прогр. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования калмыцкий государственный университет

• Название: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования калмыцкий государственный университет
• Дата: 01.04.2018
• Размер: 77.64 Kb.
• Имя файла: прогр.docx
• Тип: Программа; #39981
• страница: 4 из 4

8. Клеточный тип иммунного реагирования обеспечивается Т-клетками как основными эффекторами специфического ответа.

Завершение внутритимусного развития лимфоцитов приводит к формированию двух основных субпопуляций - наивных клоноспецифических СD8 и СD4 Т-клеток. Для того чтобы эти клетки вступили в эффекторную фазу уничтожения антигена, необходимо их дополнительное созревание.

Внетимусный период развития Т-клеток включает три этапа: распознавание антигена, созревание наивных Т-клеток до активных эффекторов и собственно эффекторное действие созревших клеток. При распознавании антигена на поверхности антигенпрезентирующих клеток (макрофагов, дендритных клеток, В-клеток) формируется два сигнала, активирующих Т-клетки к дальнейшему развитию: первый сигнал - в результате взаимодействия Т-клеточного рецептора (ТСR) с иммуногеном и второй сигнал - от взаимодействия костимулятора В7 с соответствующим лигандом Т-клеток СD28.

Прошедшее распознавание антигена приводит к формированию трех функционально активных субпопуляций: цитотоксических СD8 Т-клеток, СD4 Т-клеток воспаления (Т_Н1) и хелперных СD4 Т-клеток (Тн2).

В результате распознавания антигена зрелыми цитотоксическими СD8 Т-клетками в эффекторную фазу иммунного ответа происходит синтез и секреция цитотоксических белков, которые определяют либо некроз, либо апоптоз клеток-мишеней. Созревшие СD4 Т-клетки воспаления после распознавания антигена на поверхности макрофагов начинают усиленную секрецию цитокинов ИФН-у и ФНО-а, которые обеспечивают успешное разрушение внутримакрофагальных патогенов. Зрелые хелперные СD4 Т-клетки - участники гуморального иммунного ответа.

9. Гуморальный иммунный ответ есть функция В-клеток, трансформирующихся в активные продуценты антител — плазмоциты. Образуемые антитела выполняют три основные задачи: нейтрализацию антигена, его специфическую опсонизацию и активацию белков системы комплемента. Белки системы комплемента, в свою очередь, выполняют ряд функций: неспецифически опсонизируют антиген, формируют поры на поверхности корпускулярных антигенов, определяя их гибель, выступают в качестве аттрактантов, привлекая в зону проникновения патогена клетки воспаления.

В-лимфоциты, закончившие дифференцировку в костном мозге и частично на периферии, остаются функционально неактивными и создают лишь потенциал к будущей встрече с антигеном. Примированная антигеном В-клетка должна пройти путь дополнительной дифференцировки до функционально активного плазмоцита.

По мере развития гуморального иммунного ответа от момента распознавания антигена до наиболее активной продукции антител происходит по крайней мере два важных события: переключение синтеза антител с одного изотипа на другой и повышение аффинности синтезируемых антител. Местом развития этих событий являются вторичные фолликулы, или зародышевые центры. Именно здесь в процесс функционального созревания В-лимфоцитов вступают два типа клеток - дендритные клетки фолликулов и хелперные СD4 Т-клетки. Первые из них обеспечивают отбор В-клеток на повышенную аффинность, вторые - переключение синтеза антител. В результате вступления данных клеточных типов в иммунный ответ окончательно завершается процесс дифференцировки В-клеток - формируются плазмоциты, активно продуцирующие антитела высокой аффинности, и образуются клетки памяти.


10. Антигенами являются структурно чужеродные для данного
организма вещества, способные вызывать иммунный ответ.

Антигены обладают двумя основными характеристиками — антигенной специфичностью и иммуногенностью. Антигенная специфичность есть свойство, отличающее данный антиген от индивидуального антигенного состава иммунизируемого организма (реципиента). Наличие антигенной специфичности проверяется по реакции антигенного вещества с предсуществующими антителами. Иммуногенность представляет собой способность антигенно чужеродного материала инициировать иммунный ответ.

Комплексные антигены (белки, полисахариды) имеют участки, состоящие из немногих аминокислот или углеводов, получивших название эпитопов, или антигенных детерминант, на которые собственно и формируется специфический иммунный ответ.

