Шпоры по БХ. Истмэнергии. Катаболизм, анаболизм. Осне разделы и направления в биохимии. Значение биохимии для биологии и мед
 Скачать 0.75 Mb.
|
|
93 Ренин-альдостерон-ангиотензиновая система. Почечная гипертония. Нар-е водно-солевого обмена. Система ренин-ангиотензин-альдостерон играет важную роль в восстановлении объема крови и артериального давления при кровотечении, сильной рвоте, поносе и обильном потоотделении.Ключевую роль в этой системе играет фермент ренин, который синтезируется юкстагломерулярными клетками, окружающими приносящую артериолу почечного клубочка. Эти клетки выполняют функцию рецепторов, реагирующих на растяжение стенки артериолы. Уменьшение объема крови приводит к снижению давления (растяжения) на юкстагломерулярные клетки и секреции ренина в кровь. Ренин – протеолитический фермент, его субстратом является белок крови ангиотензиноген, который синтезируется и секретируется печенью в кровь. Ренин отщепляет с конца ангиотензиногена пептид ангиотензин I из 10 аминокислот. Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), локализованный на мембране эндотелиальных клеток сосудов легких, катализирует образование ангиотензина II из ангиотензина I. Под действием АПФ (карбоксидипептидилпептидазы) с С-конца ангиотензина I отщепляется дипептид.Ангиотензин II взаимодействует с мембранными рецепторами гипоталамуса, гладкомышечных клеток сосудов, клетками канальцев нефрона и клубочковой зоны коры надпочечников и передает сигнал через инозитолфосфатную систему. Действуя на гипоталамус, ангиотензин II вызывает жажду. В коре надпочечников пептид повышает синтез и секрецию альдостерона, в почках стимулирует увеличение реабсорбции Na + , задержку НО. Передавая сигнал на гладкомышечные клетки, вызывает сужение сосудов. Нормализация артериального давления повышает растяжение стенки артериолы почечного клубочка, что является сигналом к прекращению секреции ренина в кровь. Задержка натрия в результате нарушения экскреции его почками ведет к увеличению объема внеклеточной жидкости (ОВКЖ) и повышению артериального давления. Почки выделяют в кровь вещества, обладающие прессорным-повышающим и депрессорным(простогландины)-понижающим артериальное давление действием. И если функция почек нарушается, нарушается и их роль как регулятора артериального давления. Все нарушения водно-солевого обмена (дисгидрии) можно объединить в две формы гипергидратация, характеризующаяся избыточным содержанием жидкости в организме, и гипогидратация (или обезвоживание, заключающаяся в уменьшении общего объема жидкости. Гипогидратация. Данная форма нарушения возникает вследствие либо значительного снижения поступления воды в организм, либо черезмерной ее потери. Крайняя степень обезвоживания называется эксикозом. Гипергидратация. Эта форма нарушения возникает вследствие либо избыточного поступления воды в организм, либо недостаточного ее выведения. В ряде случаев эти два фактора действуют одновременно. Почечная недостаточность также ведет к увеличению количества жидкости в результате нарушения ее выведения почками. 94 Парат-гормон и кальцитонин. Гипогиперкальциемия Обмен кальция и фосфатов регулируют паратгормон (ПТГ) и кальцитонин. Основная задача этих гормонов - поддержание концентрации кальция в крови в норме. Паратгормон синтезируется в паращитовидных железах в виде пре-про-гормона. Входе посттрансляционной модификации – отщепления части пептидной цепи он превращается в гормон, пептидная цепь которого включает 84 аминокислоты. Сигналом к секреции ПТГ в кровь являются снижение концентрации Са 2+ и повышение уровня НРО 4 2- в крови. Гормон имеет мембранные рецепторы, входящие в состав аденилатциклазной системы. Основные органы-мишени – кости и почки. В клетках-мишенях гормон повышает уровень цАМФ, который стимулирует выход кальция из органелл клетки. Ионы кальция активируют Са 2+ –зависимую протеинкиназу, которая фосфорилирует регуляторные белки цитозоля клеток. Перенося сигнал в ядро, они индуцируют транскрипцию определенных генов. В результате образуются белки, обеспечивающие повышение концентрации Са 2+ в крови. Кальцитонин образуется в