УММС_ОП_04_Генетика_человека_с_основами_медицинской_генетики. Фгб поу кисловодский медицинский колледж минздрава россии учебнометодические материалы для студентов
 Скачать 1.2 Mb.
|
|
Тема 6. Наследование признаков при моногибридном и дигибридном скрещивании Законы Менделя и хромосомная теория наследственности явились основой для изучения типов наследования признаков и проведения генеалогического анализа, то есть анализа родословных. Подчеркнем еще раз, что также как раньше мы будем говорить о наследовании моногенных или как их еще иногда называют менделирующих признаков, то есть таких признаков, проявления которых зависят от различных состояний одного гена. Такие признаки относятся к качественным, они существует в виде альтернативных состояний, при этом переходные формы отсутствуют. Это справедливо даже для таких случаев, когда доминирование одного признака над другим не является полным. Характер наследования моногенных признаков зависит от двух обстоятельств: (1) является признак доминантным или рецессивным и (2) находится ли соответствующий ген в аутосоме или в половой хромосоме. В соответствии с этим выделяют аутосомно-доминантный тип наследования, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом, который, в свою очередь, также может быть доминантным или рецессивным. При неполном доминировании расщепления по фенотипу и по генотипу полностью совпадают. Болезни, обусловленные мутациями в митохондриальной ДНК, также имеют свои особенности наследования. Если речь идет об экспериментальных животных, то для изучения наследования используют моногибридные скрещивания и на протяжении последующих поколений проводят количественную оценку потомков, различающихся по исследуемому признаку. Скрещивания между гибридами первого поколения и родительскими формами (Аа х АА и Аа х аа) называются возвратными, если при этом родительская форма относится к классу рецессивных гомозигот, скрещивание называется анализирующим. При аутосомно-доминантном типе наследования при скрещивании гомозиготных алтернативных особей признак проявляется в каждом поколении вне зависимости от пола у всех потомков в F1 и в 75% случаев – в 33 F2. Особи с доминантным признаком могут быть как гомозиготными (АА), так и гетерозиготными (Аа) носителями доминантного аллеля. Для того чтобы это выяснить, необходимо провести анализирующее скрещивание такой особи с рецессивной гомозиготой. Если исследуемая особь является доминантной гомозиготой, то все потомки от этого скрещивания будут иметь доминантный признак, и при этом будут гетерозиготами (Аа). Во втором случае в потомстве с равной вероятностью будут наблюдаться особи как с доминантным (Аа), так и с рецессивным (аа) признаком. Методы гибридологического анализа для человека не применимы. Определения типа наследования может проводиться только на основе анализа родословных. В некоторых случаях аутосомно-доминантное заболевание присутствует у одного из родителей больного. При этом вне зависимости от пола вероятность проявления признака в потомстве гетерозиготного носителя доминантной мутации составляет 50%, а гомозиготного – 100%. Но чаще всего (до 90% случаев) доминантные заболевания являются результатом мутации de novo. В этом случае они выглядят как спорадические заболевания. При аутосомно-рецессивном типе наследования признак у гибридов первого поколения будет отсутствовать, однако в F2 вероятность рождения особей с рецессивным признаком составит 25% вне зависимости от их пола. При проведении анализирующего скрещивания рецессивный признак, также, как и доминантный, будет наблюдаться у половины потомков. Особи с рецессивным признаком являются гомозиготными носителями рецессивного аллеля (аа). Чаще всего они появляются в потомстве гетерозиготных родителей, которые сами не имеют рецессивного признака, но являются гетерозиготными носителями мутации. Таких родителей называют облигатными гетерозиготами. Вероятность рождения больного ребенка у облигатных гетерозигот по закону Менделя составляет 25%. Если речь идет об аутосомно-рецессивном заболевании, то родители больного ребенка, как правило, здоровы, но они могут иметь нескольких больных детей. Дети с аутосомно-рецессивным заболеванием часто рождаются в родственных браках, причем вероятность рождения больного ребенка возрастает с увеличением степени родства между родителями. Аутосомно-рецессивные мутации могут накапливаться в популяции, так как гетерозиготные носители не подвержены давлению отбора. Если родители больного ребенка не состоят в родстве, то чаще всего они несут разные мутации в одном и том же гене, а их больные дети наследуют каждую из этих мутаций, то есть являются компаунд-гетерозиготами. Аутосомно-рецессивный тип наследования характерен для большинства наследственных ферментопатий. Особенности наследования признаков, определяемых генами, локализованными в половых хромосомах, объясняются тем, что в Y- хромосоме генов немного и практически нет гомологов генов