Шпоры по БХ. Истмэнергии. Катаболизм, анаболизм. Осне разделы и направления в биохимии. Значение биохимии для биологии и мед
 Скачать 0.75 Mb.
|
|
(АПБ-ацилпереносяций белок). С пищей в организм поступают разнообразные жирные кислоты, в том числе и незаменимые. Значительная часть заменимых жирных кислот синтезируется в печени, в меньшей степени - в жировой ткани и лактирующей молочной железе. Источником углерода для синтеза жирных кислот служит ацетил-КоА, образующийся при распаде глюкозы в абсорбтивном периоде. Таким образом, избыток углеводов, поступающих в организм, трансформируется в жирные кислоты, а затем в жиры. Синтез жирных кислот происходит в абсорбтивный период. Активный гликолиз и последующее окислительное декарбоксилирование пирувата способствуют увеличению концентрации ацетил-КоА в матриксе митохондрий. Так как синтез жирных кислот происходит в цитозоле клеток, то ацетил- КоА должен быть транспортирован через внутреннюю мембрану митохондрий в цитозоль. Однако внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для ацетил-КоА, поэтому в матриксе митохондрий ацетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом с образованием цитрата при участии цитратсинтазы: Ацетил-КоА + Оксалоацетат -> Цитрат + HS-КоА. Затем транслоказа переносит цитрат в цитоплазму. Перенос цитрата в цитоплазму происходит только при увеличении количества цитрата в митохондриях, когда изоцитратдегидрогеназа и α- кетоглутаратдегидрогеназа ингибированы высокими концентрациями NADH и АТФ. Эта ситуация создаётся в абсорбтивном периоде, когда клетка печени получает достаточное количество источников энергии. В цитоплазме цитрат расщепляется под действием фермента цитратлиазы: Цитрат + HSKoA + АТФ → Ацетил-КоА + АДФ + Pi + Оксалоацетат. Ацетил-КоА в цитоплазме служит исходным субстратом для синтеза жирных кислот. Образование малонил-КоА из ацетил-КоА - регуляторная реакция в биосинтезе жирных кислот. Первая реакция синтеза жирных кислот - превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Фермент, катализирующий эту реакцию (ацетил-КоА-карбоксилаза), относят к классу лигаз. Он содержит ковалентно связанный биотин. Впервой стадии реакции СО ковалентно связывается с биотином за счёт энергии АТФ, во второй стадии СОО - переносится на ацетил- КоА с образованием малонил-КоА. Активность фермента ацетил- КоА-карбоксилазы определяет скорость всех последующих реакций синтеза жирных кислот. После образования малонил-КоА синтез жирных кислот продолжается на мультиферментном комплексе - синтазе жирных кислот (пальмитоилсинтетазе). Этот фермент состоит из 2 идентичных протомеров, каждый из которых имеет доменное строение и, соответственно, 7 центров, обладающих разными каталитическими активностями. В каждом цикле биосинтеза пальмитиновой кислоты проходят 2 реакции восстановления, донором водорода в которых служит кофермент NADPH. Регуляторный фермент синтеза жирных кислот - ацетил-КоА- карбоксилаза. Этот фермент регулируется несколькими способами. В неактивной форме ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой отдельные комплексы, каждый из которых состоит из 4 субъединиц. Активатор фермента - цитрат он стимулирует объединение комплексов, в результате чего активность фермента увеличивается. Ингибитор - пальмитоил-КоА; он вызывает диссоциацию комплекса и снижение активности фермента. Синтаза жирных кислот- комплекс, состоящий из двух идентичных полипептидных мономеров 1 и 2. Каждый мономер включает 6 индивидуальных ферментов и ацилпереносящий белок (АПБ). 88 Синтещ желчных кислот, регуляция процесса. Их роль в переваривании и всасывании липидов. Желчнокаменная болезнь Желчные кислоты обладают поверхностно-активными свойствами и участвуют в переваривании жиров, эмульгируя их и делая доступными для действия панкреатической липазы. Желчные кислоты - производные холестерола с пятиуглеродной боковой цепью в положении 17, которая заканчивается карбоксильной группой. Желчные кислоты – продукты конечного метаболизма холестерина. В печени образуются холевая и хенодезоксихолевая кислоты первичные, затем, под действием бактерий кишечника они переходят в дезоксихолевую и литохолевую. Кроме того, желчные кислоты конъюгируют с глицином или с таурином и образуют гликохолевую, таурохолевую, гликодезоксихолевую и т.д.