С-клетках паращитовидных желез, К-клетках щитовидной железы и представляет собой пептид из 32 аминокислот. Сигналом к секреции является повышение концентрации Са 2+ в крови. Рецепторы гормона являются интегральными белками цитоплазматических мембран клеток-мишеней. Кальцитонин передает сигнал посредством аденилатциклазной системы, гормон снижает активность остеокластов и подавляет реабсорбцию Са 2+ из почечных канальцев. Причиной гипокальциемии является снижение секреции ПТГ или нарушение передачи сигнала гормона. Гипопаратиреоз может быть вызван врожденным недоразвитием, удалением и аутоиммунной деструкцией паращитовидных желез.Гипокальциемии могут наблюдаться и при нормальной концентрации ПТГ в крови, так как в этом случае причиной являются нарушение структуры рецептора или их аутоиммунная деструкция. При недостатке ПТГ или нарушении трансдукции его сигнала в крови изменяются соотношения кальций/фосфат и натрий/калий. Это вызывает нарушение проницаемости клеточных мембран нервных клеток и процессов поляризации в области синапсов. В результате повышения нервно- мышечной возбудимости возрастает судорожная активность. Гиперпаратиореозы – могут быть вызваны гормон-продуцирующей опухолью паращитовидных желез или нарушением выработки кальцитриола. При гиперфункциональной аденоме избыток секреции гормона приводит к активации синтеза кальцитриола, вымыванию кальция и фосфатов из костной ткани, повышенной реабсорбции кальция в почках и абсорбции в кишечнике. На ранних стадиях заболевания у больных наблюдаются расшатывание и выпадение зубов, что объясняется остеопорозом костной ткани и деструкцией альвеолы. . При недостаточности кальцитриола или нарушении передачи его сигнала клеткам-мишеням у детей развивается рахит. У больных наблюдаются нарушении минерализации растущей костной ткани, замедленное прорезывание зубов. 95 .Кальцитриол Витамин предшественник кальцитриола. Кальцитриол является стероидным гормоном, он образуется из витамина D 3 холекальциферола, который поступает с пищей и может синтезироваться в коже из холестерола под действием УФО. Реакции превращения D 3 в гормон протекают в печении почках. ПТГ индуцирует синтез ключевого фермента процесса - 1α-гидроксилазу почек и ускоряет синтез и секрецию гормона в кровь. Поэтому можно сказать, что сигналом на секрецию гормона в кровь является снижение концентрации кальция в крови. Как и все стероидные гормоны, кальцитриол проходит через мембраны клеток-мишеней и взаимодействует с внутриклеточными рецепторами. Образованный комплекс присоединяется к регуляторным зонам ДНК и активирует транскрипцию структурных генов. В энтероцитах, остеобластах, эпителиальных клетках канальцев нефрона повышается количество индуцированных гормоном белков. Синтез кальцитриола происходит в три этапа. Первый этап протекает в коже, где под влиянием ультрафиолетовых лучей из провитамина образуется витамин D3 или холекальциферол. Второй — связан с печенью, куда холекальциферол транспортируется кровью и где в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов происходит его гидроксилирование по 25-му атому углерода с образованием ОН. Этот метаболит поступает в кровь и циркулирует в связи с альфа-глобулином. Его физиологические концентрации не влияют на обмен кальция. Третий этап осуществляется в почках, где в митохондриях клеток проксимальных канальцев происходит второе гидроксилирование и образуются два соединения. Первое — является наиболее активной формой витамина D3, обладает мощным регуляторным влиянием на обмен кальция в организме и называется кальцитриолом.