Фармакология эндокринной системы. Фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ
 Скачать 26.54 Kb.
|
|
Фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ Нарушение обмена веществ– это бомба замедленного действия, которая в любой момент может нарушить нормальное течение вашей жизни. Обмен веществ (или метаболизм) – это химические реакции, протекающие в любом живом организме и основа жизни на Земле. В результате обмена веществ мы получаем необходимую энергию и избавляемся от токсичных продуктов жизнедеятельности. Сбои в метаболизме приводят к отравлению организма продуктами распада клеток и к самым тяжелым последствиям, вплоть до инвалидности и летального исхода. Главной опасностью заболевания является риск развития тяжелых нарушений в функционировании внутренних органов и систем. Они могут иметь как наследственный, так и приобретенный характер. Причинами сбоев в обмене веществ могут быть органические заболевания, неправильное питание или образ жизни, экология, воздействие радиации и пр. Возникновение у вас подобных нарушений может сигнализировать о наличии серьезных заболеваний или наоборот – стать толчком в их развитии. В большинстве случаев нарушение обмена веществ приводит к тяжелым осложнениям, представляющим реальную угрозу для вашего здоровья и даже жизни. Среди таких осложнений: Сахарный диабет Ожирение Гормональные расстройства Подагра Поражения мышц и костей Нарушения сердечно-сосудистой системы Колебания артериального давления Нарушения в работе печени и почек Гиперхолестеринемия Болезнь Гирке Согласно проведённым медицинским исследованиям, скорость развития этих патологий и осложнений в последние годы стремительно растёт. Нарушение обмена веществ (как и любая другая болезнь) возникает от совокупности различных факторов. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ И НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 1.ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. В последние годы выявляется достаточно большое количество пациентов, имеющих патологию щитовидной железы. В зависимости от причины диагностируют либо гипофункцию, либо гиперфункцию щитовидной железы. Причины Клинические проявления гипотиреоза * Атрофический гипотиреоз * Аутоиммунный гипотиреоз * Последствия операции, назначения радиоактивного йода, антитиреоидных средств * Врожденный * Дисгормональный * Вторичный (заболевания гипофиза или гипоталамуса) * Дефицит йода * Сонливость, утомляемость * Непереносимость холода * Сухость и уплотнение кожи и волос * Осиплость голоса * Увеличение массы тела * Медленное расслабление мышц и сухожильных рефлексов * Многие другие: * анемия, * деменция, * психоз, * брадикардия, стенокардия, перикардиальный выпот, * скованность мышц, * бесплодие, меноррагия, галакторея Фармакотерапия гипотиреоза включает: * патогенетическую (заместительную) фармакотерапию, * симптоматическую фармакотерапию. Заместительная фармакотерапия предусматривает применение: > тиреоидных гомонов, > синтетических аналогов гормона трийодтиторонина (лиотиронин) и тироксина (левотироксин). Симптоматическая фармакотерапия предусматривает применение: > липотропных препаратов (липостабил, липоевая кислота), > блокаторов перекисного окисления липидов (аевит, альфа-токоферол), > мочегонных средств (верошпирон, триампур, бринальдикс, урегит, фуросемид) в сочетании с препаратами калия для устранения выраженных отеков, > гепатотропных препаратов (эссенциале, карсил и др.) для улучшения функции печени. Средства заместительной фармакотерапии гипотиреоза. Фармакокинетика. Данные о всасывании тиреоидных гормонов в ЖКТ получены для экзогенных гормонов и для Т4, лежит в диапазоне от 35 до 80%. В то же время Т3 всасывается гораздо лучше (до 95%). Оба препарата могут вводиться внутривенно. У больных с гипертиреозом метаболические клиренсы Т4 и Т3 возрастают, а периоды полувыведения, соответственно, уменьшаются. У больных с гипотиреозом обычно наблюдаются обратные изменения. Метаболизм тиреоидных гормонов. Обычно ионизированная форма йода (в дальнейшем именуемая йодид) попадает в организм через ЖКТ с пищей, водой или лекарственными препаратами. Суточная потребность