X-хромосомы. В результате рецессивные аллели большинства генов X-хромосомы проявляются у особей мужского пола. Такое состояние рецессивного аллеля, 34 когда у него отсутствует гомолог – (а/-), называется гемизиготным. Заметим, что этот термин относится не только к генам, локализованным в половых хромосомах, но и к аутосомным генам в тех случаях, когда область локализации этого гена в одной из гомологичных хромосом делетирована, то есть отсутствует. При Х-сцепленном наследовании будут наблюдаться фенотипические различия в потомстве в зависимости от направления скрещивания, то есть в зависимости от присутствия в родительском поколении признака у матери или отца. Если признак доминантный и присутствует у гомозиготной матери, то в F1 все особи независимо от пола будут иметь этот признак, а в F2 будет наблюдаться расщепление 3:1, при этом признак будет отсутствовать только у половины особей мужского пола. В потомстве гетерозиготной матери вероятность рождения особей с доминантным признаком составит 50% независимо от пола. Если же доминантный признак в родительском поколении будет у отца, то в первом поколении этот признак будет присутствовать только у дочерей, а во втором – как у дочерей, так и у сыновей с вероятностью 50%. При рецессивном сцепленном с полом типе наследования признак чаще всего будет выявляться у особей мужского типа, и будет наблюдаться передача признака от «деда» к «внуку». Никогда не будет наблюдаться передача заболевания от отца к сыну, так как сын не наследует Х-хромосому отца, она всегда материнского происхождения. В большинстве случаев особи мужского пола с рецессивным сцепленным с полом признаком с вероятностью 50% будут появляться в потомстве гетерозиготных матерей, не имеющих этого признака. Все потомки первого поколения у отца с рецессивным признаком не будут иметь этого признаки, однако половина его дочерей будут нести мутацию в гетерозиготном состоянии, и вероятность рождения у них особей мужского пола с рецессивным признаком, как мы уже говорили раньше, составит 50%. Тип наследования признаков, определяемых генами Y-хромосомы, называется голандрическим и для него характерна передача признака от отца к сыну. В последние десятилетия накопилось много фактов, свидетельствующих о наличии большого числа отклонений от менделеевских типов наследования. К неменделирующим заболеваниям с нетрадиционным типом наследования, относятся митохондриальные болезни, однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга, а также болезни экспансии, обусловленные присутствием динамических мутаций. Митохондриальный или цитоплазматический тип наследования называют материнским. Мужские половые клетки, хотя и содержат очень небольшое количество митохондрий, обеспечивающие их подвижность, но не передают их потомству. Поэтому все митохондрии плода, независимо от его пола имеют материнское происхождение. Таким образом, женщина передает свой генетический материал не только через хромосомы, но и с митохондриальной ДНК (мтДНК), причем с равной вероятностью как мальчикам, так и 35 девочкам. В дальнейшем мы более подробно обсудим все типы наследования на примере различных болезней человека. Подчеркнем еще раз, что рассмотренные выше закономерности наследования справедливы для моногенных признаков. В каталоге генов человека и генетических болезней, который на протяжении нескольких последних десятилетий составлялся при непосредственном участии и под руководством выдающегося медицинского генетика современности Виктора А. МакКьюзика, представлено описание более 16000 генов, ответственных за фенотипические моногенные признаки. Примерно для 11000 из них установлен тип наследования, картировано более 8000 генов человека. Около 4500 генов связано с различными моногенными заболеваниями. Примерно для 4000 моногенных болезней установлен тип наследования. Количество аутосомных заболеваний превышает 3500, причем число доминантных и рецессивных заболеваний примерно одинаково, хотя доминантных все-таки несколько больше. Более 300 болезней наследуется по Х-сцепленному типу, всего несколько (не более 10) – по Y-сцепленому и немногим более 20 заболеваний обусловлены мутациями в митохондриальных генах. В некоторых случаях ни один из родителей не является носителем мутации, присутствующей у их ребенка. Мы уже писали о том, что мутации в определенном гене могут возникнуть de novo в период гаметогенеза в одной из половых клеток родителей. Некоторые аутосомно-доминантные заболевания целиком обусловлены мутациями, возникшими de novo. К их числу относится ахондроплазия, при которой у большинства больных обнаруживается специфическая мутация в гене рецептора 3 фибробластных факторов роста (Fgf). Практически во всех случаях возникают de novo замены одной из гомологичных аминокислот (пролина) в генах трех Fgf- рецепторов, идентифицируемые у больных с различными наследственными формами краниосиностозов (неправильным зарастанием швов черепа у ребенка). Частоты