Второе соединение-обладает способностью угнетать секрецию паратирина по принципу обратной связи. Инактивация кальцитриола происходит в печени. Основной эффект кальцитриола заключается в активации всасывания кальция в кишечнике. Гормон стимулирует все три этапа всасывания захват ворсинчатой поверхностью клетки, внутриклеточный транспорт, выброс кальция через базолатеральную мембрану во внеклеточную среду. Холекальциферо л(витамин D3) -жирорастворимый витамин. Образуется в коже под действием УФ-лучей из 7- дегидрохолестерина. Усиливает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике, участвует в транспорте минеральных солей ив процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками. Повышает проницаемость клеточных и митохондриальных мембран кишечного эпителия, облегчая трансмембранный транспорт катионов кальция. Основным признаком недостаточности витамина D является рахит и размягчение костей. При недостаточности кальцитриола или нарушении передачи его сигнала клеткам-мишеням у детей развивается рахит. У больных наблюдаются нарушении минерализации растущей костной ткани, замедленное прорезывание зубов. Недостаток кальцитриола может быть вызван дефицитом витамина D 3 в пище, нарушением всасывания жирорастворимых витаминов, снижением активности 1α- гидроксилазы почек. Снижение синтеза и секреции кальцитриола нарушает усвоение пищевого кальция и фосфатов. Для ребенка, костная ткань которого находится в состоянии постоянного роста, потеря этого источника кальция приведет к замедлению процесса формирования гидроксиапатитов. Усугубляет ситуацию ПТГ, секреция которого возрастает. Взаимосвязь обмена углеводов и липидов. Синтез глюкозы из аминокислот и глицерина. Биосинтез жиров и аминокислот из углеводов. Обмен веществ, или метаболизм, — лежащий в основе жизни закономерный порядок превращения веществ и энергии в живых системах, направленный на их сохранение и самовоспроизведение совокупность всех химических реакций, протекающих в организме. Все превращения органических веществ, процессы анаболизма и катаболизма тесно связаны друг с другом.На I этапе полисахариды расщепляются до моносахаридов (обычно гексоз жиры распадаются на глицерин и высшие жирные кислоты, а белки – на составляющие их свободные аминокислоты. Указанные процессы в основном являются гидролитическими, поэтому освобождающаяся в небольшом количестве энергия почти целиком используется организмами в качестве тепла. На II этапе мономерные молекулы гексозы, глицерин, жирные кислоты и аминокислоты) подвергаются дальнейшему распаду, в процессе которого образуются богатые энергией фосфатные соединения и ацетил-КоА. На III этапе ацетил- КоА (и некоторые другие метаболиты, например α-кетоглутарат, оксалоацетат) подвергаются окислению (сгоранию) в цикле ди- и трикарбоновых кислот Кребса. Окисление сопровождается образованием восстановленных форм НАДН + Ни ФАДН2.На IV этапе осуществляется перенос электронов от восстановленных нуклеотидов на кислород (через дыхательную цепь. Он сопровождается образованием конечного продукта – молекулы воды. Этот транспорт электронов сопряжен с синтезом АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. Для некоторых аминокислот аланин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты) связь с глюконеогенезом является непосредственной, для других она осуществляется через побочные метаболические пути. Следует особо подчеркнуть, что три кетокислоты (пируват, оксалоацетат и кето- глутарат), образующиеся соответственно из аланина, аспартата и глутамата, не только служат исходным материалом для синтеза глюкозы, но являются своеобразными кофакторами при распаде ацетильных остатков всех классов пищевых веществ в цикле Кребса для получения энергии. Процесс синтеза углеводов из аминокислот получил название глюконеогенеза. Исходными субстратами для глюконеогенеза являются те аминокислоты, распад которых сопровождается образованием прямо или опосредованно пировиноградной кислоты (например, аланин, серин, треонин и цистеин. Взаимосвязь обмена углеводов, жиров, белков проявляется в двух аспектах а) в наличии единых промежуточных продуктов обмена и б) во взаимопревращениях углеродов, жиров, белков. Таким образом, процессы распада жиров, белков, углеводов сходятся (в большинстве своем на стадии образования ацетил КоА), образуя в дальнейшем единый метаболический цикл (цикл трикарбоновых кислот, завершающий их превращения. Этим достигается определенная экономия на разнообразии ферментов, на внутриклеточных структурных образованиях, обеспечивающих локализацию ферментных систем и процессов. В условиях истощения углеводных ресурсов организма жиры начинают энергично использоваться