для взрослого около 150 мкг. Попавший в ЖКТ йодид быстро всасывается и переходит во внеклеточную жидкость. Щитовидная железа извлекает этой жидкости около 75 мкг йодида в сутки и использует его секреции гормонов, компенсируя потери йодида, выводимого с мочой. Транспорт тиреоидных гормонов Т4, и Т3 в плазме крови обратимо связан с белками, преимущественно с тироксинсвязывающим глобулином. Около 0,04% от общего количества Т4 и 0,4% Т3 обнаруживаются в свободной форме. Небольшое количество тироксина инактивируется путем дезаминирования, декарбоксилирования или конъюгируется, выводится в виде глюкуронидов или сульфатов. Основной путь периферического метаболизма тироксина - это дейодирование. Дейодирование Т4 лишает его одного атома йода в области внешнего кольца и превращает в трийодтиронин (Т3), который в 3—4 раза активнее Т4. Кроме этого, отщепление йода может происходить и у внутреннего кольца, превращая его в трийодтиронин (реверсивную форму рТ4), которая фармакологически неактивна. В течение суток в организме взрослого без нарушений функций щитовидной железы обычно образуется 75 мкг Т4, из которых потом при метаболизме получается примерно 25 мкг Т3 35 мкг рТ3 и около 15 мкг выводится в виде других метаболитов. Низкие уровни Т3 и рТ3 в плазме крови в норме обусловлены высокими метаболическими клиренсами этих соединений. Фармакодинамика. Тиреоидные гормоны отвечают за оптимальный рост, развитие, функции и поддержание всех тканей организма. Поскольку эффекты Т3 и Т4 качественно схожи, то в дальнейшем мы будем обсуждать их, не разделяя. Деятельность нервной, скелетной и репродуктивной тканей определяется тиреоидными гормонами. Их эффекты зависят от синтеза белка так же, как и от потенциации секреции и действия гормона роста. Дефицит тиреоидных гормонов на ранних стадиях развития организма приводит к необратимой деградации ментальных функций и карликовости - симптомокомплекс, типичный для врожденного кретинизма. Действие на рост и продукцию энергии связан со всеобъемлющим влиянием на метаболизм лекарственных препаратов, а также углеводов, жиров, белков и витаминов. Многие из этих изменений, в свою очередь, зависят от активности других гормонов. И наоборот, скорость секреции и инактивации практически всех остальных гормонов, включая катехоламины, кортизол, эстрогены, тестостерон и инсулин, зависят от состояния щитовидной железы. Многие проявления гиперактивности щитовидной железы приводят к повышению активности симпатической нервной системы, хотя уровень катехоламинов при этом не повышается. Возможным объяснением этому может являться увеличение количества β-адренорецепторов или усиление реактивности β-рецепторов без увеличения количества рецепторных центров. Изменения стимулированной катехоламинами аденилатциклазной активности сопряжено с изменениями активности щитовидной железы. Наиболее яркие проявления воздействия гормонов щитовидной железы наблюдаются со стороны сердечно-сосудистой системы: повышается периферическое сосудистое сопротивление, учащается сердечный ритм, увеличивается ударный и минутный объем, повы-шается сократимость, повышается инотропный и хронотропный эффекты. Ряд клинических проявлений связан с избыточной активностью адреналина - тремор, нервозность, тревожность, гиперкинезы и эмоциональная лабильность. Назначение препаратов высушенной щитовидной железы вместо синтетических препаратов необоснованно, так как проблемы, связанные с антигенностью белков, нестабильностью, вариабельностью концентрации гормонов и сложностью лабораторного мониторинга, перевешивают преимущество низкой цены. Значительные количества Т3, обнаруживаемые в некоторых экстрактах щитовидной железы, могут вызвать существенное повышение уровня Т3 и токсическое действие. 