В печени эмульгирующие свойства жёлчных кислот увеличиваются за счёт реакции конъюгации, в которой к карбоксильной группе жёлчных кислот присоединяются таурин или глицин, полностью ионизированные при рН кишечного сока. Эти производные - конъюгированные желчные кислоты - находятся в ионизированной форме и поэтому называются солями желчных кислот. Именно они служат главными эмульгаторами жиров в кишечнике. Желчные кислоты, как амфифильные соединения, ориентируются на границе жир-вода, погружаясь гидрофобной частью молекулы в жира гидрофильной – вводу. Это приводит к снижению поверхностного натяжения и дроблению капель жира. В итоге увеличивается общая поверхность капель жира, что увеличивает контакт жира с ферментами (по закону адсорбции, растворенными вводной среде.Играют важную роль в процессах переваривания и всасывания жиров способствуют росту и функционированию нормальной кишечной микрофлоры. В печени Ж.к. образуются преимущественно из холестерина. Печень — единственный орган, способный превращать холестерин в гидроксилзамещенные холановые кислоты, так как ферменты, участвующие в гидроксилировании и конъюгации желчных кислот, находятся в микросомах и митохондриях гепатоцитов. Конъюгация желчных кислот, осуществляемая ферментным путем, происходит в присутствии ионов магния, АТФ, НАДФ, СоА. Активность этих ферментов изменяется соответственно колебаниям скорости циркуляции и состава пула желчных кислот в печени. Синтез последних контролируется механизмом отрицательной обратной связи, т. с. интенсивность синтеза желчных кислот в печени обратно пропорциональна току вторичных желчных кислот в печень. Конъюгирование - присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе жёлчных кислот усиливает их детергентные свойства, так как увеличивает амфифильность молекул. Регуляторные ферменты синтеза жёлчных кислот (7-α-гидроксилаза) и холестерола (ГМГ-КоА-редуктаза) ингибируются жёлчными кислотами. В течение суток активность обоих ферментов меняется сходным образом, те. увеличение количества жёлчных кислот в печени приводит к снижению синтеза как жёлчных кислот, таки холестерола. Возвращение жёлчных кислот в печень в процессе энтерогепатической циркуляции оказывает важное регуляторное действие прерывание циркуляции приводит к активации 7-α-гидроксилазы и увеличению захвата холестерола из крови. Этот механизм лежит в основе одного из способов снижения конценграции холестерола в крови при лечении гиперхолестеролемии. Желчнокаменная болезнь - патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет холестерол. У большинства больных желчнокаменной болезнью активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, следовательно увеличен синтез холестерола, а активность 7-α-гидроксилазы, участвующей в синтезе жёлчных кислот, снижена. Гидроксиметилглютарил-КоА-редуктазы (мевалонатсинтетазы) ГМГ- КоА восстанавливается за счет двух молекул НАД*Н2 до мевалоновой кислоты. 89 .Гиперхолестеролемия. Механизм развития атеросклероза и лечение. Нарушения обмена холестерола чаще всего приводят к гиперхолестеролемии и последующему развитию атеросклероза. При атеросклерозе происходит образование на стенках артерий так называемых атеросклеротических бляшек, представляющих собой в основном отложения холестерола. Атеросклеротические бляшки разрушают клетки эндотелия сосудов, ив таких местах часто образуются тромбы. Атеросклероз - полигенное заболевание. Одна из основных причин развития атеросклероза - нарушение баланса между поступлением холестерола с пищей, его синтезом и выведением из организма. Важным фактором развития атеросклероза являются генетические дефекты белков и ферментов, участвующих в обмене холестерола. Концентрация холестерола в крови взрослых людей составляет 200±50 мг/дл (5,2±1,2 ммоль/л) и, как правило, увеличивается с возрастом. Превышение нормальной концентрации холестерола в крови называют гиперхолестеролемией. Гиперхолестеролемия часто развивается вследствие избыточного поступления холестерола с пищей, а также углеводов и жиров. Гиперкалорийное питание - один из распространённых факторов развития гиперхолестеролемии, так как для синтеза холестерола необходимы только ацетил-КоА, АТФ и NADPH. Все эти субстраты образуются при окислении глюкозы и жирных кислот, поэтому избыточное поступление этих компонентов пищи способствует развитию гиперхолестеролемии. Развитие атеросклероза проходит в несколько стадий. Процесс начинается с повреждения эндотелия сосудов, причём повреждение может иметь различные механизмы, повреждение провоцируется свободными радикалами, образующимися в процессе метаболизма или поступающими извне. Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами через скевенджер- рецепторы. Этот процесс не регулируется количеством поглощённого холестерола, как в случае его поступления в клетки через специфические рецепторы, поэтому макрофаги перегружаются холестеролом и превращаются в "пенистые клетки, которые проникают в субэндотелиальное пространство. Это приводит к образованию жировых полосок в стенке кровеносных сосудов. При увеличении количества "пенистых клеток" происходит повреждение эндотелия сосудов. В норме клетки эндотелия секретируют простагландин I 2 (простациклин I 2 ), который ингибирует агрегацию тромбоцитов. При повреждении клеток эндотелия тромбоциты активируются. Они секретируют тромбоксан А (ТХ А, который стимулирует агрегацию тромбоцитов, что может привести к образованию тромба в области атеросклеротической бляшки. Далее происходит прорастание бляшки фиброзной тканью (коллагеном,эластином); клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а холестерол откладывается в межклеточном пространстве. На последних стадиях развития бляшка пропитывается солями кальция и становится очень плотной. В области бляшки часто образуются тромбы, перекрывающие просвет сосуда, что приводит к острому нарушению кровообращения в соответствующем участке ткани и развитию инфаркта. Важным лечебным фактором, снижающим риск развития гиперхолестеролемии и атеросклероза, является гипокалорийная и гипохолестериновая диета. Растительная пища не содержит холестерола, поэтому у людей среднего и старшего возраста она должна составлять основу рациона. Витамины СЕ, А, обладающие антиоксидантными свойствами, ингибируют перекисное (свободнорадикальное) окисление липидов в ЛПНП и поддерживают нормальную структуру липидов ЛПНП и их метаболизм. Регуляция обмена углеводов, липидов и аминокислот. Метаболи зм (от греч. μεταβολή — превращение, изменение, или обмен веществ — набор химических реакций, которые возникают в живом организме для поддержания жизни. Эти процессы позволяют организмам расти и размножаться, сохранять свои структуры и отвечать на воздействия окружающей среды. Метаболизм обычно делят на две стадии входе катаболизма сложные органические вещества деградируют до более простых в процессах анаболизма с затратами энергии синтезируются такие вещества, как белки, сахара, липиды и нуклеиновые кислоты. Органические вещества представлены в основном аминокислотами, углеводами, липидами и нуклеиновыми кислотами. Катаболизмом называют метаболические процессы, при которых расщепляются относительно крупные органические молекулы сахаров, жиров, аминокислот. Входе катаболизма образуются более простые органические молекулы, необходимые для реакций анаболизма (биосинтеза. Часто, именно входе реакций катаболизма организм мобилизует энергию, переводя энергию химических связей органических молекул, полученных в процессе переваривания пищи, в доступные формы в виде АТФ, восстановленных коферментов и трансмембранного электрохимического потенциала. Анаболизм — совокупность метаболических процессов биосинтеза сложных молекул с затратой энергии. Сложные молекулы, входящие в состав клеточных структур, синтезируются последовательно из более простых предшественников. Анаболизм включает три основных этапа, каждый из которых катализируется специализированным ферментом. На первом этапе синтезируются молекулы-предшественники, например, аминокислоты, моносахариды, терпеноиды и нуклеотиды. На втором этапе предшественники с затратой энергии АТР преобразуются в активированные формы. На третьем этапе активированные мономеры объединяются в более сложные молекулы, например, белки, полисахариды, липиды и нуклеиновые кислоты. Регуляция метаболизма позволяет организмам отвечать на сигналы и активно взаимодействовать с окружающей средой.В случае фермента, регуляция заключается в повышении и снижении его активности в ответ на сигналы. С другой стороны, фермент оказывает некоторый контроль над метаболическим путем, который определяется как эффект от изменения активности фермента на данный метаболический путь. В метаболическом пути происходит саморегуляция на уровне субстрата или продукта например, уменьшение количества продукта может компенсировано увеличить поток субстрата реакции поданному пути. Внешний контроль включает клетку многоклеточного организма, изменяющую свой метаболизм в ответ на сигналы от других клеток. Эти сигналы, как правило, в виде растворимых посредников, например гормоны и факторы роста, определяются специфическими рецепторами на поверхности клеток.атем эти сигналы передаются внутрь клетки системой вторичных посредников, которые зачастую связаны с фосфорилированием белков. пример внешнего контроля — регуляция метаболизма глюкозы инсулином.Инсулин вырабатывается в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. Гормон связывается с инсулиновым рецептором на поверхности клетки, затем активируется каскад протеинкиназ, которые обеспечивают поглощение молекул глюкозы клетками и преобразовать их в молекулы жирных кислот и гликогена.