в качестве источника энергии. При этом жирные кислоты или непосредственно используются тканями, или превращаются в печени в кетоновые тела, которые поступают в кровь и также утилизируются тканями в качестве энергетического субстрата. Из другого продукта мобилизации жира – глицерина образуется глюкоза , которая поступая в кровь , обеспечивает энергетическим сырьем ткани , предпочитающие глюкозу другим субстратам . При избыточном поступлении в организм углеводов они могут превращаться в жиры . При этом глицерин образуется из промежуточного продукта гликолиза- фосфоглицеринового альдегида , а непосредственным сырьем для синтеза ж.к. является ацетил КоА , образовавшийся при распаде углеводов . Часть аминокислот организма вообще неспособен образовывать из других веществ , другие могут быть синтезированы . Но для этого требуется включить в их состав аминогруппу . Источником аминогруппы могут служить другие аминокислоты или свободный аммиак , в свою очередь , образующийся при дизаминировании аминокислот. То. взаимосвязь обмена углеводов, жиров, белков и их взаимопревращения имеет чрезвычайно важное значение для организма человека и животных. Также это обеспечивает возможность создания в организме запаса энергетических субстратов при любом характере питания. Наличие углеводных депо, возможность образования углеводов из продуктов не углеводной природы играет чрезвычайную роль в жизни человека. Благодаря этому обеспечивается относительное постоянство концентрации глюкозы в крови и непрерывное снабжение ею тканей, использующих глюкозу в качестве основного энергетического субстрата (мозговые ткани, почки, эритроциты и пр.). 97 Механизмы обезвреживания токсических веществ в печени. Микросомальное окисление. Реакции конъюгации. Печень - самая крупная железа пищеварительного тракта. Она выполняет в организме функцию биохимической лаборатории и играет важную роль в белковом, углеводном и липидном обменах. В печени синтезируются важнейшие белки плазмы крови альбумин, фибриноген, протромбин, церулоплазмин, трансферрин, ангиотензиноген и др. Через эти белки опосредуется участие печени в таких важных процессах, как поддержание онкотического давления, регуляция АД и объёма циркулирующей крови, свёртывание крови, метаболизм железа и др. Важнейшая функция печени - детоксикационная (или барьерная. Она имеет существенное значение для сохранения жизни организма. В печени происходит обезвреживание таких веществ, как билирубин и продукты катаболизма аминокислот в кишечнике, а также инактивируются лекарственные препараты и токсические вещества экзогенного происхождения, NH 3 - продукт азотистого обмена, который в результате ферментативных реакций превращается в нетоксичную мочевину, гормоны и биогенные амины. Вещества, поступающие в организм из окружающей среды и неиспользуемые им для построения тканей организма или как источники энергии, называют чужеродными веществами, или ксенобиотиками. Чужеродные вещества, или ксенобиотики, делят на 2 группы продукты хозяйственной деятельности человека (промышленность, сельское хозяйство, транспорт вещества бытовой химии - моющие средства, вещества для борьбы с насекомыми, парфюмерия. Обезвреживание ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы. В результате этой серии реакций ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой. Вещества, более гидрофобные или обладающие большой молекулярной массой, чаще выводятся с желчью в кишечники затем удаляются с фекалиями. Микросомальные ферменты катализируют реакции С-гидроксилирования, N-гидроксилирования, О, N-, S- дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфоокисления и эпоксидирования. Первый этап инактивации большинства ксенобиотиков начинается с реакции их окисления ферментами мембран гладкого ЭР клеток печени. При выделении из клеток фрагменты этих мембран образуют микросомы, поэтому окисление субстратов при участии электронтранспортной системы, локализованной в мембране ЭР, называют микросомальным окислением. Вторая фаза - реакции конъюгации, в результате которых чужеродное вещество, модифицированное ферментными сисгемами ЭР, связывается с