Шпоры по БХ. Истмэнергии. Катаболизм, анаболизм. Осне разделы и направления в биохимии. Значение биохимии для биологии и мед
 Скачать 0.75 Mb.
|
|
98 Биотрансформация лекарств в печени Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения всасывание связывание с белками и транспорт кровью;взаимодействие с рецепторами;распределение в тканях;метаболизм и выведение из организма. Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико- химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза. Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их прима. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации). Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений. В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:инактивация лекарственных веществ, те. снижение их фармакологической активности;повышение активности лекарственных веществ;образование токсических метаболитов. Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат входе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH 2 , -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации. Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, таки нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюкороновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH 2 -гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии АТФ, УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений.Примером реакции конъюгации может служить глюкуронирование гидроксибарбитурата под действием глюкуронилтрансферазы. Распад хромопротеинов. Желчные пигменты, их образование и выделение. Хромопротеины-сложные белки,состоящие из х компонентов(простой белок и окрашенное соединение=пигмент).Выделяют:гемопротеины(простетическая гр.=гемм); флавопротеины(простетическая гр.-вит.В2=рибофлавин и производные(ФАД,ФМН)); производные витамина А- ретинатопротеины(родопсин,йодопсин);производные вит.В12; магнийпорферины(хлорофилл).Переваривание хромопротеинов.Гемоглобин под действием НС распадается на гемм и глобин.Глобин под действием протеаз ЖКТ превращается в аминокислоты,переходящие в кровь.Гем-превращается в гематин,а затем в кал.Гем распадается на желчные пигменты(билирубин) и железо(идет на синтез железосодержащих белков или депонируется в виде ферритина).Распад начинается с разрыва α-метиновой связи м- ду 1 и 2 пиррольными кольцами,окисления метиленовой группы до СО под действием гемоксигеназы на мемебране ЭПС,и гемоглобин переходит в вердоглобин.Вердоглобин распадается с освобождением е) и белка-глобина, и образуется биливердин(коричнево- оранжевый пигмент).Затем биливердин под действием биливердинредуктазы превращается в билирубин(красно-желтый пигмент).Билирубин транспортируется альбуминами в печень,и называется неконъюгированным(непрямой или свободный).На поверхности Кл. печени происходит отделение билирубина от альбумина,и образуется комплекс билирубина с липидами мембраны.С помощью белков-переносчиков(лигандин и протеин) билирубин путем облегченной диффузии поглощается гепатоцитами. Билирубин под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы переходит в билирубин-моноглюкуронид,кот-й под действием того же фермента переходит в билирубин-диглюкуронид.Индукторами фермента явл. Фенобарбитал. Моно- и диглюкурониды билирубина=конъюгированный(прямой или связанный) билирубин. От билирубинглюкуронидов под действием β- глюкуронидаз(бактериальные ферменты) отщепляется глюкуроновая кислота,и образуется билирубин,который переходит в мезобилирубин(при введении Н+ затем в уробилиноге,стеркобилиноген,который под действием кислорода переходит в стеркобилин в составе кала.Также уробилин может переходить в кровь,далее в печень и превращаться в моно- и дипирролы.Еще уробилин из крови переходит в мочу,превращаясь в уробилиноген,который под действием кислорода воздуха превращается в уробилин в составе мочи.Билирубин и его производные называют желчными пигментами,т.к. они обнаруживаются в желчи.Нарушения: при железодефицитной анемии уменьшается размер эритроцитов и их пигментация (гипохромные эритроциты малых размеров. В эритроцитах уменьшается содержание гемоглобина, понижается насыщение железом трансферрина, а в тканях и плазме крови снижается концентрация ферритина. Причина этих изменений - недостаток железа в организме. Гемохроматоз возникает при избытке железа в организме вследствие повышения его всасывания в кишечнике. Когда содержание билирубина превышает норму, говорят о гипербилирубинемии. В зависимости оттого, концентрация какого типа билирубина повышена в плазме - неконъюгированного или конъюгированного, - гипербилирубинемию классифицируют как неконъюгированную и конъюгированную.