Все антигены делят на тимусзависимые и тимуснезависимые. Первые из них не могут активировать В-лимфоциты без участия Т-клеток. Вторые способны к независимой от Т-клеток активации этих лимфоцитов.


Иммуноглобулины (антитела) — белки, продуцируемые плазмоцитами и осуществляющие специфическую реакцию нейтрализации антигена, вызвавшего их образование.

Известно всего пять классов (изотипов) иммуноглобулином IgМ, IgВ, IgG, IgА и IgЕ, характеризующихся общим планом строения. Мономерная форма иммуноглобулина состоит из двух тяжелых (Н) и двух легких (L) цепей, объединенных в единую молекулу дисульфидными связями. , IgG, IgВ и IgЕ, являются мономерами; IgМ - пентамер; IgА — димер или тример. Различии между иммуноглобулинами связаны с характерными особенностями строения тяжелых цепей. Как тяжелые, так и легкие цепи состоят из доменов — гомологичных участков полипептидной цепи, замкнутых на себя дисульфидными связями. Тяжелые и легкие цепи имеют К-концевую вариабельную область (V), включающую один У-домен, и константную область (С), состоящую у тяжелых цепей из трех или четырех С-доменов в зависимости <от и класса иммуноглобулинов.

Специфичность иммуноглобулинов формируется при взаимодействии V-доменов тяжелых и легких цепей. Меняющаяся от белка к белку аминокислотная последовательность V-доменов, определяющая собственно специфичность иммуноглобулинов, зависит от рекомбинации набора генов для V-области в процессе созревания В-клеток.

Вариабельность иммуноглобулинов, точнее V-доменов тяжелых (Н) и легких (L) цепей этих молекул, зависит от нескольких внутриклеточных явлений:

а) наличия в геноме множества V-генов как для Н-, так и для L-цепи, каждый из которых кодирует самостоятельный и отличающийся по специфичности V-домен;

б) процесса соматической рекомбинации: поскольку V-локус
включает не только собственно V-гены, но и несколько дополни
тельных генных сегментов — D и J, образование зрелого V-гена
(VDJ для IgН или VJ для IgL) является результатом случайного
сочетания в процессе рекомбинации одного из V-генов с одним
из D- и J-генных сегментов;

в) у некоторых видов, например у птиц, наблюдается явление
генной конверсии — включение в состав активного V-гена нуклеотидов

д) взаимодействия IgН с IgL при внутриклеточном образовании иммуноглобулина: поскольку сформировавшаяся иммуноглобулиновая молекула состоит из Н- и L-полипептидов, V-домены
которых совместно образуют антигенраспознающий участок, а в клонах В-клеток специфичность таких V-доменов случайна, то случайной будет и специфичность всей молекулы;

е) явления соматического мутагенеза — точечных замен в последовательности нуклеотидов V-генов при созревании В-клеток;

ж) смещения рамки считывания с D-генного сегмента.

Основным антигенраспознающим рецептором В-клеток является поверхностный иммуноглобулин, относящийся к IgМ-классу (sIgМ). Т-клеточный антигенраспознающий рецептор (ТСR)
по своим структурным характеристикам относится к суперсемейству иммуноглобулинов. Он построен из двух цепей —α и β которые, так же как и иммуноглобулины, имеют вариабельный (V) и
константный (С) домены. Специфичность ТСR определяется взаимодействием V-доменов α и β-цепей. Вариабельность V-доменов, как и у иммуноглобулинов, зависит от рекомбинации генов,
контролирующих V-домены ТСR. При этом особенности распознавания антигена у двух типов рецепторов отличаются. Если sIg и
растворимые формы иммуноглобулина способны к непосредственному распознаванию В-клеточных эпитопов, то ТСR распознает свои Т-клеточные эпитопы только в комплексе с молекулами I
или II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). Комплекс экспрессируется на поверхности антигенпрезентирующих клеток (макрофагов, дендритных клеток, В-лимфоцитов).

13. Среди различных белков, принимающих участие в иммунологических процессах, имеется значительное количество таких, которые по основным структурным характеристикам (гомология аминокислотной последовательности и доменная организация полипептидов) могут быть объединены в единую молекулярную систему — суперсемейство иммуноглобулинов. В систему иммуноглобулинподобных гомологов включены молекулы Т-клеточного антигенраспознающего комплекса, молекулы I и II классовМНС, корецепторы Т-клеток СD4 и СD8, адгезины, рецепторы к иммуноглобулинам. Особое место занимают однодоменные белки Тhу-1, β₂-микроглобулин, Р₀, как эволюционные предшественники всего суперсемейства.