возникновения этих мутаций на три порядка превышают норму. Места возникновения этих специфических мутаций относятся к числу наиболее мутабильных в геноме человека или, как говорят, являются «горячими точками» мутагенеза, причем причины этой высоко специфической нестабильности до сих пор неизвестны. Повышены частоты возникновения мутаций в генах миодистрофии Дюшенна и гемофилии А. Почти у 40-45% больных с этими Х-сцепленными заболеваниями присутствуют мутации de novo. При медико-генетическом консультировании таких больных очень важно определить, унаследовал ли больной мутацию от своей гетерозиготной матери или она возникла de novo. В первом случае в такой семье при повторных беременностях необходимо проводить определенные профилактические мероприятия, направленные на предотвращение рождения больного ребенка. Во втором случае риск повторного рождения больного ребенка в данной семье не превышает общепопуляционного значения, и эта семья не нуждается в 36 профилактических мероприятиях. В дальнейшем мы обсудим эту ситуацию более подробно. В генетическом контроле подавляющего большинства признаков организма может участвовать более одного гена. В этом случае говорят о полигенном наследовании. Иногда количество этих генов может достигать десятков или даже сотен. Полигенное наследование характерно, в частности, для количественных признаков, показатели которых можно измерить, таких как рост, вес, продолжительность жизни, многие продуктивные свойства сельскохозяйственных растений и животных. К классу полигенно наследуемых признаков относятся многие широко распространенные болезни человека – атеросклероз, гипертензия, сахарный диабет, язвенная болезнь, бронхиальная астма и многие другие мультифакториальные заболевания. Для изучения наследования количественных и других полигенных признаков используют статистические методы, разработанные в первой половине прошлого века Фишером. Тема 7. Наследственность и среда Развитие всех организмов происходит в зависимости и под воздействием внешней среды. На проявление генотипа в определенном фенотипе влияют факторы среды (температура, пища, влажность, наличие патогенных для данного вида форм, химический состав воды, явления социального порядка). В фенотипе никогда не проявляются все генотипические возможности. Поэтому в разных условиях фенотипические проявления даже близких генотипов могут сильно отличаться друг от друга. Изменчивость организмов – свойство, противоположное наследственности: это способность живых систем приобретать новые признаки и особенности индивидуального развития под влиянием факторов среды. Любой человек отличим по целому ряду признаков от другого, даже от монозиготного близнеца. В зависимости от причин различают ненаследственную и наследственную изменчивость. Причина ненаследственной модификационной изменчивости – действие факторов среды, включая питание, образ жизни и другие. Она носит адаптивный (приспособительный) характер. Границы модификационной изменчивости, которые определяются генотипом, называются нормой реакции. Наследственная изменчивость подразделяется на комбинативную и мутационную. Под комбинативной изменчивостью понимают возникновение новых сочетаний неизмененных (ни качественно, ни количественно) генов за счет их перегруппировки в мейозе и случайности встречи гамет при оплодотворении. 37 Мутационная изменчивость – возникновение мутаций, то есть количественных или качественных изменений генотипа организма, передаваемых от клетки к клетке, от поколения к поколению. Различают следующие виды мутаций: 1. Генные мутации – связаны с изменением внутренней структуры отдельных генов и обуславливают превращение одних аллелей в другие. Типы генных мутаций: Изменение одного азотистого основания на другое. Инверсия – перевертывание большого участка гена, при котором происходит изменение участка на 180 градусов. Делеция (нехватка) – выпадение одной, нескольких, а иногда и многих пар оснований. Дупликация – удвоение или увеличение в большее число раз какого- либо фрагмента. 2. Хромосомные мутации – структурные перестройки одной или нескольких хромосом, связанные с утратой или дупликацией их участков, изменением положения участков в одной и той же хромосоме или переносом их в другую хромосому. 