100 мг тиреоглобулина или 1,5 грамма высушенной щитовидной железы эквивалентны 100 мкг левотироксина (Т4) и 37.5 мкг лиотирони-на (Т3). Препараты Дозы и применение Тиреоидные гормоны Левотироксин натрия /L-тироксин 50/100 /Эутирокс. Принимают однократно натощак утром. Поддерживающая доза для большинства взрослых 75-150 мкг/сут. При превышении дозы 150 мкг препарат принимают в два приема. Лиотиронин/ Трийодтиронин 50 Начальная доза 20 мкг/сут с последующим увеличением дозы до 60 мкг/сут в 2-3 приема Тиреотом (левотироксин/40 мкг + лиотиронин/10мкг). Натощак за 30 мин до завтрака 0,5-1,0 таб/сут, запивая небольшим количеством жидкости; увеличивая дозу с интервалом 2-4 недели до поддерживающей (3-6 таб). Тиреокомб (левотироксин/70 мкг + лиотиронин/10мкг + калия йодид/150 мкг) Натощак за 30 мин до завтрака по 0,5-1,5 таб. в день Йодтирокс (левотироксин /100 мкг + калия йодид/130,8 мкг) Начальная доза 0,5 таб натощак за 30 мин до завтрака, запивая небольшим количеством жидкости, через 2-4 недели дозу увеличивают. Средняя поддерживающая доза 1 таб/сут. Антитиреоидные препараты Тиамазол/Мерказолил/Тирозол 20-40 мг/сут в 1-2 приема, поддерживающая доза 5-10 мг/сут Пропилтиоурацил/Пропилил 200-400 мг/сут в 3 приема Йодсодержащие препараты Калия йодид/Йодид 100 или 200 1 раз в день Срок годности препаратов высушенной щитовидной железы точно не определен, но известно, что при хранении в сухом виде ее активность сохраняется лучше. Синтетический левотироксин является препаратом выбора для заместительной терапии благодаря его стабильности, однородности, низкой стоимости, отсутствию чужеродных аллергенных белков, простоте лабораторного измерения его концентрации в сыворотке и длительному периоду полувыведения (7 дней), что позволяет назначать его один раз в сутки. Кроме того, Т4 внутри клеток превращается в Т3, следовательно, назначение Т4 позволяет получить оба гормона. Преимущества использования препаратов-дженериков левотироксина заключаются в их сопоставимой эффективности и более низкой стоимости по сравнению с патентованными средствами. Хотя лиотиронин в три или четыре раза активнее, чем левотироксин, он не рекомендуется для обычной заместительной терапии из-за более короткого периода полувыведения (24 часа), что требует многоразового назначения в сутки, более высокой цены и более сложного мониторинга адекватности заместительной терапии обычными лабораторными тестами. Кроме того, из-за более высокой активности и, следовательно, большей кардиотоксичности необходимо избегать назначения Т3 больным с заболеваниями сердца. Его использование наиболее обосновано и для непродолжительного подавления ТТГ. Так как нет необходимости принимать внутрь Т3, использовать более дорогой лиотрикс вместо левотироксина нецелесообразно. В препарате лиотрикс/эутирокс отношение Т4/T3 равно 4:1. Срок годности синтетических препаратов гормона около двух лет, особенно при хранении в темной посуде для минимизации спонтанного дейодирования. Доклинические и клинические наблюдения показали, что патология щитовидной железы может быть индуцирована лекарственными препаратами. При фармакотерапии гипотиреоза необходимо соблюдать меры предосторожности. Следует помнить, что у пожилых пациентов часто повышена чувствительность к тиреоидным гормонам. Это увеличивает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, инфаркт миокарда). У данной категории пациентов фармакотерапию гипотиреоза начинают с малых доз левотироксина (25 мкг), которые затем повышают до полной поддерживающей дозы в течение 6-12 недель. Особая осторожность необходима у пациентов, имеющих сопутствующую патологию (ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, нарушения функций печени и почек). При сопутствующем сахарном диабете после ликвидации гипотиреоза может понадобиться коррекция доз гипогликемических препаратов, поскольку тиреоидные гормоны ослабляют их эффект. Препараты, снижающие секрецию ТТГ: Допамин Глюкокортикоиды Препараты, снижающие секрецию ти-реоидных гормонов: Препараты йода Аминоглутетимид Препараты, снижающие абсорцию Т4 Холестирамин Алюминия гидроксид Железа сульфат Сукральфат Препараты, подавляющие превращение Т4 в Т3 Амиодарон b-адреноблокаторы Препараты, нарушающие транспорт Т4 и Т3 в сыворотке 1.Повышающие концентрацию сы-вороточного тироксин связывающего глобулина Эстрогены Тамоксифен 5-фторурацил Героин Метадон 2.Снижающие концентрацию сыво-роточного тироксин связывающего глобулина Андрогены Анаболические стероиды Глюкокортикоиды 3.