Выделяют гемолитическую(надпеченочную), печеночную(паренхиматозная) и подпеченочную(застойная) желтухи. Гемолитическая (надпечёночная) желтуха - результат интенсивного гемолиза эритроцитов. Она обусловлена чрезмерным образованием билирубина, превышающим способность печени к его выведению. Частая разновидность гемолитической желтухи новорождённых - физиологическая желтуха, наблюдающаяся впервые дни жизни ребёнка. Причиной повышения концентрации непрямого билирубина в крови служит ускоренный гемолиз и недостаточность функции белков и ферментов печени, ответственных за поглощение, конъюгацию и секрецию прямого билирубина. Печёночно-клеточная (печёночная) желтуха обусловлена повреждением гепатоцитов и жёлчных капилляров. При печёночно-клеточной желтухе повышается концентрация в крови как общего билирубина, таки обеих его фракций - неконъюгированного (непрямого) и конъюгированного прямого. Механическая, или обтурационная (подпечёночная), желтуха развивается при нарушении желчеотделения в двенадцатиперстную кишку. Это может быть вызвано закупоркой жёлчных протоков Ферменты крови их диагностическое значение. Кровь - жидкая внутренняя среда организма, объём которой у взрослого человека составляет 5-6 л. Жидкой части крови - плазма, содержит около 7% белков и низкомолекулярные вещества. Форменные элементы – это клетки крови эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Основные функции крови обусловлены тем, что она циркулирует по системе кровеносных сосудов и транспортирует метаболиты между разными органами. В циркулирующей крови содержатся проферменты протеолитических ферментов фактор II (протромбин), фактор VII (проконвертин), фактор IX (Кристмаса), фактор X (Стюарта). Находящиеся в крови факторы Va (акцелерин) и VIIIa (антигемофильный фактора также мембранный белок - тканевый фактор (ТФ, фактор III) являются белками-активаторами этих ферментов. При повреждении сосуда "включается" каскадный механизм активации ферментов с последовательным образованием трёх связанных с фосфолипидами клеточной мембраны ферментных комплексов. Каждый комплекс состоит из протеолитического фермента, белка-активатора и ионов Са 2+ . Из содержащихся в крови различных ферментов практическое значение имеет определение в первую очередь общей липазы, хинин - и атоксил-резистентных форма также диастазы. Незначительное увеличение диастазы может наблюдаться при заболеваниях желчны путей (желчнокаменная болезнь, холецистит, ангиохолит). Увеличение содержания диастазы крови наблюдается также при сахарном диабете. Липаза имеет из всех ферментов наибольшее диагностическое значение. Понижение общего липолитического индекса крови наблюдается при многих инфекционных заболеваниях, как, например, при сыпном тифе, брюшном тифе, туберкулезе легких и других органов. Ферменты плазмы крови можно разделить на 2 группы. Первая, относительно небольшая группа ферментов активно секретируется в плазму крови определёнными органами. Например, печень синтезирует неактивные предшественники ферментов свёртывающей системы крови. Ко второй относят большую группу ферментов, высвобождающихся из клеток вовремя их нормального функционирования. Так, появление в плазме крови ферментов, имеющих только цитозольную локализацию, свидетельствует о воспалительном процессе при обнаружении митохондриальных или ядерных ферментов можно говорить о более глубоких повреждениях клетки, например о некрозе. Ферменты сыворотки крови ферменты, поступающие в плазму, и выполняющие в ней специфические функции – истинно плазменные ферменты. В плазме их активность много больше, чем в органах (церулоплазмин, псевдохолинэстераза, липопротеинлипаза, белковые факторы систем свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза, ренин. Снижение активности этих ферментов в плазме будет свидетельствовать о снижении синтетической способности клеток или о накоплении ингибиторов в плазме крови. ферменты, нехарактерные для плазмы – органоспецифичные. Выделяют две группы этих ферментов Ферменты клеточного метаболизма – их активность резко повышается в плазме крови в случае нарушения проницаемости клеточных мембран или их альтерации:Например,при нарушениях скелетных мышц – повыш-ся активность мышечного изофермента креатинкиназы (КК-MM), алкогольдегидрогеназы;костной ткани – щелочной фосфатазы (ЩФ), альдолазы (АЛД),гепатоцитов – аланинаминотрансферазы, глутаматдегидрогеназы, холинэстеразы, сорбитолдегидрогеназы;желчевыводящих путей – щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП). 2. Ферменты, секретируемые в выводные протоки желчных путей, панкреатические и слюнные протоки. В норме активность таких ферментов в плазме намного ниже, чем в клетках и имеет постоянное значение (амилаза, липаза поджелудочной железы. Изучение активности этих ферментов позволяет судить о функционировании соответствующего органа. Строение клеточных мембран.