Шпоры по БХ. Истмэнергии. Катаболизм, анаболизм. Осне разделы и направления в биохимии. Значение биохимии для биологии и мед
 Скачать 0.75 Mb.
|
|
Кребса. Гипераммониемии Азот удаляется из организма почками в виде растворимых соединений мочевина, аммонийных солей, креатинина и солей мочевой кислоты – уратов. При этом основным конечным продуктом азотистого обмена является мочевина. Мочевина секретируется только в печени.Синтез мочевины представляет собой циклический процесс, состоящий из нескольких стадий, ключевым соединением которого, замыкающим цикл, является орнитин. Поэтому процесс синтеза мочевины получил название "орнитиновый цикл, или "цикл Кребса-Гензелейта". Мочевина (карбамид) - амид угольной кислоты - содержит 2 атома азота. Источником одного из них является аммиак, который в печени связывается с диоксидом углерода с образованием карбамоилфосфата под действием карбамоилфосфатсинтетазы I. Далее под действием орнитинкарбамоилтрансферазы карбамоильная группа карбамоилфосфата переносится на а-аминокислоту орнитин, и образуется другая а-аминокислота - цитруллин. В следующей реакции аргининосукцинатсинтетаза связывает цитруллин с аспартатом и образует аргининосукцинат (аргининоянтарную кислоту. Этот фермент нуждается в ионах Mg 2+ . Аспартат - источник второго атома азота мочевины. Далее фермент аргининосукцинатлиаза (аргининосукциназа) расщепляет аргининосукцинат на аргинин и фумарат, при этом аминогруппа аспартата оказывается в молекуле аргинина. Аргинин подвергается гидролизу под действием аргиназы, при этом образуются орнитин и мочевина. Кофакторами аргиназы являются ионы Са 2+ или Мn 2+ Образующийся орнитин взаимодействует с новой молекулой карбамоилфосфата, и цикл замыкается. Первые две реакции процесса происходят в митохондриях гепатоцитов. Затем цитруллин, являющийся продуктом этих реакций, транспортируется в цитозоль, где и осуществляются дальнейшие превращения. Фумарат, образующийся в результате расщепления аргининосукцината, превращается в малат, который затем переносится в митохондрии, включается в ЦТК и дегидрируется с образованием оксалоацетата. Эта реакция сопровождается выделением 3 молекул АТФ, которые и компенсируют затраты энергии на синтез одной молекулы мочевины. Недостаточность ферментов цикла мочевины приводит к гипераммониемии и отравлению аммиаком. К этим ферментам отнесены карбамоилфосфат синтетаза, орнитин карбамоил трансфераза, аргининосукцинат синтетаза, аргининосукцинат лиаза, аргиназа. Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака, глутамина и аланина. Заменимые и незаменимые аминокислоты. Биосинтез заменимых аминокислот из глюкозы. Те аминокислоты, синтез которых сложен и неэкономичен для организма,которые выгоднее получать с пищей. Такие аминокислоты называют незаменимыми. К ним относят фенилаланин, метионин, треонин, триптофан, валин, лизин, лейцин, изолейцин. Две аминокислоты - аргинин и гистидину взрослых образуются в достаточных количествах, однако детям для нормального роста организма необходимо дополнительное поступление этих аминокислот с пищей. Поэтому их называют частично заменимыми. Две другие аминокислоты - тирозин и цистеин - условно заменимые, так как для их синтеза необходимы незаменимые аминокислоты. Тирозин синтезируется из фенилаланина, а для образования цистеина необходим атом серы метионина. Остальные аминокислоты легко синтезируются в клетках и называются заменимыми. К ним относят глицин, аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту, глутамин, серии, пролин, аланин. БИОСИНТЕЗ ЗАМЕНИМЫХ АМИНОКИСЛОТ. В организме человека возможен синтез восьми заменимых аминокислот Ала, Асп, Асн(аспарагин), Сер, Гли, Глу, Глн(глутамин), Про. Углеродный скелет этих аминокислот образуется из глюкозы. а-Аминогруппа вводится в соответствующие а-кетокислоты в результате реакций трансаминирования. Универсальным донором а-аминогруппы служит глутамат. Путём трансаминирования а-кетокислот, образующихся из глюкозы, синтезируются аминокислоты ала,асп иглу. Глутамат также образуется при восстановительном аминировании а-кетоглутарата глутаматдегидрогеназой. Эти реакции обратимы и играют большую роль как в процессе синтеза аминокислот, таки при их катаболизме.