3. Геномные мутации – изменение числа хромосом. Могут быть двух видов гетероплодии (изменение числа какой-либо части генома, в результате образуются особи с ненормальным (вместо обычного диплоидного) числом хромосом: моносомия 2n – 1, трисомия 2n + 1), где n – гаплоидный набор хромосом, у человека 23; полиплоидии – наличие в клетках увеличенного в кратное число раз гаплоидного набора хромосом (3n, 4n…) Причиной возникновения мутаций всех типов может быть действие как экзогенных (внешних), так и эндогенных (внутренних) мутагенов. К внешним мутагенам относятся ультрафиолетовые лучи, все виды атомной радиации, рентгеновские лучи, химические вещества, вирусы. Природа внутренних мутагенов, вызывающих спонтанные мутации, практически не изучена. Противоположными мутагенезу по значению являются процессы репарации – исправления мутационных повреждений генетического материала, например, ферментативное выщепление поврежденных участков и ферментативная же застройка их нормальными нуклеотидными последовательностями. Основным источником возникновения наследственных болезней являются мутации. Мутации – это количественные и качественные изменения в наследственных структурах (ДНК, генах, хромосомах), которые могут передаваться из поколения в поколение. Термин «мутация» был предложен голландским ботаником Г. де Фризом в начале 20-го века. С точки зрения автора мутации возникают внезапно, наследуются, являются постоянными в своем проявлении, 38 достаточно редки, могут быть вредными, полезными и нейтральными. Появляются мутации в результате действия биологических, химических и физических факторов. К биологическим факторам относятся: вирусы, бактерии, мобильные генетические элементы, некоторые ферменты. К химическим факторам относятся: чужеродные ДНК и РНК, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, многие алкилирующие соединения, пестициды, часть лекарственных препаратов, некоторые биополимеры. К физическим факторам относятся: ионизирующее излучение, радиоактивные элементы, ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры, высокочастотные токи. Выделяют следующие типы мутаций: Генные (изменения в составе гена). Хромосомные (изменение структуры хромосом). Геномные (изменение числа хромосом). Цитоплазматические (изменения неядерных генов). Основная часть мутаций, возникающих у человека, относится к генным мутациям. Они являются причиной большинства наследственных заболеваний и возникают на всех стадиях онтогенеза. Генные мутации в своем подавляющем большинстве затрагивают один или несколько нуклеотидов (нуклеотид включает в себя азотистое основание, углевод пентозу и остаток фосфорной кислоты). На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть представлены в виде замен, вставок, выпадения и перемещения нуклеотидов в пределах отдельных генов, ведущих к качественному и количественному изменению соответствующих белковых продуктов. Главное, о чем следует знать, что генные мутации приводят к изменению генотипа и фенотипа и могут передаваться из поколения в поколение. Однако некоторые изменения нуклеотидной последовательности не всегда приводят к изменению структуры и функции соответствующего белка. Это так называемые молчащие (нейтральные) мутации – варианты генетического полиморфизма, которые не затрагивают структуру самого гена и не приводят к каким-либо изменениям фенотипа. Генетические полиморфизмы у человека встречаются гораздо чаще, чем мутации. Отличие мутаций и генетических полиморфизмов носит скорее количественный, чем качественный характер. Вместе с тем, генетические полиморфизмы не всегда нейтральны и безвредны. В некоторых ситуациях они могут приводить к изменению генетического кода и тем самым вызывать замену одной аминокислоты на другую, а это, в свою очередь, приведет к неправильному и неполноценному функционированию ряда наследственных структур, вызывая определенную предрасположенность к различным заболеваниям. 39 Другим классом мутаций являются геномные и хромосомные мутации. Геномные мутации – это изменение числа отдельных хромосом (анеуплоидии) или целого хромосомного набора (полиплоидии). Хромосомные мутации – это нарушение структуры самой хромосомы. 2.3. Классификация наследственных болезней В настоящее время используется рабочая классификация наследственных заболеваний, предложенная В.И. Ивановым в 2006. В ней выделены следующие группы заболеваний: Моногенные (менделирующие) болезни, вызываемые мутацией одного гена, доля которых от всех наследственных болезней составляет 2-4%. Хромосомные болезни (синдромы), возникающие в результате нарушения числа или структуры хромосом, общий объем которых от всех наследственных болезней не превышает 1%. Мультифакториальные (полигенные) болезни, которые возникают в результате взаимодействия множества генов и факторов внешней среды. В эту группу также относят болезни соматических клеток (опухоли) и заболевания, возникающие в связи с процессами старения организма. Общий вклад этой группы заболеваний в наследственную патологию составляет 92–94%. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни импринтинга), возникающей в результате мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) и наследующиеся по материнской линии. Болезни импринтинга – это болезни, возникающие в результате наследования от обоих родителей идентичных генов, которые несут специфические особенности пола родителей. Общий объем этой группы от всех наследственный заболеваний не превышает 1%. Болезни генетической несовместимости матери и плода, возникающие в результате иммунологической реакции организма матери на антиген плода. Объем от всех наследственных болезней также не превышает 1%. |