Общие свойства мембран. К основным функциям мембран можно отнести:отделение клетки от окружающей среды и формирование внутриклеточных компартментов (отсеков);контроль и регулирование транспорта огромного разнообразия веществ через мембраны;участие в обеспечении межклеточных взаимодействий, передаче внутрь клетки сигналов;преобразование энергии пищевых органических веществ в энергию химических связей молекул АТФ. Плазматическая мембрана, окружающая каждую клетку, определяете величину, обеспечивает транспорт малых и больших молекул из клетки ив клетку, поддерживает разницу концентраций ионов по обе стороны мембраны. Мембрана участвует в межклеточных контактах, воспринимает, усиливает и передаёт внутрь клетки сигналы внешней среды. С мембраной связаны многие ферменты, катализирующие биохимические реакции. Ядерная оболочка состоит из внешней и внутренней ядерных мембран. Ядерная оболочка имеет поры, через которые РНК проникают из ядра в цитоплазму, а регуляторные белки из цитоплазмы в ядро.Внутренняя ядерная мембрана содержит специфические белки, имеющие участки связывания основных полипептидов ядерного матрикса. Мембрана ЭР имеет многочисленные складки и изгибы. Она образует непрерывную поверхность, ограничивающую внутреннее пространство, называемое полостью ЭР. Шероховатый ЭР связан с рибосомами, на которых происходит синтез белков плазматической мембраны, ЭР, аппарата Гольджи, лизосома также секретируе-мых белков. Области ЭР, не содержащие рибосом, называют гладким ЭР. Аппарат Гольджи - важная мембранная органелла, отвечающая за модификацию, накопление, сортировку и направление различных веществ в соответствующие внутриклеточные компартменты, а также за пределы клетки. Специфические ферменты мембраны комплекса Гольджи, гликозилтрансферазы, гликозилируя белки по остаткам серина, треонина или амидной группе аспарагина, завершают образование сложных белков - гликопротеинов. Митохондрии - органеллы, окружённые двойной мембраной, специализирующиеся на синтезе АТФ путём окислительного фосфорилирования. Отличительная особенность внешней митохондриальной мембраны - содержание большого количества белка порина, образующего порыв мембране. Благодаря порину внешняя мембрана свободно проницаема для неорганических ионов, метаболитов и даже небольших молекул белков. Для больших белков внешняя мембрана непроницаема, это позволяет митохондриям удерживать белки межмембранного пространства от утечки в цитозоль. Для внутренней мембраны митохондрий характерно высокое содержание белков,которые выполняют в основном каталитическую и транспортную функции. Транслоказы мембраны обеспечивают избирательный перенос веществ из межмембранного пространства в матрикс ив обратном направлении, ферменты участвуют в транспорте электронов (цепи переноса электронов) и синтезе АТФ. Мембрана лизосом играет роль "щита" между активными ферментами (более 50), обеспечивающими реакции распада белков, углеводов, жиров, нуклеиновых кислот, и остальным клеточным содержимым. Мембрана содержит уникальные белки, например АТФ-зависимую протонную помпу (насос, которая поддерживает кислую среду (рН 5), необходимую для действия гидролитических ферментов (протеаз, липаза также транспортные белки, позволяющие продуктам расщепления макромолекул покидать лизосому. Большинство белков лизосомальной мембраны сильно гликозилированы, углеводные составляющие, находящиеся на внутренней поверхности мембраны, защищают их от действия протеаз. Биологические мембраны построены из липидов и белков, связанных друг с другом с помощью нековалентных взаимодействий. Основу мембраны составляет двойной липидный слой, в формировании которого участвуют фосфолипиды, гликолипиды и холестерол. Липидный бислой образован двумя рядами липидов, гидрофобные радикалы которых спрятаны внутрь, а гидрофильные группы обращены наружу и контактируют сводной средой. Белковые молекулы как бы растворены в липидном бислое. Липиды мембран - амфифильны, те. в молекуле есть как гидрофильные группы полярные "головки, таки алифатические радикалы (гидрофобные "хвосты. Все фосфолипиды можно разделить на 2 группы - глицерофосфолипиды и сфингофосфолипиды. Глицерофосфолипиды относят к производным фосфатидной кислоты. Наиболее распространённые глицерофосфолипиды мембран - фосфатидилхолины и фосфатидилэтаноламины. В плазматических мембранах клеток в значительных количествах содержатся сфингомиелины. Сфингомиелины построены на основе церамида - ацилированного аминоспирта сфингозина. В гликолипидах гидрофобная часть представлена церамидом. В зависимости от длины и строения углеводной части различают цереброзиды, содержащие моно- или олигосахаридный остаток, и ганглиозиды, к ОН-группе которых присоединён сложный, разветвлённый олигосахарид, содержащий N-ацетилнейраминовую кислоту (NANA). Холестерол присутствует во всех мембранах животных клеток. Его молекула состоит из жёсткого гидрофобного ядра и гибкой углеводородной цепи, единственная гидроксильная группа является "полярной головкой. Гидроксильная группа холестерола контактирует с гидрофильными "головками" этих липидов. Белки отвечают за функциональную активность мембран. Одни из них обеспечивают транспорт определённых молекул и ионов, другие являются ферментами, третьи участвуют в связывании цитоскелета с внеклеточным матриксом или служат рецепторами для гормонов, медиаторов. Они могут глубоко проникать в липидный бислой или даже пронизывать его - интегральные белки, либо разными способами прикрепляться к мембране - поверхностные белки. 