Амиды глутамин и аспарагин синтезируются из соответствующих дикарбоновых аминокислот Глу и Асп. Серин образуется из 3-фосфоглицерата - промежуточного продукта гликолиза, который окисляется до 3-фосфопирувата(дегидрогеназа) и затем трансаминируется с образованием серина(фосфатаза). Существует 2 пути синтеза глицина из серина с участием производного фолиевой кислоты в результате действия сериноксиметилтрансферазы; 2) в результате действия фермента глицинсинтазы в реакции(из СО и Н. Пролин синтезируется из глутамата вцепи обратимых реакций. Эти же реакции используются и при катаболизме пролина. Частично заменимые аминокислоты Aрг и Гис синтезируются в небольших количествах, которые не отвечают потребностям организма. Гистидин синтезируется из АТФ и рибозы. Синтез аргинина происходит в реакциях орнитинового цикла. Обмен серина и глицина. Роль фолиевой кислоты в обмене аминокислот. Участие глицина в синтезе креатина и глутатиона. Обмен серина и глицина.Серин - заменимая аминокислота, синтезируется из промежуточного продукта гликолиза - 3- фосфоглицерата, а аминогруппу получает от глутаминовой кислоты. Глицин - также заменимая аминокислота, основным источником которой служит серии. Реакцию синтеза глицина из серина катализирует фермент сериноксиметилтрансфераза. Реакция превращения серина в глицин легко обратима. Основной путь катаболизма глицина у человека и других позвоночных также связан с использованием Н 4 -фолата. Эта реакция обратима и катализируется глицинсинтазой - ферментным комплексом, похожим на пируватдегидрогеназный комплекс, и локализованным в митохондриях клеток печени. Серин принимает участие в синтезе нейромедиатора ацетилхолина, фосфолипидов, аминокислот (глицин, цистеин. Глицин является нейромедиатором, а также предшественником гемма, пуриновых оснований, глутатиона. Роль фолиевой кислоты в обмене аминокислот. В превращениях серина и глицина используются коферменты - производные фолиевой кислоты. Фолиевая кислота является незаменимым пищевым веществом для человека и большинства млекопитающих. В печени фолиевая кислота превращается в Н 4 -фолат в две стадии с участием ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы, коферментом которых служит NADPH.Н 4 -фолат играет роль промежуточного переносчика одноуглеродных групп, так как способен передавать эти группы на другие соединения.Одноуглеродные фрагменты используются для синтеза как пуриновых (АТФ и ГТФ) и пиримидиновых (ТТФ) нуклеотидов которые необходимы для деления клеток и роста тканей. Дефицит фолиевой кислоты приводит к нарушению обмена одноуглеродных фрагментов и развитию мегалобластной (макроцитарная) анемии. Она характеризуется уменьшением количества эритроцитов, снижением содержания в них гемоглобина и увеличением размера эритроцитов. Глутатион содержит необычную пептидную связь между аминогруппой цистеина и карбокси-группой боковой цепи глутамата. Важность глутатиона в клетке определяется его антиоксидантными свойствами,защищает клетку от таких токсичных агентов. Глутатион не является незаменимым веществом и может быть синтезирован из аминокислот цистеина, глутаминовой кислоты и глицина. Креатин — азотсодержащая карбоновая кислота,синтезируемая из х аминокислот глицина, аргинина и метионина. Эти аминокислоты - компоненты белка. У людей ферменты, вовлеченные в синтез креатина, локализуются в печени, поджелудочной железе и почках. Креатин может быть произведен в любом из этих органов, и затем транспортирован кровью в мышцы. Особенности обмена метионина. Синтез фосфатидилхолина., карнитина, креатина и креатинфосфата. Образование цистеина из метионина. Метионин - незаменимая аминокислота. Она необходима для синтеза белков организма, участвует в реакциях дезаминирования, является источником атома серы для синтеза цистеина. Метильная группа метионина - мобильный одноуглеродный фрагмент, используемый для синтеза ряда соединений. Перенос метильной группы метионина на соответствующий акцептор называют реакцией трансметилирования, имеющей важное метаболическое значение для синтеза адреналина, креатина, карнитина, холина. Метильная группа в молекуле метионина прочно связана с атомом серы, поэтому непосредственным донором этого одноуглеродного фрагмента служит активная форма аминокислоты - S-аденозилметионин (SAM). Реакция активации происходит путем