Конкурирующие с Т4 за участки связи ТСГ Мефенамовая кислота Салицилаты (в больших дозах) Препараты, нарушающие метаболизм Т4 и Т3 (повышающие печеночный метаболизм Фенобарбитал Фенитоин Рифампицин Карбамазепин При определении фармакотерапии различных заболеваний необходимо принимать во внимание, что некоторым лекарственным средствам присуще изменять функционирование щитовидной железы. Некоторые препараты способны вызывать лекарственно индуцированный гипотиреоз. Препарат Эффект Комментарии Амиодарон Гипотироидизм: блокирует превращение Т4 в Т3, компенсаторное увеличение ТТГ Гипотиреоидный эффект выявляется у 2-20 % пациентов. Лития Гипотироидизм: в связи с содержанием йода в препарате Гипотиреоидный эффект выявляется у 5-15 % пациентов. Фармакотерапия тиреотоксикоза включает назначение патогенетических и симптоматических средств. Причины * Болезнь Грейвса * Токсический многоузловой зоб * Одиночная токсическая аденома * Тиреодит * Экзогенное поступление йода или прием йодсодержащих препаратов * Избыточный прием Т4 и Т3 * Эктопическая тиреоидная ткань (зоб яичника и т.п.) * Опухоль гипофиза точность с высокой фракцией выброса Клинические проявления гипертиреоза * Снижение массы тела при нормальном аппетите * Потливость, непереносимость жары * Утомляемость * Сердцебиения и перебои в области сердца; синусовая тахикардия или мерцательная аритмия * Стенокардия, сердечная недостаточность * Возбуждение, тремор * Генерализованная мышечная слабость, проксимальная миопатия * Диарея * Олигоменорея, бесплодие * Зоб * Ретракция век, несмыкающая глазная щель Патогенетическая терапия предусматривает применение: * тиреостатических препаратов, * препаратов неорганического йода, * радиоактивный йод. Патогенетическая фармакотерапия обеспечивает: > снижение синтеза тиреоидных гормонов на уровне блокады их йодизации и конъюгации (производные имидазола – тиамазол); > снижение синтеза тиреоидных гормонов на уровне блокады секреции тиреотропного гормона (препараты йода); > торможения периферической конверсии тироксина в трийодтиронин (производные тиоурацила – пропилтиоурацил); > блокирование конверсии тироксина и торможения высвобождения тиреоидных гормонов из тиреоглобулина (препараты лития); > торможение захвата йода щитовидной железой (перхлорат калия). Фармакокинетика. Пропилтиоурацил быстро всасывается в ЖКТ, достигая максимальных концентраций в плазме крови через 1 ч. Биодоступность 50-80% обусловлена неполным поглощением или высоким эффектом преси-стемного метаболизма в печени. Объем распределения составляет около 0,7 л/кг. Короткий период полувыведения - 1,5 ч у пропилтиоурацил имеет небольшое влияние на длительность действия, так как препарат накапливается в ткани щитовидной железы. Пропилтиоурацил обычно принимают внутрь каж-дые 6 ч, поскольку однократно принятая доза в 100 мг препятствует включению 60% йода в молекулы тиреоидных гормонов в течение 7 ч. Большая часть пропилтиоурацила экскретируется в виде неактивного глюкуронида почками в те-чение 24 ч. Пропилтиоурацил проникает через плацентарный барьер и накапливается в щитовидной железе эмбриона, поэтому при беременности нужно соблюдать особую осторожность. Тиамазол хорошо всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Максимальные концентрации в плазме крови наблюдаются через 0,5—1 ч после приема внутрь. Период полувыведения из организма составляет около 6 ч. Метаболизируется в печени, где превращается в карбимазол. Элиминация осуществляется почками, через которые выводится сам препарат в неизмененном виде (25—30%) и его метаболиты. Тиамазол проникает через плаценту и выделяется с материнским молоком. Фармакодинамика. Перечисленные препараты блокируют синтез Т3 /трийодтиронина и Т4 /тетрайодтиронина (тироксина) на уровне йодированных тирозинов, что приводит к снижению циркулирующих в крови тиреоидных гормонов и способствует уменьшению симптомов тиреотоксикоза. Кроме того, эти тиреостатики оказывают иммуномодулирующий эффект, который проявляется в активации Т-супрессоров и подавлении Т-хелперов, снижением в крови титра тиреоидстимулирующих антител. Тиамазол блокирует взаимодействие моно- и дийодтирозинов, включение йода в йодтирозины. Пропилтиоурацил, кроме того, подавляет