102 Избирательная проницаемость мембран. Механизмы переноса веществ через мембраны КЛЕТОЧНАЯ МЕМБРАНА цитоплазматическая мембрана, структура, отделяющая цитоплазму клетки от внешней среды, ау растительных клеток – от клеточной оболочки. Она имеет толщину 8—12 нм и состоит из 3 слов. Мембрана обладает избирательной проницаемостью (полупроницаемостью): пропускает в клетку воду, ионы, питательные вещества, а из клетки – продукты обмена при этом высокомолекулярные вещества через мембрану не проходят. Таким образом, клеточная мембрана регулирует транспорт веществ в клетку и из клетки. Кроме того, различные соединения и твёрдые частицы могут поступать в клетку путём пиноцитоза и фагоцитоза. У большинства клеток мембрана имеет микроворсинки, выросты, выпячивания и впячивания. Только у эритроцитов мембрана гладкая. В случае любого повреждения (нарушения целостности) мембраны клетка погибает. В формировании клеточной мембраны участвуют эндоплазматическая сеть и аппарат Гольджи. Самопроизвольные процессы сопровождаются уменьшением свободной энергии системы. Перенос ионов через мембрану из области µ2 в область с µ1 происходит самопроизвольно при µ2 > µ1. Такой транспорт называют пассивным (это, так сказать, перенос "под гору")В случае незаряженных молекул (неэлектролитов) процесс переноса частиц обусловлен их диффузией, которая приводит к суммарному потоку вещества из области большей в область меньшей концентрации. В отсутствие различия концентраций по сторонам мембраны неэлектролиты через мембрану не переносятся, но ионы могут переноситься под влиянием электрического поля это явление, как известно, называется электрофорезом. В общем случае электрофорез и диффузия сочетаются и говорят об электродиффузии ионов через мембраны Пассивный перенос может происходить непосредственно через липидный бислой мембран (простая электродиффузия, через водные каналы (порыв мембране или с помощью подвижных переносчиков, растворенных в липидной фазе мембран. Следует подчеркнуть, что как направление, таки скорость процесса в присутствии переносчиков или каналов все равно диктуется законами электродиффузии посему для этих двух механизмов применяют термин облегченная (facilitated) диффузия. Между обычной диффузией и переносом с помощью подвижного переносчика (а часто и по каналам) имеется важное различие. Скорость обычной диффузии, при прочих равных условиях, прямо пропорциональна концентрации переносимого вещества. В случае переноса с участием переносчика или через узкую пору существует предельная скорость переноса, которая наступает, когда все молекулы переносчика (или все каналы) окажутся занятыми переносимыми молекулами. Поэтому такой транспорт называют насыщаемым. Активный транспорт Поток молекул может быть направлен в сторону более высокой концентрации, также как и поток катионов – в сторону с большим потенциалом (перенос ионов "в гору, те. из 4 области св область с µ2 при µ1 <µ) может происходить лишь за счет одновременнойзатраты энергии в сопряженном процессе. Такой транспорт называют активным. Различают первичный и вторичный или сопряженный) активный транспорт. Известны четыре типа молекулярных машин, осуществляющих первичный активный транспорт ионов. Кальций-транспортная АТФаза (Са-АТФаза) Это белок, входящий в состав мембран саркоплазматического ретикулума скелетных мышц и сердца, а также мембран эритроцитов и других клеточных мембран. При гидролизе одного моля АТФ Са-АТФаза переносит через мембрану (внутрь пузырьков саркоплазматического ретикулума или наружу из клетки) 2 моля Ca2+ , причем ионы кальция могут переноситься из области более низких (10–7 М) в область более высоких концентраций (10–3 М) Na-K-АТФаза Этот фермент содержится во всех клеточных мембранах и осуществляет перенос двух ионов K+ в клетку и трех ионов Na+ из клетки при гидролизе одной молекулы АТФ. При этом на перенос ионов калия энергия почти не затрачивается, поскольку калий переносится хотя ив сторону большей концентрации, но зато в область меньшего потенциала. Н+-АТФаза Этот фермент, или лучше сказать ферментный комплекс (состоящий из нескольких субъединиц, входит в состав всех энергопреобразующих мембран, те. внутренней мембраны митохондрий, мембран хлоропластов и хроматофоров фотосинтезирующих растений и бактерий, а также клеточных мембран бактерий. Все эти мембранные структуры участвуют в синтезе АТФ, причем Н+-АТФаза участвует в этом процессе, выполняя функцию АТФ-синтетазы |