Метаболизм гликогена контролируется активностью фосфорилазы (фермента, который расщепляет гликоген) и гликогенсинтазы (фермента, который образует его. Эти ферменты взаимосвязаны фосфорилирование ингибируется гликогенсинтазой, но активируется фосфорилазой. Инсулин вызывает синтез гликогена путём активации белковых фосфатаз и уменьшает фосфорилирование этих ферментов. Биохимические представления о сахарном диабете При недостаточности инсулина возникает сахарный диабет, который сопровождается нарушениями метаболизма углеводов, жиров и белков. Са харный-группа эндокринных заболеваний, развивающихся вследствие недостаточности гормона инсулина, в результате чего развивается гипергликемия — стойкое увеличение содержания глюкозы в крови. Различают 2 формы заболевания инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) – диабет 1 типа, на долю которого приходится 10-20 % случаев заболевания инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) – диабет 2 типа, на долю которого приходится 80-90 % случаев заболевания ИЗСД возникает вследствие разрушения β клеток поджелудочной железы, вызванного:аутоиммунными реакциями, обусловленными генетическими дефектами белков иммунной системы,вирусной инфекцией,некоторыми токсическими нитро- и аминосодержащими веществами. ИНСД может быть связан с:мутацией генов, контролирующих синтез и секрецию инсулина, повышением скорости катаболизма инсулина в печени,нарушением механизмов передачи сигнала инсулином в клетки, например, при генетических дефектах рецепторов инсулина, уменьшении их количества или образования антител к рецепторами генетическими нарушениями . При диабете 1 типа концентрация инсулина в крови снижена, а при 2 типе может быть снижена, оставаться в норме или даже превышать ее, но при этом наблюдается инсулинорезистентность клеток- мишеней. В обоих случаях возникает недостаточность содержания инсулина в крови по отношению к содержанию глюкагона, поэтому индекс инсулин/глюкагон снижается. Это приводит к тому, что даже в абсорбтивный период метаболизм углеводов, жиров и белков в печени, мышцах и жировой ткани осуществляется в режиме голодания и обусловливает основные проявления сахарного диабета. Регуляция водно-солевого обмена гормонами. Вазопрессин и альдостерон. Объем жидкостей организма зависит от массы тела человека. Важнейшей его характеристикой является водный баланс, который в номе должен обеспечить равенство количества воды, поступающей или образующейся в организме, и количеством жидкости, экскретируемой из организма.Поддержание основных параметров в норме осуществляют почки, а регуляторную функцию выполняют гормоны вазопрессин (антидиуретический гормон – АДГ), альдостерон и предсердный натриуретический фактор(ПНФ).Вазопрессин (АДГ) является пептидом из 9 аминокислот. Он синтезируется в нейронах гипоталамуса, по аксонам транспортируется в заднюю долю гипофиза и хранится там в составе секреторных гранул. Сигналом, вызывающим секрецию гормона является повышение осмотического давления внеклеточной жидкости. Осморецепторы гипоталамуса реагируют на эти изменения, сигнал передается в заднюю долю гипофиза, и гормон секретируется из окончаний аксонов в кровь. АДГ имеет 2 типа мембранных рецепторов – V 1 и V 2 , которые отличаются по тканевой локализации, системе передачи сигнала и имеют разное сродство к гормону. рецепторы находятся на гладкомышечных клетках сосудов. При взаимодействии АДГ с рецепторами этого типа активируется инозитолфосфатная система, повышение концентрации Са 2+ приводит к сужению сосудов. рецепторы имеют низкое сродство к гормону, поэтому при физиологических концентрациях АДГ связывается только рецепторами. рецепторы имеют эпителиальные клетки дистальных канальцев и собирательных трубочек почек. Альдостерон – стероидный гормон, синтезируется из холестерола в клубочково й зоне коры надпочечников. Альдостерон – липофильный гормон. По крови перемещается в комплексе с белком альбумином. Его инактивация происходит в печени. Образование и секреция гормона регулируются ионами натрия и калия. При снижении осмотического давления секреция гормона в кровь возрастает. Самым мощным регуляторным фактором является ангиотензин II – один из белков системы ренин- ангиотензин-альдостерон. Ангиотензин II взаимодействует с рецепторами мембран клеток коры надпочечников и активирует инозитолфосфатную систему. В клетках-мишенях идет фосфорилирование специфических ферменов, ответственных за синтез альдостерона. Образующийся гормон, действуя на клетки- мишени, вызывает реабсорбцию Na + и K + . Задержка натрия в организме приводит к восстановлению осмотического давления и снижению синтеза и секреции гормона в кровь. Клетками-мишенями альдостерона являются эпителиальные клетки почечных канальцев. |