14. Цитокины как эндогенные регуляторы иммунных процессов. К настоящему времени известно более 30 цитокинов.

В силу структурных особенностей и биологического действия все цитокины делятся на несколько групп: гемопоэтины, интерфероны, цитокины суперсемейства иммуноглобулинов, цитокины ФНО-семейства, хемокины.

Биологическая активность цитокинов проявляется в регуляции таких процессов, как: пролиферация и дифференцировка ранних предшественников иммунокомпетентных клеток, созревание наивных Т- и В-клеток в зрелые эффекторы клеточного и гуморального иммунного ответа, переключение синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой, индукция цитотоксичности у макрофагов, активация натуральных киллеров, формирование наряду с другими факторами воспалительной реакции и острофазного ответа.

Главный комплекс гистосовместимости представляет собой группу близкосцепленных генов, основное предназначение которых - контроль различных функциональных проявлений иммунной системы.

Комплекс расположен у человека на 6-й, а у мышей на 17-й хромосоме и занимает значительный участок ДНК, включающий до 4 • 10⁶ пар оснований, или около 50 генов. Основной особенностью комплекса является как его значительная полигенность - наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых гомологичны в структурном отношении и выполняют идентичные функции, так и ярковыраженный полиморфизм - присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу. Полигенность и полиморфизм определяют антигенную индивидуальность особей вида.

Комплекс включает три группы генов. Каждая группа представлена генами, контролирующими синтез полипептидов одного из трех классов. Наиболее важны в иммунологическом смысле молекулы I и II классов. Основная функция этих молекул - представление антигена в иммуногенной форме на поверхности антигенпрезентирующих клеток для цитотоксических СD8 Т-клеток и СD4 хелперных/воспалительных Т-клеток соответственно.

16. Генетический контроль силы иммунного ответа осуществляется одним аутосомным, доминантным геном (Ir-геном), локализованным в главном комплексе гистосовместимости. Фенотипическим продуктом Ir-гена является молекула II класса главного комплекса гистосовместимости. Механизм контроля реализуется через возможность молекул II класса представлять антиген в иммуногенной форме на поверхности антигенпрезентирующих 

клеток.

17. Аллогенная ингибиция (гибридная резистентность) представляет собой явление подавления роста и развития клеток и тканей в генетически чужеродном микроокружении при отсутствии активных процессов иммунологической природы. Доминирующее значение в феномене аллогенной ингибиции принадлежит молекулам I класса главного комплекса 

гистосовместимости. Различия по этим молекулам между донором трансплантируемых клеток и реципиентом будут основной причиной явления.

Один из возможных механизмов отмены аллогенной ингибиции связан с созданием микроокружения у реципиента, генетически идентичного трансплантируемым клеткам донорского происхождения.

Другой способ состоит в фенотипической коррекции трансплантируемых клеток. Их предварительная инкубация с мРНК для антигенов гистосовместимости, выделенной от реципиента, отменяет эффект аллогенного подавления.

Явление может быть использовано для анализа механизмов апоптоза и адгезивных свойств молекул главного комплекса гистосовместимости.

18.Помимо специфического иммунного ответа организм способен развивать специфическую неотвечаемость к антигену. Это явление приобретенной ареактивности стали называть иммунологической толерантностью (терпимостью). Феномен приобретенной толерантности, как и феномен иммунологической реактивности, строго специфичен, и индуцируемая толерантность к одному антигену не отменяет ответа к другому. 

Экспериментальное воспроизведение толерантности дало понимание того факта, что- явление специфической неотвечаемости представляет собой 

физиологически нормальный процесс, проявляющий себя в онтогенезе и направленный на создание ареактивности к собственным антигенам.

19.Трансплантационный иммунитет представлю собой специфическую реакцию организма на генетически чужеродный биологический материал, проявляющуюся в отторжение неродственного трансплантата и создании иммунологической памяти от первичного контакта с чужеродностью. Иммунная реакция отторжения трансплантата носит комплексный характер и включает как специфические, так и неспецифические компонента. Основными участниками отторжения являются цитотоксические СD8 Т-клетки. Кроме того, в реакции принимают участие специфические
иммуноглобулины, а также СD4 Т-клетки воспаления, макрофаги, натуральные киллеры. Макрофаги и другие фагоцитирующие
клетки являются участниками воспалительной реакции, 

развивающейся в зоне отторжения трансплантата.