эндогенными субстратами - глюкуроновой кислотой, серной кислотой, глицином, глутатионом. Образовавшийся конъюгат удаляется из организма. Микросомальная система не содержит растворимых в цитозоле белковых компонентов, все ферменты - мембранные белки, активные центры которых локализованы на цитоплазматической поверхности ЭР. Система включает несколько белков, составляющих электронтранспортные цепи (ЦПЭ). В ЭР существуют две такие цепи, первая состоит из двух ферментов - NADPH-P 450 редуктазы и цитохрома Р, вторая включает фермент цитохром редуктазу, цитохром b 5 и ещё один фермент - стеароил-КоА-десатуразу. Электронтранспортная цепь - NADPH-P 450 редуктаза - цитохром Р. В большинстве случаев донором электронов (e) для этой цепи служит NADPH, окисляемый NАDРН- Р 450 редуктазой. Фермент в качестве простетической группы содержит 2 кофермента - флавинадениндинуклеотид (FAD) и флавинмононуклеотид (FMN). Протоны и электроны с NADPH переходят последовательно на коферменты NADPH-P 450 редуктазы. Восстановленный FMN окисляется цитохромом Р. Цитохром Р - гемопротеин, содержит простетическую группу гем и имеет участки связывания для кислорода и субстрата (ксенобиотика). Протоны и электроны с NADH переходят на кофермент редуктазы FAD, следующим акцептором электронов служит Fe 3+ цитохрома Цитохром b 5 в некоторых случаях может быть донором электронов (e) для цитохрома Р или для стеароил-КоА-десатуразы, которая катализирует образование двойных связей в жирных кислотах, перенося электроны на кислород с образованием воды. NADH- цитохром b 5 редуктаза - двухдоменный белок. Глобулярный цитозольный домен связывает простетическую группу - кофермента единственный гидрофобный "хвост" закрепляет белок в мембране. Цитохром b 5 - гемсодержащий белок, который имеет домен, локализованный на поверхности мембраны ЭР, и короткий "заякоренный" в липидном бислое спирализованный домен. Важнейшие свойства ферментов микросомального окисления широкая субстратная специфичность, которая позволяет обезвреживать самые разнообразные построению вещества, и регуляция активности по механизму индукции. Вторая фаза обезвреживания веществ - реакции конъюгации, входе которых происходит присоединение к функциональным группам, образующимся на первом этапе, других молекул или групп эндогенного происхождения, увеличивающих гидрофильность и уменьшающих токсичность ксенобиотиков. Все ферменты, функционирующие во второй фазе обезвреживания ксенобиотиков, относят к классу трансфераз. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью. УДФ-глюкуронилтрансферазы локализированные в основном в ЭР уридин-дифосфат (УДФ)- глюкуронилтрансферазы присоединяют остаток глюкуроновой кислоты к молекуле вещества, образованного входе микросомального окисления. Цитоплазматические cульфотрансферазы катализируют реакцию конъюгации, входе которой остаток серной кислоты (-SO 3 H) от 3'-фосфоаденозин-5'- фосфосульфата (ФАФС) присоединяется к фенолам, спиртам или аминокислотам. Особое место среди ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков, инактивации нормальных метаболитов, лекарств, занимают глутатионтрансферазы (ГТ). Глутатионтрансферазы функционируют во всех тканях и играют важную роль в инактивации собственных метаболитов некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, жёлчных кислот. Глутатион - трипептид Глу-Цис-Гли (остаток глутаминовой кислоты присоединён к цистеину карбоксильной группой радикала. ГТ связывают очень многие гидрофобные вещества и инактивируют их, но химической модификации с участием глугатиона подвергаются только те, которые имеют полярную группу. То есть субстратами служат вещества, которые, с одной стороны, имеют электрофильный центр (например, ОН-группу), ас другой стороны - гидрофобные зоны. Ацетилтрансферазы катализируют реакции конъюгации - переноса ацетильного остатка от ацетил-КоА на азот группы - SO 2 NH 2 , например в составе сульфаниламидов. Эпоксидгидролаза (эпоксидгидратаза) присоединяет воду к эпоксидам бензола, бензпирена и другим полициклическим углеводородам, образованным входе первой фазы обезвреживания, и превращает их в диолы. |