присоединения метионина к молекуле аденозина, донором которой является АТФ. Эту реакцию катализирует фермент метионинаденозилтрансфераза, присутствующий во всех типах клеток. Отщепление метильной группы от SAM и перенос ее на соединение акцептор катализируют ферменты метилтрансферазы. SAM входе реакции превращается в S- аденозилгомоцистеин Г. Синтез фосфатидилхолина из фосфатидилэтиноламина активно происходит в печени, кишечнике и других тканях. Фосфатидилхолины (лецитины) - наиболее распространённая группа глицерофосфолипидов, участвующих в образовании мембран клеток и липопротеинов, в составе которых осуществляется транспорт липидов. Синтез карнитина. Карнитин - переносчик жирных кислот через мембрану митохондрий, где протекает в-окисление жирных кислот, которое является важным источником энергии для скелетных мышц и миокарда. Синтез карнитина из лизина происходит с участием 3 молекул SAM, необходимого для формирования триметиламиногруппы. Синтез креатина. Креатин необходим для образования в мышцах и головном мозге высокоэнергетического соединения - креатинфосфата. Синтез креатина идёт в 2 стадии с участием 3 аминокислот аргинина, глицина и метионина. Креатин с кровотоком переносится в мышцы и клетки мозга, где из него образуется высокоэнергетическое соединение - креатинфосфат. Эта реакция легко обратима и катализируется ферментом креатинкиназой. Фермент локализован в цитозоле и митохондриях клеток, обладает органоспецифичностью. Креатинфосфат играет важную роль в обеспечении энергией работающей мышцы в начальный период. В результате неферментативного дефосфорилирования, главным образом в мышцах, креатинфосфат превращается в креатинин, выводимый с мочой. Вторая серосодержащая аминокислота - цистеин. Она условно заменима, так как для её синтеза необходим атом серы, источником которого служит незаменимая аминокислота метионин. Для синтеза цистеина необходимы 2 аминокислоты серин - источник углеродного скелета;метионин - первичный источник атома S. Метаболизм фенилаланина и тирозина. Заболевания,связанные с нар-м метаболизма фенилаланина и тирозина Фенилаланин - незаменимая аминокислота, так как в клетках животных не синтезируется её бензольное кольцо. Тирозин - условно заменимая аминокислота, поскольку образуется из фенилаланина. Содержание этих аминокислот в пищевых белках (в том числе и растительных) достаточно велико. Фенилаланин и тирозин используются для синтеза многих биологически активных соединений. Фенилаланин используется в организме только в 2 процессах включается в белки и превращается в тирозин.Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток. Основной путь метаболизма фенилаланина начинается сего гидроксилирования, в результате чего образуется тирозин. Эта реакция катализируется специфической монооксигеназой - фенилаланингидроксилазой, коферментом которой служит тетрагидробиоптерин (Н 4 БП). Активность фермента зависит также от наличия Fe 2+ . Реакция необратима. Н 4 БП в результате реакции окисляется в дигидробиоптерин (Н 2 БП). Регенерация последнего происходит при участии дигидроптеридинредуктазы с использованием NADPH + H + . Обмен тирозина значительно сложнее, чем обмен фенилаланина. Кроме использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины. В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов:фумарата и ацетоацетата. Фумарат включается в ЦТК, превращается в оксалоацетат и может использоваться в процессе глюконеогенеза. В пигментных клетках (меланоцитах) тирозин выступает предшественником тёмных пигментов - меланинов. Среди них преобладают 2 типа эумеланины и феомеланины. Эумеланины – пигменты чёрного и коричневого цвета, феомеланины - жёлтые или красновато-коричневые полимеры.