Успех трансплантации в клинике зависит от индивидуального подбора пар донор-реципиент по признаку максимально возможной идентичности по трансплантационным антигенам, а также от правильного применения иммунодепрессантов.

Одной из характеристик злокачественно трансформированных опухолевых клеток является появление новых, неизвестных для нормальных клеток антигенных особенностей. 

Появление новых антигенных свойств у опухолевых клеток вызывает
развитие противоопухолевого иммунитета. Однако эффективность
иммунного ответа к опухолям часто блокируется либо недостаточной иммуногенностью опухолевых антигенов, либо продукцией супрессорных факторов злокачественно измененными клетками.

21. Известны два основных типа повышенной иммунной реактивности: гиперчувствительность немедленного типа и гиперчувствительность замедленного типа. Первый тип реакции проявляется при участии антител IgЕ, которые цитофильны по отношению к тучным клеткам и базофилам — продуцентам медиаторов воспаления, а также IgG. Второй тип реализуется с помощью СD4 Т-клеток воспаления (прежнее их обозначение Т_гзт) как 

основных эффекторов, обеспечивающих накопление в зоне воспаления
макрофагов.

22.В тех случаях, когда в организме появляются антитела или
клоны Т-клеток, реагирующие с собственными антигенами, развиваются аутоиммунные расстройства. Известные аутоиммунные
заболевания классифицируют по основному механизму иммунологических процессов, включенных в их развитие: группа заболеваний, обусловленная антителами к антигенам собственных клеток или клеточного матрикса; заболевания, вызванные патогенным действием иммунных комплексов — аутоантител с антигенами организма; заболевания, причиной которых являются аутоантигенспецифические Т-клетки.

23. Все иммунодефицитные состояния делятся на две большие
группы: врожденный (наследственно обусловленный) иммунодефицит и приобретенный иммунодефицит.

В основе наследственно обусловленного иммунодефицитного состояния лежат дефекты генов, контролирующих работу определенных звеньев иммунной системы. В то же время приобретенный иммунодефицит есть результат воздействия факторов внешней среды на клетки иммунной системы. Среди таких наиболее изученных факторов следует отметить облучение и фармакологические средства. К категории иммунодефицитных состояний, вызванных факторами внешней среды, относится и синдром приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), провоцируемый соответствующим вирусом.

24. Становление Т- и В-систем иммунитета у развивающегося зародыша происходит очень рано. Уже через 6 недель у эмбриона человека регистрируется закладка эпителиального тимуса. Через 7 недель лимфоциты печени реагируют на аллоантигены в смешанной культуре лимфоцитов. На 8-й неделе зачаток тимуса заселяется лимфоцитами, появляются тельца Гассаля, паренхима органа дифференцируется на корковую и мозговую зоны. Столь же раннее становление Т-системы известно для мышей, овец, птиц, земноводных, рыб.

IgМ в цитоплазме больших лимфоцитов появляется на 8 неделе, хотя определяемый синтез иммуноглобулинов регистрируется только на 11 — 12-й неделе беременности. К моменту рождения Т- и В-системы сформированы по основным признакам, однако для достижения полной функциональной зрелости требуется еще некоторое время постнатального развития.

В пожилом возрасте функции как хелперных, так и супрессорных Т-клеток подавлены, что приводит к развитию неопластических поражений и аутоиммунных расстройств.

25. Основные вопросы эволюционной иммунологии связаны с решением проблем возникновения способности к специфическому антигенному распознаванию, т.е. появления антигенраспознающих рецепторов как молекулярных факторов такого распознавания, определения путей эволюционного происхождения лимфоцитов — основных участников иммунологических событий, оценки роли специфического иммунитета в эволюционном развитии многоклеточности.

Накопленные факты по широкому распространению однодоменных белков — гомологов доменов Т-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов от одноклеточных до высших многоклеточных животных, включая человека, возникновению специфического аллоантигенного распознавания у губок и кишечнополостных, появлению лимфоцита как самостоятельного клеточного типа у первично- и вторичноротых, а также представления о том, что уровень клеточного мутационного риска находится в прямой зависимости от количества воспроизводящихся клеток, позволяют судить о том, что иммунитет явился важным фактором прогрессивного развития в мире животных по линии увеличения абсолютного количества соматических клеток.