монойодирова-ние тироксина и его конверсию в Т3. В результате применения этих препаратов снижается образование Т3 и Т4. Побочные реакции: аллергическая сыпь, лейкопения, агранулоцитоз, артралгии, миалгии, анемия. Противопоказания. Антитиреоидные препараты нельзя применять в период лактации и при заболеваниях печени с желтухой. Симптоматическая терапия тиреотоксикоза предусматривает применение: > седативных средств, > β-адреноблокаторов, > кардиотоников, > плазмозамещающих растворов и электролитов. Седативные средства необходимы для уменьшения возбудимости ЦНС. С этой целью используются фенобарбитал, транквилизаторы. Бета-адреноблокаторы уменьшают кардиогенные проявления тиреотоксикоза. Они урежают частоту сердечных сокращений, снижают артериальное давление, устраняют тремор, потливость. Кроме того, β-адреноблокаторы влияют на внетиреоидный метаболизм Т4, уменьшая образование из него Т3 и повышая образование малоактивной гормональной формы - реверсивного Т3 (обратный Т3). Непосредственно на функцию щитовидной железы эти препараты не влияют, поэтому целесообразно использовать их одновременно с тиреотоксическими препаратами. 2. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРАЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Фармакотерапия гипопаратиреоза. Патогенетическая фармакотерапия проводится паратиреоидином или препаратами кальция. Тяжелая гипокальцемия с тетанией требует неотложного внутривенного введения 10-20 мл 10% раствора глюконата кальция, затем про-должают введение кальция 1-2 мг/(кг в ч) на 1 кг до достижения более высокого, близкого к нормальному уровня кальция плазмы. При хроническом гипопаратиреозе назначают кальциферол и препараты кальция внутрь. Больной должен получать 1,5-2 г кальция в сутки в виде лактата или глюконата (1 г кальция содержится в 8 г лактата кальция или 11 г глюконата кальция). При низком уровне паратгормона и наличии гиперфосфатемии вводят кальциферол в дозе 100 000 - 200 000 ME в сутки с последующим некоторым уменьшением дозы при повышении уровня кальция. Для уменьшения кальциурии у таких больных используют тиазидовые диуретики в обычных дозах, что позволяет также предупредить возникновение почечнокаменной болезни. При гипомагнезиемии внутривенно вводят 1-2 г магния в виде 10 % раствора его сульфата. В последующем назначают препараты магния перорально в сочетании с кальциферолом. При остеомаляции или гипокальциемии у больных эпилепсией, принимающих противосудорожные препараты, назначают эргокальциферол в дозе 50000-100 000 ME в сочетании с препаратами кальция. Эргокальциферол (витамин D2) или его аналог - дигидротахистерол (тахистин) стимулируют всасывание кальция в кишечнике, мобилизацию его из костей, что приводит к стабилизации содержания кальция в крови. Эти препараты могут быть использованы для предупреждения тетанических приступов. Фармакотерапия гиперпаратиреоза. При выраженной гиперкальциемии требуется неотложное введение большого количества жидкости (не менее 3 л раствора хлорида натрия в течение 8-10 ч). Ион натрия способствует выведению кальция благодаря торможению его реабсорбцин в почечных канальцах. Одновременно вводят фуросемид или урегит внутривенно. Для уменьшения всасывания кальция в кишечнике назначают кортикостероиды (антагонисты эргокальциферола). Применяют также митрамицин - антибиотик, тормозящий резорбцию костной ткани. При применении этого препарата могут развиться тромбоцитопения, некроз печеночной ткани, повышение свертываемости крови, поражение почек. Гипофосфатемия, наблюдающаяся при первичном гиперпаратиреозе, препятствует проникновению кальция в кости. Для ее коррекции вводят фосфат по 1-1,5 г в сутки в течение нескольких дней. При гиперкальциемии, обусловленной саркоидозом, интоксикацией кальциферола, опухолями, включая миеломную болезнь, используют глюкокортикоиды - преднизолон. Снижение уровня кальция в крови может быть также достигнуто при применении кальцитонина, который вводят подкожно по 50-100 ЕД с интервалом 6-12 ч. При злокачественных новообразованиях гиперкальциемия может развиться в результате выделения простагландинов, выброс которых может быть заблокирован НПВС. |