Заболевания: -фенилкетонурия(сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин -тирозинемия(1тип- дефект фермента фумарилацетоацетатгидролазы, катализирующего расщепление фумарилацетоацетата на фумарат и ацетоацетат;2тип- дефект фермента тирозинаминотрансферазы); -альбинизм(врождённый дефект тирозиназы. Этот фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах); болезнь Паркенсона(развивается при недостаточности дофамина в чёрной субстанции мозга снижена активность тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы). Биосинтез пуриновых нуклеотидов. Синтез АМФ и ГМФ из ИМФ. Запасные пути синтеза. Катаболизм пуриновых нуклеотидов. Было установлено, что в формировании пуринового кольца принимают участие аминокислоты Асп, Гли, Глн, СО и два одноуглеродных производных тетрагидрофолата: метенил-Н 4 -фолат и формил-Н 4 -фолат. Центральное место в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов занимает 5-фосфорибозил-1-дифосфат (ФРДФ) или фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ), который образуется из рибозо-5-фосфата и АТФ в реакции, которая катализируется ФРДФ-синтетазой. Он образуется за счёт переноса β,γ- пирофосфатного остатка АТФ на рибозо-5-фосфат в реакции, катализируемой ФРДФ-синтетазой. Источниками рибозо-5-фосфата могут быть пентозофосфатный путь превращения глюкозы или катаболизм нуклеозидов, входе которого под действием нуклеозидфосфорилазы первоначально образуется рибозо-1-фосфат, а затем с помощью соответствующей мутазы фосфатный остаток переносится в положение. Биосинтез пуриновых нуклеотидов происходит путем сборки пуринового гетероциклического основания на остатке рибозо-5-фосфата при участии простых предшественников глицина, СО, амидного азота глутамина, α- аминогруппы аспартата и одноуглеродных производных Н 4 -фолата. Первая специфическая реакция образования пуриновых нуклеотидов - перенос амидной группы Глн на ФРДФ с образованием 5- фосфорибозил-1 -амина. Эту реакцию катализирует фермент амидофосфорибозилтрансфераза. При этом формируется β-N- гликозидная связь. Затем к аминогруппе 5-фосфорибозил-1-амина присоединяются остаток глицина, N 5 ,N 10 -метенил-Н 4 -фолата ещё одна амидная группа глутамина, диоксид углерода, аминогруппа аспартата и формильный остаток N 10 -формил Н 4 -фолата. Результатом этой десятистадийной серии реакций является образование первого пуринового нуклеотида - инозин-5'-монофосфата (ИМФ), на синтез которого затрачивается не менее шести молекул АТФ. Все реакции протекают в цитозоле клетки. Остальные пуриновые нуклеотиды – АМФ и ГМФ образуются из ИМФ. Синтез АМФ и ГМФ из ИМФ. АМФ синтезируется при участии аденилосукцинатсинтетазы и аденилосукциназы, ГМФ - при участии ИМФ-дегидрогеназы и ГМФ- синтетазы. Аденилосукцинатсинтетаза, используя энергию ГТФ, присоединяет аспартат к ИМФ с образованием аденилосукцината, который в реакции, катализируемой аденилосукциназой, отщепляет фумарат и превращается в АМФ. Второй пуриновый нуклеотид (ГМФ) образуется также в 2 стадии. Сначала ИМФ окисляется NAD + - зависимой ИМФ-дегидрогеназой с образованием ксантозин-5'- монофосфата (КМФ). Последующее трансамидирование гидроксильной группы при С 2 -пуринового кольца КМФ катализирует ГМФ-синтетаза с использованием амидной группы Глн и энергии АТФ. При образовании пуриновых нуклеотидов ГТФ расходуется на синтез АМФ, а АТФ - на синтез ГМФ, что помогает поддерживать в клетках баланс адениловых и гуаниловых нуклеотидов. Печень - основное место образования пуриновых нуклеотидов, откуда они могут поступать в ткани, неспособные к их синтезу эритроциты и мозг. В периоды активного роста тканей синтез пуриновых нуклеотидов из простых предшественников неспособен полностью обеспечить нуклеиновые кислоты субстратами. Заметную роль в этих условиях играют ферменты "запасных" путей синтеза этих молекул. Наибольшее значение в этом процессе имеют ферменты, осуществляющие превращение пуринов в мононуклеотиды с использованием ФРДФ как донора остатка фосфорибозы. ФРДФ- зависимое фосфорибозилирование пуринов катализируют 2 фермента -аденинфосфорибозилтрансфераза, обеспечивающая образование АМФ из аденина и ФРДФ; -гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, катализирующая превращение азотистых оснований гипоксантина и гуанина в ИМФ и ГМФ с использованием ФРДФ в качестве донора фосфорибозы; У человека основной продукт катаболизма пуриновых нуклеотидов - мочевая кислота. Её образование идёт путём гидролитического отщепления фосфатного остатка от нуклеотидов с помощью нуклеотидаз или фосфатаз. От АМФ и аденозина аминогруппа удаляется гидролитически аденозиндезаминазой с образованием ИМФ или инозина. ИМФ и ГМФ превращаются в соответствующие нуклеозиды инозин и гуанозин под действием 5´-нуклеотидазы. Пуриннуклеозидфосфорилаза катализирует расщепление N- гликозидной связи в