонуклідів, а також серцевих глікозидів у випадках їх передозування. Фармакодинаміка. Основою детоксикуючої дії комплексонів є їхня властивість утворювати міцні нейонізовані водорозчинні комплекси з багатьма неорганічними катіонами, в тому числі з важкими металами, і прискорювати виведення цих комплексів із сечею. Крім того, ці препарати сприяють мобілізації металу з тканинних депо і переходу його в плазму крові. Комплексони мають дуже низьку токсичність, достатньо великий діапазон терапевтичної дії, практично не піддаються розщепленню чи будь-якій зміні в біологічному середовищі, що є важливою фармакологічною особливістю. Показання: гострі та хронічні отруєння міддю, неорганічними сполуками ртуті, арсеном, оловом, золотом, цинком, свинцем, плутонієм, залізом, радіонуклідами. Купреніл є також засобом вибору у випадках хвороби Вестфаля — Штрюмпеля — Вільсона (гепатолентикулярна дегенерація) — порушення метаболізму міді та її надмірному відкладанні в печінці. Дефероксамін використовують не тільки як антидот при гострому отруєнні сполуками заліза, а також у випадках гемохроматозу для діагностики патологічного відкладання заліза. Протипоказання: захворювання нирок, печінки, гіпертензивна хвороба з порушенням функції нирок і явищами спазму вінцевих артерій; купреніл протипоказаний при підвищеній чутливості до пеніциліну (структурний аналог), а дефероксамін — при вагітності. Побічна дія: пентацин — запаморочення, головний біль, біль у грудях (тривале застосування — ушкодження нирок, порушення електролітної рівноваги, що усувається після припинення лікування); тетацин-кальцій і купреніл — зміни крові, біль у м'язах і суглобах, розлади травлення; швидке внутрішньовенне введення комплексонів може призвести до колапсу. Реактиватори холінестерази. Досить ефективним засобом лікування при інтоксикації антихолінестеразними засобами, в тому числі фосфорорганічними сполуками (ФОС) є атропін. Раніше його вважали майже єдиним антидотом ФОС. Проте атропін є неефективним при дуже тяжких отруєннях, викликає загрозу ускладнень після перенесеного отруєння у вигляді психічних порушень і м'язової слабкості; його неможливо використовувати профілактично. Поширеність хімічних сполук з антихолінестеразним механізмом дії зумовлена застосуванням їх як пестицидів (хлорофос, карбофос, ДДВФ, фосфамід та ін.), а також як лікарських засобів, що використовують у неврології, хірургії, офтальмології (армін, прозерин, галантамін та ін.). Антидотами токсичних речовин нового типу є реактиватори холінестерази: алоксим, дипіроксим, діетиксим, ізонітрозин. Фармакокінетика. Реактиватори холінестерази при їх підшкірному або внутрішньом'язовому введенні транспортуються досить швидко. Максимальний рівень оксимів у крові визначається через 6 —20 хв після ін'єкції. Терапевтична концентрація, а отже, ефективність препаратів зберігається близько 30 хв. Препарати легко проникають у різні органи і тканини (крізь гематоенцефалічний бар'єр не всі препарати проникають однаково), рівномірно розподіляючись у них. Реактиватори холінестерази метаболізуються переважно в печінці, виводяться з сечею. Фармакодинаміка. Антидотний механізм реактиваторів холінестерази при отруєнні антихолінестеразними речовинами полягає у відновленні (реактивації) ферментативних властивостей ацетилхолінестерази. Принцип реактивації полягає в тому, що антидот фосфорує холінестеразу, тобто руйнує хімічний зв'язок між токсичною речовиною і ферментом. У результаті відбувається реактивація ферменту. Таким чином, антидотний ефект реактиватора виявляється вже після інактивації отрутою біохімічної рецепторної структури. Реактиватори холінестерази можуть не тільки відновлювати її активність, а й вступати в реакцію з ФОС, безпосередньо утворюючи при цьому нетоксичні продукти гідролізу. Наявність позитивно зарядженого азоту в молекулі дипіроксиму допомагає його зближенню з фосфорованою холінестеразою, що сприяє розриву зв'язку токсичної речовини з ферментом, структура і функція якого відновлюються. При цьому утворюється комплекс реактиватор — отрута, не токсичний для організму. Одна молекула дипіроксиму може одночасно реактивувати дві молекули холінестерази, що й лежить в основі високої антидотної активності цього реактиватора холінестерази. Реактиватори холінестерази є ефективними при застосуванні не тільки з лікувальною, а й з профілактичною метою. Це може пояснити їх здатність оборотно пригнічувати холінестеразу, захищаючи її від інактивації токсичною речовиною. Ефективність реактиваторів холінестерази залежить від терміну їх застосування, їх потрібно вводити потерпілому в найкоротші строки від моменту потрапляння токсичної речовини до організму. Препарати значно активніші у разі профілактичного введення, ніж при застосуванні на фоні інтоксикації. Антидотний ефект реактиваторів холінестерази збільшується з підвищенням дози до оптимальної. Найефективніше реактиватори холінестерази діють у поєднанні з м-холіноблокаторами, зокрема з атропіном, які потенціюють антидотний ефект реактиваторів. Це дає змогу призначати м-холіноблокатори в таких дозах, в яких вони окремо не мають виразного лікувального ефекту. Однією з важливих фармакодинамічних особливостей реактиваторів холінестерази є їхня здатність проходити крізь гематоенцефалічний бар'єр. Це забезпечує реактивацію ферменту також у центральній нервовій системі, ушкодження якої в патогенезі отруєнь ФОС відіграє ключову роль. Найкраще проникають у центральну нервову систему діетиксим та ізонітрозин. При цьому значно поліпшуються показники біоелектричної активності мозку. Крім того, реактиватори холінестерази здатні практично повністю усувати блокаду нервово-м'язової передачі, зменшувати або повністю усувати міофібриляцію, запобігати брадикардії, слинотечі, міозу та іншим симптомам збудження м-холінореактивних біохімічних структур організму. Показання: лікування і профілактика гострих і хронічних отруєнь ФОС, що використовуються як пестициди (хлорофос, карбофос, дихлофос, метафос, тіофос, ДДВФ та ін.) чи лікарські засоби (армій та ін.); симптоми інтоксикації ФОС: збудження, міоз, пітливість, слинотеча, бронхоспазм, бронхорея, фібрилярні посіпування м'язів, клонікотонічні судоми, набряк легень, коматозний стан, втрата свідомості. Широкому застосуванню реактиваторів холінестерази в медичній практиці значною мірою перешкоджає їх висока токсичність. Проводяться дослідження щодо розроблення менш токсичних засобів, які поєднували б у собі властивості реактиваторів холінестерази і холіноблокаторів, що дало б змогу значно підвищувати їх антидотнолікувальну активність. Протипоказання: обережно призначати при міастенії. Побічної дії в рекомендованих дозах не чинять. |