инозине и гуанозине с образованием рибозо-1- фосфата и азотистых оснований гуанина и гипоксантина. Гуанин дезаминируется и превращается в ксантина гипоксантин окисляется в ксантин с помощью ксантиноксидазы, которая катализирует и дальнейшее окисление ксантина в мочевую кислоту. Ксантиноксидаза - аэробная оксидоредуктаза, простетическая группа которой включает ион молибдена, железа (Fe 3+ ) и FAD. Аллопуринол- противоподагрическое средство, ограничивающее синтез мочевой кислоты. Ингибирует фермент ксантиноксидазу и окисление эндогенных пуринов, в результате чего уменьшается концентрация мочевой кислоты и ее солей в плазме крови и моче. Подагра- гетерогенное по происхождению заболевание, которое характеризуется отложением в различных тканях организма кристаллов уратов в форме моноурата натрия или мочевой кислоты. В основе возникновения лежит накопление мочевой кислоты и уменьшение её выделения почками, что приводит к повышению концентрации последней в крови (гиперурикемия).Ксантинурия- выделение с мочой аномально большого количества производной пурина ксантина обычно развивается в результате врожденного нарушения обмена веществ, вследствие недостаточности ксантин дегидрогеназы Синтез пиримидиновых нуклеотидов. Образование УМФ.«Запасные пути, катаболизм. Пиримидиновое кольцо синтезируется из простых предшественников глутамина, СО и аспарагиновой кислоты и затем связывается с рибозо-5-фосфатом, полученным от ФРДФ. Процесс протекает в цитозоле клеток. Синтез ключевого пиримидинового нуклеотида - УМФ идёт с участием 3 ферментов, 2 из которых полифункциональны.Ключевой, регуляторной реакцией в синтезе пиримидиновых нуклеотидов является синтез карбамоилфосфата из глутамина, СО 2 и АТФ, в реакции катализируемой карбамоилфосфатсинтетазой II (КФС II), которая протекает в цитозоле клеток. В реакции NH 2 -гpyппa карбамоилфосфата образуется за счёт амидной группы глутамина, что отличает эту реакцию от реакции синтеза карбамоилфосфата в митохондриях в процессе синтеза мочевины из СО, NH 3 и АТФ с участием КФС I. Карбамоилфосфат, использующийся на образование пиримидиновых нуклеотидов, является продуктом полифункционального фермента, который наряду с активностью КФС II содержит каталитические центры аспартаттранскарбамоилазы и дигидрооротазы. Этот фермент назвали "КАД-фермент".Почти весь синтезированный впервой реакции карбамоилфосфат взаимодействует с аспартатом и образование карбамоиласпартата, от которого отщепляется вода и образуется циклический продукт - дигидрооротат. Отщепляясь от КАД-фермента, дигидрооротат подвергается дегидрированию NAD- зависимой дигидрооротатдегидрогеназой и превращается в свободное пиримидиновое основание - оротовую кислоту, или оротат. В цитозоле оротат становится субстратом бифункционального фермента - УМФ-синтазы, которая обнаруживает оротатфосфорибозилтрансферазную и ОМФ-декарбоксилазную активности. Первоначально фосфорибозильный остаток от ФРДФ переносится на оротат и образуется нуклеотид - оротидин-5'- монофосфат (ОМФ), декарбоксилирование которого даёт уридин-5- монофосфат (УМФ). Часть ЦМФ может превращаться в УМФ под действием цитидиндезаминазы и пополнять запасы уридиловых нуклеотидов. Цитидиловые нуклеотиды могут гидролитически терять аминогруппу и превращаться в УМФ. Когда от УМФ при участии нуклеотидазы или фосфатазы) и уридинфосфорилазы отщепляются неорганический фосфат и рибоза, то остаётся азотистое основание - урацил. Пиримидиновые основания при участии дигидропиримидиндегидрогеназы присоединяют 2 атома водорода по двойной связи кольца с образованием дигидроурацила или дигидротимина. Оба гетероцикла могут взаимодействовать с водой в реакции, катализируемой дигидропиримидинциклогидролазой, и дигидроурацил превращается в β-уреидопропионовую кислоту, а дигидротимин - в β-уреидоизомасляную кислоту. Оба β- уреидопроизводных под действием общего для них фермента уреидопропионазы расщепляются с образованием СО, NH 4 + и β- аланина или β-аминоизомасляной кислоты соответственно. Аланин обнаруживают в плазме крови и многих тканях. Он используется в мышцах на образование дипептидов карнозина и анзерина. Под действием бактериальной микрофлоры кишечника аланин включается в пантотеновую кислоту, которая всасывается и используется на образование КоА. |